Naslov
Priprava i ispitivanje biološke aktivnosti novih biarilnih spojeva
(Synthesis and Biological Evaluation of Novel Biaryl Compounds)

Autori
Lovrić, Marija

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, doktorska disertacija

Fakultet
Prirodoslovno-matematički fakultet

Mjesto
Zagreb

Datum
14.06

Godina
2007

Stranica
273

Mentor
Vinković, Vladimir

Ključne riječi
heterobiaril ; valsartan ; natrijev trimetilsilanolat ; blokatori AT1 receptora angiotenzina II ; glomeruli
(heterobiaryl ; valsartan ; sodium trimethylsilanolate ; angiotensin II AT1 receptor antagonists ; glomeruli)

Sažetak
Pripravljeno je trideset i pet novih biarilnih spojeva, strukturnih analoga sartana, derivata 2-(tetrazol-5-il)bifenila (142, 143), 5-[2-(tetrazol-5-il)fenil]tiofena (230 – 259) i 5-[2-(tetrazol-5-il)fenil]furana (274 – 276). Prema novom postupku pripravljen je i poznati, veoma uspješni antihipertenzivni lijek generičkog imena valsartan (2, N-valeroil-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1, 1'-bifenil]-4-il]metil]-L-valin). Tijekom sintetskog rada posebno je ispitana učinkovitost natrijeva i kalijeva trimetilsilanolata kao reagensa za prevođenje niza alifatskih i aromatskih estera do odgovarajućih karboksilnih kiselina. Utvrđeno je da natrijev i kalijev trimetilsilanolat djeluju kao univerzalni i vrlo snažni reagensi za dealkilaciju različitih estera, a na temelju dobivenih rezultata predložen je i mehanizam reakcije. Ispitivanja biološke aktivnosti novih biarilnih spojeva provedena su na dva in vitro modela s glomerulima izoliranim iz kore bubrega Wistar štakora, a dobiveni rezultati uspoređeni su s onima na valsartanu. Zamjenom središnjeg arilnog prstena valsartana s heteroarilnim tiofenskim prstenom povećava se antagonističko djelovanje spojeva na vazokonstriktorni učinak angiotenzina II na glomerulima. Spoj 232 pokazao se kao najpotentniji blokator i kompetitivni inhibitor učinka angiotenzina II (KB= 26, 3 nmol/dm3), s dvadeset puta većim procijenjenim afinitetom za AT1 receptore od komercijalnog valsartana (KB= 562, 3 nmol/dm3). Konstatirana je nužna prisutnost L-valina u molekuli, budući da derivati niti jedne druge aminokiseline nisu pokazali antagonističko djelovanje. Utjecaj lipofilnog acilnog dijela u molekuli opada smanjenjem duljine alifatskog lanca. Rezultati ispitivanja biološke aktivnosti dobiveni mjerenjem afiniteta pripravljenih spojeva tehnikom vezanja radioaktivno obilježenog angiotenzina II ([3H]AII) za AT1 receptore, pokazali su da zamjena središnjeg arilnog prstena valsartana s heteroarilnim tiofenskim ili furanskim prstenom uzrokuje slabiju sposobnost inhibicije i kompetitivni učinak spojeva. Najveći afinitet, reda veličine visokih nanomolarnih vrijednosti, pokazao je spoj 231 (Ki= 525, 2 nmol/dm3), a zatim spoj 232 (Ki= 563, 1 nmol/dm3) dok je afinitet valsartana znatno veći (Ki= 4, 2 nmol/dm3). Opet je određena presudna prisutnost L-valina u molekuli, a također je utvrđeno da inhibitorni učinak spojeva značajno opada povećanjem dužine acilnog lanca kod viših analoga valeroilnog derivata 231, kao i povećanjem alkilne skupine kod viših analoga fenilacetilnog derivata 234.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Kemija

POVEZANOST RADA