ࡱ> !5@0Rbjbj22 .XX&&&8&z'd*<''" ( ( ( ( ( (:::::::$=R@`: ( ( ( ( (: ( (;111 ( ( (:1 (:1.11VY9@: (' `@& (9 m:d;0*<9xf@0f@:f@:P ( (1 ( ( ( ( (::DZ!D1Z!RADIOTERAPIJA MELANOMA Dr. Nera `ari, prof. dr. sc. Antonio Jureti, doc. dr. sc. Stjepko Pleatina Klinika za onkologiju, KBC  Zagreb Kiapatieva 12, Zagreb e-mail: antonio.juretic@zg.htnet.hr SA}ETAK U lije enju melanoma indikacije za primjenu radioterapije postoje i nisu rijetke. Izgleda da se radioterapija u praksi ak indicira rjee nego ato bi trebalo. `toviae, postoje i mogunosti provjere i/ili poboljaanja postojeih radioterapijskih protokola. Kiruraka resekcija lokaliziranog melanoma naj eai je glavni oblik primarnog lije enja. Radioterapija s radikalnom (kurativnom) namjerom se obi no primjenjuje kada se kirurako lije enje ne mo~e provesti ili ono nije bilo radikalno (kod rezidualne bolesti) ili kod poviaenog rizika lokoregionalnog recidiva. Kod uznapredovale ili metastatske bolesti radioterapija se primjenjuje s palijativnom namjerom a radi poboljaanja kvalitete ~ivota. U usporedbi s veinom drugih tumora, melanom se smatra relativno radiorezistentnim histoloakim tipom tumora. Radiorezistentnost melanoma se objaanjava sporijim nagibom krivulje pre~ivljenja stanica (airoko  rame ) tako da je u inak radioterapije bolji primjenom razmjerno veih pojedina nih doza (tzv. hipofrakcionirano zra enje). Usporedbom s povijesnom kontrolnom skupinom, hipofrakcionirano zra enje pokazuje bolju lokoregionalnu kontrolu i esto je prakti nije u te~ih bolesnika s loaijom prognozom. Stoga se u radioterapijski praksi vrlo esto upotrebljava hipofrakcionirano zra enje iako randomizirana prospektivna isra~ivanja nisu potvrdila bolji u inak hipofrakcioniranja o odnosu na standardno frakcioniranje. 1. UVOD 1.1 OSNOVE RADIOTERAPIJE I RADIOBIOLOGIJE U lije enju bolesnika radioterapija se mo~e primijeniti kao samostalna metoda lije enja ili u kombinaciji s drugim modalitetima lije enja (kirurakim, kemoterapijskim i s modifikatorima bioloakog odgovora). Svrha radioterapije je apliciranje precizno izmjerene doze zra enja definiranom tumorskom volumenu s minimalno moguim (tolerantnim) oateenjem susjednih zdravih tkiva. Terapijski je cilj primjene ionizirajueg zra enja uniatenje tumora (tumorskih stanica), odnosno izlje enje bolesnika ili barem produ~enje ~ivota i/ili poboljaanje kvalitete ~ivota bolesnika. Poput kirurgije, zra enje je lokalna, odnosno lokoregionalna metoda lije enja zloudnih tumora. Kako se veina zloudnih tumora, osim lokalno, airi i putem krvi i limfe u udaljena tkiva i organe, dakle metastazira, za njihovo uspjeano lije enje nu~no je uz lokalnu primijeniti i sistemsku terapiju. Upravo udru~ena primjena kirurgije, radioterapije i sistemske terapije (kemoterapija, hormonska terapija, bioterapija) naj eai je terapijski pristup u onkologiji. Kako i ato sve primijeniti u onkoloakih bolesnika s jedne strane ovisi o opem stanju bolesnika, a s druge strane o u inkovitosti i mogunosti primjene pojedinih terapijskih modaliteta kod odreenog tipa tumora. Iradijaciju odreuju i planiraju onkolozi radioterapeuti. Doticajem zra enja i materije nastaje meudjelovanje, pri emu se mijenjaju i svojstva zra enja i svojstva materije. Ionizacija je pojava kada, pod utjecajem zra enja, elektron izleti iz atoma svoga domaina. Zra enje koje mo~e izazvati ovu pojavu naziva se ionizirajue zra enje. Rezultat takva dogaaja su parovi naelektriziranih estica - elektrona i pozitivnih iona. Ionizacijsko zra enje, prolazei kroz medij predaje svoju energiju, oslobadjajui brojne brze elektrone u procesima poznatim kao fotoelektri ni efekt, Comptonov efekt (neelasti no raspraenje) i stvaranje parova. Doza zra enja koju primi bolesnik mjeri se u grejima (Gray; 1 Gy= 1 J/kg apsorbirane doze; omjer predane energije i mase ozra enog tijela). Prema vrsti nosioca energije zra enje mo~e biti u obliku elektromagnetskih valova (fotoni) ili u obliku esti nog zra enja (elektroni tj. - estice, protoni, neutroni, jezgre helija tj. - estice i dr.). U klini koj praksi terapijski se naj eae upotrebljavaju elektromagnetski valovi (fotoni) i elektroni megavoltnih energija. X-zrake i (-zrake su oblici ionizacijskog elektromagnetskog zra enja i ne razlikuju se ni po naravi ni po svojstvima. Nazivi X-zrake i (-zrake odra~avaju samo na in kako su proizvedene. Gama-zra enje nastaje energijskim prijelazima nestabilnih atomskih jezgara radioaktivnih tvari (aparat - kobaltni ureaj, 60Co), dok X-zrake i megavoltni elektroni nastaju u elektri nim aparatima - terapijskim rentgenskim ureajima i linearnim akceleratorima elektrona. U odnosu na elektrone istih energija X- i (-zrake su prodornije. Prema energiji elektromagnetskih valova odnosno naponu rentgenskih ureaja za radioterapiju, radioterapija se mo~e podijeliti na: povrainsku (ureaji napona 20 do 150 kV) ortovoltnu ili dubinsku (ureaji napona 150 do 500 kV) supervoltnu (naponi 500 do 1000 kV) megavoltnu (naponi vei od 1000 kV) Prema izvoru zra enja, radioterapija se dijeli na: teleradioterapiju  kada se izvor nalazi izvan tijela; u klini koj praksi naj eaa brahiterapiju  kada je izvor smjeaten u neposrednoj blizini zra enog podru ja Terapijska primjena ionizatnih zraka uslijedila je ubrzo po otkriu tada nepoznatih zraka ( X-zrake ) 1985. godine od strane Wilhelma Conrada Rntgena (roen 1845. godine, preminuo 1923. godine). Za svoje otkrie dobio je 1901. godine Nobelovu nagradu. U danaanjoj klini koj praksi u radioterapiji naj eaa je uporaba zraka megavoltnih energija jer zrake tih energija imaju maksimum apsorbirane doze na nekoj dubini (udaljenosti) od povraine tijela. Time se mo~e postii optimalnije ozra enje tumora, odnosno relativna poateda zdravih tkiva i organa koji su  na putu ionizantnih raka od povraine tijela do tumora u dubini tijela. Od teleradioterapijskih aparata unatrag nekoliko zadnjih desetljea u razvijenim zemljama prevladavaju linearni akceleratori. Oni stvaraju elektrone i fotone megavoltnih energija, naj eae u rasponu od 4 do 20 MV-a. Generacijski neato stariji aparati su kobaltni ureaji koji su se u klini ku uporabu po eli uvaati u 50-setim godinama proalog stoljea. Srednja energija njihovih fotona je 1,25 MV-a. U odnosu na linearne akceleratore jednostavnije su konstrukcije ( mehani ka ; jednostavnije i jeftinije odr~avanje), ali zbog razmjerno niske energije (-zrake naj eae nisu prikladni za radikalno zra enja tumora u unutraanjosti tijela (u prsnome koau, abdomenu i zdjelici). U ~ivom organizmu zra enje unosi viaak energije u energetski stabilan sustav, zapo injui tako kaskadu dogadjaja koja e zavraiti bioloakim oateenjima razli itog opsega. Prvi korak u tome nizu je apsorpcija energije, pri emu nastaju ioni i ekscitirane molekule. Ti primarni fizikalni procesi teku vrlo brzo u djeliima sekunde (10-17 - 10-16 sek.). Na njih se nadovezuju niz fizikalno-kemijskih procesa, stvarajui strukturno i funkcionalno izmijenjene molekule (kemijska oateenja, 10-14 - 10-3 sek.). Zra enje mo~e djelovati na bilo koju molekulu u stanici. Ta reakcija mo~e biti direktna, to jest da neku molekulu direktno pogodi zra enje, ili indirektna preko vode budui da barem 80% stani nog sadr~aja ini voda. Kako najvei postotak stani nog sadr~aja ini voda, mogunost da zra enje pogodi upravo molekule vode je najvea. Pri tome dolazi do radiolize vode i nastaju slobodni radikali koji mogu dalje djelovati i mijenjati ( oateivati ) druge razli ite molekule u stanici. Doprinos indirektnog djelovanja zra enja mnogo je vei od direktnog. Bioloaki u inci ionizantih zraka nastaju mijenjanjem stani nih (makro)molekula ime se remeti normalna stani na fiziologija i funkcioniranje stanica. Molekule DNA (geni) smatraju se kriti nim molekularnim metama za oateenja uzrokovana direktnim ili indirektnim djelovanjem ionizantnog zra enja (biomolekularna oateenja, trajanje od sekunde do nekoliko sati). Kako ionizantno zra enje prirodno postoji u naaem okru~enju, a vjerojatno zbog evolucijske selekcije, u stanicama postoje i mehanizmi  popravka molekularnih oateenja. U ovisnosti o molekulama koje su oateene i o molekularnim mehanizmima koji su poremeeni, ishod zra enja mo~e biti smrt stanice, pre~ivljenje oateene ili poremeene stanice ili pre~ivljenje potpuno  popravljene stanice. Do izra~avanja vidljivih bioloakih oateenja u ozra enom organizmu mogu proi sati, dani, godine i desetljea. Bioloaka oateenja uo ena nakon tog latentnog perioda vrlo su razli ita (od  malih promjena u genima, maligne alteracije, skraenja ~ivota pa do smrti). Bioloake u inke zra enja mo~emo podijeliti u dvije skupine: nestohasti ke (deterministi ke, predvidljive) i stohasti ke (nepredvidljive). Deterministi ki u inci posljedica su veeg gubitka stanica, a nastaju nakon primjene  viaih doza zra enja. Da bi u inak bio vidljiv, potrebna je odreena doza zra enja, to jest neki prag. Stohasti ki u inci (mutacije, rak, nasljedne promjene) vidljivi su tek nakon odreenog vremena latencije. Za njih nema praga, to jest mo~e ih izazvati i  vrlo mala doza zra enja. Stoga se kao to no odreeni, determinirani dogaaj ne mogu predvidjeti, nego su predvidljivi samo kao statisti ka vjerojatnost. Ionizacijsko zra enje mo~e oatetiti i/ili uniatiti svaku stanicu. Klini ka radioterapija razvila se je prvenstveno na temelju empirije, odnosno na opa~anju da su tumori, odnosno tumorske stanice u odnosu na normalne stanice (naglaaeno) osjetljivije na ionizantne zrake. Upravo je ta injenica razlogom opravdane primjene zra enja u lije enju zloudnih tumora. Svrha radioterapije, kao uostalom i svakog drugog terapijskog postupka, jest ato viae pomoi bolesniku. Katkad je ta pomo u inkovita, a katkad malena. Kada se zra enje primjenjuje s namjerom izlje enja od tumora ili bitnog produ~enja ~ivota, tada se govori o zra enju s kurativnom namjerom, odnosno o radikalnom zra enju. Radikalno zra enje obi no podrazumijeva primjenu relativno visokih sveukupnih doza zra enja s rizikom, ali unutar tolerantnih granica, oateenja zdravih stanica i tkiva. Zra enje se primjenjuje i kada se zna da se izlje enje ili produ~enje ~ivota ne mo~e postii, a sa svrhom poboljaanja kvalitete ~ivota. Govori se tada o zra enju s palijativnom namjerom. Palijativnim zra enjem ~eli se postii ato dugoro nija lokoregionalna kontrola bolesti (primjerice kod limfoma), ili se nastoje ukloniti ili ubla~iti razni simptomi uzrokovani tumorom, (primjerice smanjiti bol, hematuriju, hemoptizu i sli no). Ukupna doza zra enja koja se mo~e aplicirati ograni ena je podnoaljivoau normalnih stanica i tkiva u susjedstvu tumora i koja se takoer neizbje~no ozra uju tijekom zra enja tumora. U inci zra enja ovise o ukupnoj dozi zra enja, broju pojedina nih doza (tzv. frakcije), trajanju zra enja (u danima) te o volumenu tijela koji se ozra uje. Veina neposrednih (terapijskih) u inaka zra enja uvjetovana je ubijanjem stanica. Klini ko iskustvo je pokazalo da se primjenom tzv. frakcioniranog zra enja mo~e postii  bolji antitumorski u inak a uz  poatedu zdravih stanica. Naime, zdrave stanice u odnosu na tumorske stanice obi no imaju djelotvornije mehanizme popravka molekularnih oateenja. Stoga se one u vremenu izmeu zra enja (frakcija), pogotovo ako ono iznosi najmanje 6 sati, u relativno veoj mjeri uspiju  popraviti . Na temelju takvog iskustva, u  standardnoj klini koj teleterapiji zra enje s radikalnom namjerom naj eae se provodi s dozom zra enja od 2 Gy po frakciji (po radnom danu) i radikalna se doza zra enja naj eae kree rasponu od 60 do 70 Gy (zra enje u vremenu od 30 do 35 radnih dana / kroz 6 do 7 tjedana). Ukoliko se promijeni veli ina pojedina ne doze zra enja (frakcije) mijenja se i radiobioloaki u inak pri emu se zna da ne postoji  jednostavni matemati ki omjer. Npr. zra enje sa 6 Gy u 6 frakcija, po jedna frakcija tjedno (primjenjuje se esto kod melanoma, tzv. hipofrakcionirano zra enje) nije radiobioloaki ekvivalento dozi od 36 Gy u 18 frakcija (2 Gy po frakciji). U ovisnosti o tzv. omjeru (/( (npr. uz omjer  1 ili  3 ) to zra enje radiobioloaki odgovara dozi od 84 Gy u 42 frakcije, odnosno dozi od 64 Gy u 32 frakcije (standarna zra enja s 2 Gy/frakciji). Eksperimentalni prikaz odnosa izmeu apsorbirane doze zra enja (apscisa) i pre~ivljenja stanica (ordinata) jesu tzv. krivulje pre~ivljenja. U organizmu, oateenje normalnih tkiva, a kao posljedica ubijanja stanica pod utjecajem zra enja mo~e se o itovati relativno rano (tzv. akutno oateenje ili reakcija), ili kasno (tzv. kasne reakcije). Rana oateenja prouzro ena zra enjem nastaju u tkivima koja obiliju stanicama u fizioloakim diobama (koatana sr~, gastrointestinalna mukoza i ko~a). Ta se oateenja o ituju relativno brzo, ve i tijekom perioda radioterapije (npr. kod tumora glave i vrata zra enje s radikalnom namjerom s pojedina nim dnevnim dozama od 2 Gy mo~e trajati i do 7 tjedana; sveukupna doza 70 Gy). Nastaje zbog ubijanja mati nih stanica ime se interferira s fizioloakom repopulacijom stanica. U tkivima gdje ne postoji brza repopulacija stanica posljedi ni se atetni u inci pojavljuju kasnije  mjesecima i godinama nakon zra enja. Te promjene nastaju kao posljedica oateenja endotelnih i/ili parenhimalnih stanica raznih organa. Klini ko-patoloake zna ajke kasnih oateenja su fibroza, atrofija, vaskularna oateenja, nekroza i sli no. Akutne reakcije unutar standardnih doza zra enja, za razliku od kasnih reakcija, su sreom obi no reverzibilne, tj. uspiju se sanirati. Nadalje, dio reakcija organizma, odnosno neki u inci zra enja koji mogu nastati unutar nekoliko sati od zra enja, kao npr. mu nina i povraanje kod ozra ivanja tumora u podru ju gornjeg abdomena, vjerojatno su uvjetovani  akutnim oslabaanjem upalnih citokina, a ne toliko samim ubijanjem stanica. Kako postoji viae vrsta zra enja (fotoni, estice) koje imaju razli ite karakteristike prodiranja i airenja u tkivu, potrebno je nai povezanost izmeu odreene vrste zra enja i njegovog bioloakog u inka (tj. uniatenja stanica). To se mo~e u initi pomou relativne bioloake u inkovitosti (engl. RBE - relative biological effectiveness) koja je definirana kao omjer izmeu doze 250 kVp X-zraka koje su uzete kao referentno zra enje i doze nekog drugog ispitivanog zra enja koje posti~u jednak bioloaki u inak (npr. proporcija pre~ivjelih stanica in vitro ili funkcionalno oateenje u pokusu in vivo). RBE nije konstanta nego ovisi o dozi, bioloakom u inku koji se promatra, vrsti stanica ili tkiva na kojem se promatra u inak i dr. Kao ato je ranije napomenuto frakcionirana radioterapija poatednija je za normalna tkiva pri emu se ne kompromitira antitumorsko djelovanje zra enja. Broj pojedina nih zra enja dnevno (frakcija) kao i ukupan broj zra enja potreban za uniatavanje tumorskih stanica ovisi o radiobiologiji samog tumora i toleranciji okolnog zdravog tkiva, tako da postoji viae vrsta frakcioniranja radioterapije (Slika 1.): konvencionalno (standardno) frakcioniranje: dnevna tumorska doza TD=2 Gy, 5xtjedno. To je naj eaa shema zra enja u kurativnoj primjeni i tada je kod veine tumora sveukupna radikalna doza zra enja u rasponu od 60 do 70 Gy; primjena zra enja kroz 6 do 7 tjedana. hiperfrakcioniranje: 2-3 frakcije na dan u pojedina noj dozi 1-1,2 Gy u minimalnom razmaku od 6 do 4 sata (dnevno viae od 2 Gy), u ukupnom vremenu od 6-8 tjedana (zna i uz veu ukupnu dozu). Posti~u se u smislu tolerancije isti kasni u inci na zdrava tkiva (nuspojave) a u inak na tumorske stanice je vei. akcelerirano frakcioniranje: 2-3 dnevne frakcije po 1,5-2 Gy uz skraenje ukupnog vremena zra enja a uz ukupnu dozu ekvivalentnu standardnom frakcioniranju. Takvim pristupom se nastoji onemoguiti repopulacija tumorskih stanica a koja nastaje kao reakcija u tumoru na ubijanje tumorskih stanica. Posti~e se opet u inkoviti antitumorski u inak uz jednak tolerantan u inak na zdrava tkiva (na kasne nuspojave). - hipofrakcioniranje: pojedina ne frakcije viae od  standardne frakcije od 2 Gy. Kod takvog ozra ivanja mogunost izazivanja kasnih ne~eljenih nuspojava je viaa. Stoga se takva shema zra enja primjenjuje naj eae s palijativnom namjerom - sveukupna doza u radiobioloakom ekvivalentu nije radikalna. Npr., ozra enje koatanih sekundarizama u 6 zra enja (frakcija) s 4 Gy po frakciji (zra enje u 6 radnih dana). Sli no, kod nalaza mo~danih presadnica zra enje mozga u 10 frakcija s 3 Gy/frakciji. S druge strane, mogunost primjene hipofrakciniranog zra enja s kurativnom namjerom postoji kod tumora (melanoma) ko~e, budui da su oni na povraini a zdrava se tkiva nalaze tek  iza tumora. Primjenom odgovarajue energije zraka mo~e se postii odgovarajue visokodozno ozra ivanje tumora uz relativno izbjegavanje ozra ivanje normalnih struktura zbog pada doze s dubinom. 1.2 RADIOBIOLOGIJA MALIGNOG MELANOMA Klini ka opa~anja, a kasnije i istra~ivanja in vitro na tumorskim stanicama ukazala su razli itu osjetljivost pojedinih histoloakih vrsta malignih tumora na zra enje. Melanom je bio meu radiorezistentnijim 1,2,3, a ato je bilo u skladu s ranijim klini kim zapa~anjima i potvreno daljnjim istra~ivanjima 4,5. Krivulja pre~ivljenja stanica melanoma pokazuje airoko  rame pri ni~im dozama (Slika 2.), ato ukazuje da je za isti u inak radioterapije, u odnosu na druge vrste malignih tumora, kod melanoma potrebna vea doza pojedina ne frakcije. To an uzrok toj pojavi nije razjaanjen a to se tuma i vjerojatnim brzim popravkom subletalnih oateenja. Rezultati viae istra~ivanja, osim kod metastaza mozga, ukazuju na vei odgovor na zra enje kod pojedina nih doza viaih od 4 Gy u odnosu na doze ni~e od 4 Gy 6,7,8,9,10,11,12. S druge strane, za razliku od prvotnih istra~ivanja, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) je u prospektivnom randomiziranom klini kom istra~ivanju (Trial 83-05) na 137 bolesnika usporedila u inak dva na ina frakcioniranja; 4x8 Gy, jedna frakcija tjedno kroz 21 dan (1., 7., 15. i 21. dan) i 20x2.5 Gy, svakodnevno, 5 dana u tjednu. Kao rezultat nije naena razlika u kompletnom (CR, prema engl. complete response) ili parcijalnom (PR, prema engl. parcial response) odgovoru (CR 24.2% nasuprot (vs, versus) 23.4, PR 35.5% vs 34.4.%) 13,14. Ipak, treba napomenuti da je oko polovica lezija bila vea od 5 cm (a kod veih lezija je te~e postii kompletan odgovor 7,13), a i nije praena du~ina trajanja odgovora koja bi pouzdanije ukazala na stupanj uniatenja stanica. Iako randomizirana istra~ivanja nisu potvrdila bolji u inak hipofrakcioniranja o odnosu na standardno frakcioniranje, prema retrospektivnim analizama i istra~ivanjima in vitro preporu a se, ukoliko to dozvoljava doza tolerancije okolnog zdravog tkiva, hipofrakcionirana radioterapija. 2. SPECIFI NOSTI RADIOTERAPIJE MALIGNOG MELANOMA PREMA LOKALIZACIJI BOLESTI 2.1 KO}A I REGIONALNI LIMFNI VOROVI Primarna radioterapija Lije enje izbora malignog melanoma ko~e je kirurako odstranjenje koje osim terapijskog u inka osigurava i va~ne patohistoloake prognosti ke podatke. Takoer, terapijski u inak se posti~e u jednom do dva dolaska bolesnika, dok radioterapija zbog frakcioniranog tipa zra enja zahtijeva brojnije dolaske. Stoga je radioterapija kao primarni oblik lije enja malignog melanoma ko~e rijetko kada indicirana. Jedna od iznimaka je uznapredovali lentigo maligni melanom (LMM) ko~e lica, osobito u starijih bolesnika, gdje bi kiruraka ekscizija zahtijevala veliki rekonstruktivni zahvat. U planiranju radioterapije LMM jedan od va~nih parametara je dubina invazije tumora (procjena ili objektivan podatak na temelju histoloake analize). O tome ovisi odreivanja energije radioterapije. Takoer, potrebno je isklju iti postojanje regionalnih metastaza. Polje zra enja mora uklju ivati cijelo podru je tumora s marginom 1 cm za lezije manje od 2 cm i marginom 2 cm za vee lezije. Ako se nema podataka niti sumnje o postojanju regionalnih metastaza, elektivna radioterapija regionalnih limfnih vorova nije indicirana. Zbog esto neprepoznate invazije dermisa koja mo~e dovesti do lokalnog recidiva, preporu uju se energije X-zraka od 100 do 200 KeVp s adekvatnom filtracijom 12,15 ili elektroni 6 do 9 MeV s odgovarajuom debljinom bolusa (obi no do oko 1.5 cm). Pod  bolusom se podrazumijevaju materijali koji po apsorpcijskim vrijednostima za fotone i elektrone sli e vodi ili tkivu (preko 80% ljudskog tkiva ini voda). Postavljaju se na povrainu tijela u polju zra enja, a uloga im je kod primjene ionizatnih zraka ili estica megavoltnih energija  izvla enje maksimuma apsorbirane doze k povraini tijela budui da se ~eli da se ve i na povraini ko~e ima maksimum apsorbirane doze. Pregledom literature mo~e se nai viae preporuka u smislu doze zra enja za LMM?: 35 Gy u 5 frakcija za lezije do 3 cm promjera, 45 Gy u 10 frakcija za lezije od 3 do 5 cm, a 50 Gy u 15-20 frakcija za lezije vee od 5 cm (15), odnosno 45 50 Gy u 15-25 frakcija, kroz 3-5 tjedana ili 3 puta tjedno (svaki drugi dan) po 3-3.5 Gy do ukupne doze 50 Gy, ovisno o veli ini i debljini lezije (12,16), a ime se mo~e postii lokalna kontrola u viae od 90% slu ajeva. Kako hiperpigmentacija uzrokovana lezijom mo~e po zavraetku zra enja trajati 18 do 24 mjeseci, potrebno je pa~ljivo praenje lezije (uz fotografiranje lezije), odnosno bolesnika treba redovito kontrolirati. Druga indikacija za primarnu radioterapiju kod melanoma ko~e je inoperabilni primarni tumor ili makroskopska rezidua. Terapijski se odgovor mo~e postii u do 68% bolesnika (28% kompletan odgovor) 17. Tako se npr. mo~e kod inoperabilnog povrainski aireeg (engl. superficial spreading) melanoma podru ja glave i vrata provesti radioterapija u dozi od 45 Gy u 10 frakcija kroz 2 tjedna do 50 Gy u 15 frakcija kroz 3 tjedna 18,19. Frakcioniranje palijativne radioterapije inoperabilne lokoregionalne bolesti ovisi o proairenosti same bolesti, opem stanju bolesnika, predvienoj duljini ~ivota i tehni kim mogunostima. Kod uznapredovale lokoregionalne bolesti u podru ju glave i vrata mo~e se aplicirati 6 Gy dva puta tjedno do ukupno 30 do 36 Gy 11. Kod uznapredovalih metastaza aksilarnih i ingvinalnih limfnih vorova, preporu a se, a zbog smanjenja kasnih nuspojava kao ato su simptomatski limfedem i neuropatija, 50 Gy u 20 do 25 frakcija 11,20. Postoperativna radioterapija Indikacije: Postoperativna radioterapija se mo~e primjeniti lokalno na podru je primarnog tumora ili regionalnih limfnih vorova. Mogue indikacije su: 1) za lokalnu radioterapiju na podru ja primarnog tumora a kod visokog rizika lokalnog recidiva a/ kod nalaza pozitivnih rubova preparata uz nemogunost reekscizije b/ nakon jednostavne ekscizije (engl. simple excision) melanoma glave i vrata a zbog nemogunosti airoke (radikalne) ekscizije (engl. wide excision) 2) za radioterapiju podru ja regionalnih limfnih vorova a/ elektivna radioterapija klini ki negativnih limfnih vorova kod visokog rizika subklini ke bolesti nakon ekscizije primarnog tumora b/ adjuvantna radioterapija nakon ekstirpacije pozitivnih limfnih vorova. Elektivna radioterapija se ne provodi rutinski kao ni elektivna disekcija limfnih vorova vrata, jer unato  kontroverznim stavovima, randomizirana istra~ivanja elektivne disekcije nisu pokazala poboljaanje ukupnog pre~ivljenja 21. Faktori rizika lokoregionalnog recidiva: Lokalni recidiv (podru je primarnog tumora) - debljina primarnog tumora. Lokalni recidiv nakon airoke lokalne ekscizije (kod klini ki lokalizirane bolesti) iznosi 6.4% za lezije debljine od 1.5 mm do 3.9 mm, a 13.2 % i viae za lezije debljine 4 mm i viae 22,23. - ulceracija primarnog tumora 24 - debeli dezmoplasti ki melanom, osobito u podru ju glave i vrata ili s perineuralnom invazijom 25,26,27  lokalni recidiv iznosi do 50% Regionalni recidiv u podru ju limfnih vorova vrata nakon ekscizije primarnog tumora - debljina primarnog tumora. Recidiv u nereseciranim regionalnim limfnim vorovima nakon ekscizije primarnog tumora kod lokalizirane bolesti, iznosi 26% za primarne lezije debljine 1.5 do 3.9 mm, i 43% za one debljine 4 mm i viae 28. Regionalni recidiv u podru ju limfnih vorova vrata nakon disekcije limfnih vorova vrata Regionalni recidiv u podru ju vrata nakon elektivne disekcije iznosi 17% 29, dok nakon disekcije limfnih vorova vrata zbog pozitivnih limfnih vorova iznosi 15% do 50% 29,30,31,32,33. Faktori rizika lokoregionalnog recidiva nakon disekcije limfnih vorova vrata se razlikuju po razli itim studijama, a najva~niji su: - ekstrakapsularni prodor i broj zahvaenih limfnih vorova. Tako je npr. rizik regionalnog recidiva nakon disekcije vrata 22% kod jednog pozitivnog limfnog vora promjera manjeg od 3 cm i viae od 50% kod zahvaenih multiplih limfnih vorova ili ekstrakapsularnog prodora 29. Ekstrakapsularni prodor kao rizi ni faktor potvruju i drugi autori 34, dok broj pozitivnih limfnih vorova nije potvren u svim studijama, a takoer nije dokazan niti utjecaj sistemske adjuvantne terapije (kemoterapije ili imunoterapije) 35. Druge studije navode kao rizi ni faktor veli inu limfnih vorova (vei od 3 cm). Sli ne rizi ne faktore kao indikacije za adjuvantnu radioterapiju navode razni autori 17,19,31,34,35,36,37,38. - ustanova gdje je izvraena operacija. Regionalni recidivi u limfnim vorovima vrata nakon disekcije znatno su manji u visoko specijaliziranim ustanovama nego u podru nim bolnicama. Nadalje, i prosje an broj izvaenih limfnih vorova je vei u specijaliziranim ustanovama (35    & ( * , 4 6 D H V X \ ^ b d ~         . 0 2 4 : < H J R T b d h j h0h0h0mHsH h24h0h.mHsHY.0 @  LNS"YS"YS"S"S"S"YS"YS"YS"YS"YS"YS"YS"YS"$dh`a$gd. dh`gd0 d`gd0dgd0dhgd0dgd. $da$gd.P         ( * < > F H P T V n p r t        " $ & ( 2 8 : @ B H J R T \ ^ p t z | h0h0h0mHsH h24h0\  028:PR`b|~v6fzv"$(*24DFZ\`bhjrtz| *h0h0mHsH *h<h0h.mHsHh0h0h0mHsH h24h0Q "&0246<>JLTVhlvxJR!|!''(())l+n+--X....(1ضضحضةhazh0mHsHh0mHsHheh0mHsHh8\h0mHsHh0h.H*mHsH jgh0mHsHh.6]mHsHh.OJQJmHsHh.mHsHh0h0mHsH *h0h0mHsH *h<h0/N$&++,,`----X..//99=S"q$S"{ S"S"S"S"S"S"S"S"S"S"S"S"S" dh^gd. & Fdhgd0 hdh`hgd0 & Fdhgd. hdh`hgd.dhgd0 dh`gd.$dh`a$gd.(115B58899n<t<~<<======GG&Q(QTTUeeeeRg|gggggggzhhhhiiooooͻͻͻͳ͕͌͠ͳu͌͌͌̀h7_h7_mHsH *h7_h7_mHsHh.6mHsH jbh.mHsH jah.mHsHh7_mHsH *h}l{h7_h.5mHsHh.H*mHsHh.mHsH jg *h}l{h0 *h7_mHsH *h0h0mHsHh0h0mHsH.=G O*QYhfrx{}ZXZXZ\S";-@S",S"{ S"!0S"{PS"5LS"q$S""S"O S"S"S"YS"idS"YS"Y d`gd7_dgd.dh^`gd. & Fdhgd. & Fdhgd7_ dh`gd.$dh`a$gd.dhgd.oooooooorFwVwwwxy{||||:|>|J|L|\|^|f|h|l|r|v|||||||||||||||||||||||||||||}}} }}}}}} },}.}@}㼱h7_h7_mHsH h24h7_h.\aJmHsHh.6\]mHsHh.\mHsHh.mHsH *h7_h7_mHsH *h}l{h7_F@}B}T}V}^}`}f}h}p}r}t}v}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}VXZ FP 8JTJRl|ȿӴӫӫӫӣۛӫӫӴh7_mHsH *hSh7_h.H*mHsHh.6]mHsHh.5mHsHh.5CJ mHsHh.mHsHh7_h7_mHsH *h7_ *h}l{h7_ *h7_h7_mHsH=ĘƘΘИ8:TVX\bpr|~șʙXb¦ƦȦ̦ΦԦ֦  "8:JNXZbظذ *hh7_h.H*mHsHh7_mHsHh.h0h.mHsHh.mHsHh7_h.mHsH *h7_h7_mHsH *hSh7_E\@Bpr\8:Rj*S" S"YS"YS"YS"YS"YS"o%S" S"O S" S"4 S"YS"YS"4 S" S"Y0d^`0gd. d^gd. d`gd. d`gd7_ $d`gd7_ $dgd.dgd.dgd.bfxzȧʧ̧Χҧԧاܧ $&68NPXZ\np¨ΨШҨh;]h;]mHsHh;]h7_h.mHsHh7_h7_mHsH *hh7_ *h7_h7_mHsHMҨبڨ $&*,8:>DHJZdhjltĩƩȩ֩  "0>BDFTdhpzh;]h;]B*mHphsH *h;]h;]mHsH *hLh;]h;]h;]mHsH h24h;]PƪȪΪҪ֪"$&(028:<>NP\`jprv|~«īȫʫ̫ΫҫܫƯڰȿh.H*mHsHh.mHsHh;]h.mHsHh;]h;]h;]B*mHphsH h24h;]h;]h;]mHsHKڰbfjptv̶ζڶܶ޶(*$ƸXf¼Ƽ|(0fhlt.0@2dLP (ȵh.>*mHsHhUhUmHsH *hhU *hUhUmHsHhUh.mHsHh.h0h.mHsHh.mHsHh.H*mHsHDXfʼ̼ x,p.,6&S"YS"4 S"YS"O S"YS"YS"YS"YS"O S"YS"YS"YS"YS"YS"4 S"Y d`gd. $dgd.dgd.0d^`0gdUdgdU0d^`0gd.(<Z^JN"$Z6f$(,0  &b|BFhlfh|/`mHsH *h|/`h|/`mHsHh|/`h.mHsHh.B*mHphsHUh.B*mHphsHh.H*mHsHh.>*mHsHh.mHsHDprema 26) 33,35,39. Regionalni recidiv u podru ju limfnih vorova aksila i ingvinuma nakon disekcije limfnih vorova Rizik regionalnog recidiva u le~iatima limfnih vorova aksila ili ingvinuma nakon disekcije je zna ajnije ni~i nego u podru ju glave i vrata, a razlog tome dijelom mo~e biti u anatomskim ograni enjima vrata koja onemoguuju aire kirurake margine. Regionalni recidiv u podru ju aksila i ingvinuma nakon disekcije iznosi oko 15% i ovisi o broju zahvaenih limfnih vorova (1 vor 9%, 2-4 vora 15%, 5-10 vorova 17%, >10 vorova 33%), ekstrakapsularnom prodoru (28%), zamuenju (engl. matted) limfnih vorova (29%) 30. Iste faktore potvruju i drugi autori: broj zahvaenih limfnih vorova (1-3 vora 25%, 4-10 vora 46%, >10 vorova 63%), ekstrakapsularni prodor (63%), i veli ina limfnih vorova (<3 cm 25%, 3-6 cm 42%, >6 cm 80%) 34. Petogodianje pre~ivljenje je takoer povezano s brojem zahvaenih limfnih vorova nakon disekcije aksile tako da ono iznosi 74% nakon elektivne disekcije s negativnim limfnim vorovima, 46% kod jednog pozitivnog vora, a 10% kod viae od 4 pozitivna vora 40. Regionalni recidiv u podru ju limfnih vorova vrata nakon disekcije limfnih vorova vrata i postoperativne radioterapije Postoperativna radioterapija mo~e smanjiti u estalost recidiva u regionalnim limfnim vorovima vrata na 7% ato nije statisti ki zna ajno 39, odnosno na 12% kod ekstrakapsularnog prodora 41. U slu aju postoperativne radioterapije, ekstrakapsularni prodor kao ni broj zahvaenih limfnih vorova nemaju zna ajniji utjecaj na lokoregionalnu kontrolu, najvjerojatnije uslijed u inka zra enja 42,43. Utjecaj regionalnog recidiva na pojavu udaljenih metastaza. U estalost udaljenih metastaza je vea od 50% 30,31,34 i vea je u bolesnika s regionalnim recidivom od onih bez njega 35. Kako je recidiv u podru ju le~iata limfnih vorova prediktivni faktor za udaljene metastaze (87% vs.54%), preporu a se adjuvantna radioterapija za sve bolesnike visokog rizika. 34. Postoperativna radioterapija  doze, rezultati i klini ka iskustva Postoperativna radioterapija primarnog tumora Usporeivanjem lokalne ekscizije (engl. local excision) nodularnog melanoma s postoperativnom radioterapijom (50 Gy u 10 frakcija kroz dva tjedna) i samo airoke lokalne ekscizije (engl. wide local excision) nije naena zna ajnija razlika u lokalnoj kontroli i pre~ivljenju uz manji morbiditet i bolji kozmeti ki izgled 44,45,46. Na temelju viaegodianjeg iskustva i usporeivanja rezultata raznih istra~ivanja, u M. D. Anderson Cancer Center (Houston, USA) 47 preporu a se adjuvantna radioterapija podru ja primarnog tumora kod slijedeih indikacija: dezmoplasti ki melanom podru ja glave i vrata, debeli ili ulcerirani nedezmoplasti ki primarni melanom, bliske ili pozitivne resekcijske margine, lokalni recidiv. Polje zra enja obuhvaa samo mjesto primarnog tumora s marginama od 2 do 4 cm, ukoliko nije indicirana radioterapija regionalnih limfnih vorova. Postoperativna radioterapija regionalnih limfnih vorova U M. D. Anderson Cancer Center 11,43 provedena je u 174 bolesnika radioterapija limfnih vorova kod primarnog melanoma podru ja glave i vrata. Indikacije su bile: debljina lezije e"1.5 mm ili invazija retikularnog dermisa ili subkutisa (elektivna radioterapija nakon airoke ekscizije), pozitivni limfni vorovi nakon ekscizije i terapijske disekcije vrata (adjuvantna radioterapija), relaps u limfnim vorovima nakon disekcije vrata. Zra enje je provedeno u dozama od 5 frakcija po 6 Gy dva puta tjedno kroz 2.5 tjedana. Petogodianja aktuarska lokalna kontrola (engl. actuarial 5-year local control) je bila 88%. Za razliku od drugih istra~ivanja lokalna kontrola nije bila uvjetovana debljinom primarne lezije, nalazom viae od 3 zahvaena limfna vora, niti ekstrakapsularnim prodorom. Petogodianje pre~ivljenje je bilo 47%, i za razliku od lokalne kontrole, bilo je povezano s debljinom primarne lezije (100% do 1.5 mm, 72% 1.5 do 4 mm, 30% >4mm), i bilo je loaije u bolesnika s viae od 3 zahvaena limfna vora (23% prema 39% u onih s manje od 3 vora). Smanjenje u estalosti regionalnog recidiva nakon adjuvantne radioterapije (u dozi 6 puta 5.5 Gy kroz tri tjedna) provedene nakon disekcije vrata i parotidektomije kod melanoma glave i vrata potvreno je i u nerandomiziranom prospektivnom istra~ivanju Sydney Melanoma Unit (18% disekcija + radioterapija, 40% samo disekcija) no nije dokazana statisti ka zna ajnost niti je adjuvantna radioterapija poboljaala pre~ivljenje 39. Stevens i sur. 48 kao osobine primarnog tumora koji su indikacija za radioterapiju navode: mikroskopski pozitivne ili bliske kirurake margine, neurotropi ka dezmoplasti ka histopatologija, recidiv s perineuralnim airenjem, tumorski sateliti i rani ili multipli recidivi. Kod histoloaki pozitivnih limfnih vorova nakon disekcije limfnih vorova vrata, aksila ili prepona, nepovoljni faktori (engl. adverse factors) su bili: pozitivne margine, ekstrakapsularni prodor, multipli zahvaeni limfni vorovi, perineuralno ili vaskularno airenje i zahvaanje parotidnog vora. Radioterapijska doza je bila 30 do 36 Gy u 5-7 frakcija kroz 2.5 tjedna, po evai 6-10 tjedana nakon operacije. Recidiv u polju zra enja je bio 11% u odnosu na 50% kod operiranih bolesnika bez radioterapije, i recidiv u polju je bio jedini prediktorni faktor za smanjeno pre~ivljenje. U 58% bolesnika koji su pre~ivjeli 2 godine, kao kasna nuspojava pojavio se simptomatski limfedem, zbog ega autori preporu uju produljenje ukupnog vremena radioterapije (uporaba standardnog frakcioniranja). Shen i sur. 35 u svom istra~ivanju ne nalaze zna ajnije manji recidiv nakon adjuvantne radioterapije malignog melanoma glave i vrata, pa ne preporu uju rutinsku postoperativnu radioterapiju osim kod bolesnika s ekstranodalnim prodorom. U M.D. Anderson Cancer Center adjuvantnu radioterapiju nakon disekcije vrata kod melanoma podru ja glave i vrata, preporu uju ukoliko su prisutni slijedei patoloaki rizi ni faktori: ekstrakapsularni prodor, multipli zahvaeni limfni vorovi, veliki ili zamueni (matted) limfni vorovi. Elektivna radioterapija negativnih limfni vorova se ne preporu a rutinski, a osobito nakon sve vee primjene biopsije vora uvara (SLNB prema engl. Sentinel Lymph Node Biopsy). U primarnih melanoma e"1.5 mm debljine preporu a se SLNB, i ako je ona pozitivna mogua je ili disekcija vrata ili radioterapija 47. Preporu ene doze zra enja su 30 Gy u 5 frakcija (6 Gy po frakciji) kroz 2.5 tjedna. Bolesnik je u polo~aju tzv.  slobodnog vrata (engl. open neck). Polje zra enja obuhvaa primarni tumor i regionalnu limfnu drena~u, a zra i se elektronima ija se energija odreuje prema CT dozimetrijskom planiranju i uz pomicanje granice izmeu polja tijekom zra enja. Potreban je oprez ukoliko je u polju zra enja mozak ili lena mo~dina. Tada se preporu a maksimalna doza na mozak i lenu mo~dinu do 24 Gy u 4 frakcije, uz koriatenje odgovarajuih bolusa ili uz redukciju polja 47. Adjuvantna radioterapije aksile se preporu a: kod ekstrakapsularnog prodora, ako su zahvaeni limfni vorovi e"3 cm, ako su zahvaena 4 ili viae vora, ili ako se radi o recidivu nakon kirurake resekcije. Radioterapija ingvinalnog podru ja se u klini koj praksi preporu a rjee iako su indikacije iste a u estalost edema noge nije znatno vea od edema ruke, sli ne kao i nakon disekcije limfnih vorova 49,50 Tehnika radioterapije podru ja aksile 47: Doza 30 Gy u 5 frakcija (6 Gy po frakciji) kroz 2.5 tjedna, prednjim (AP) i stra~nim (PA) fotonskim poljima, sa zahvaanjem supraklavikularnih i aksilarnih limfnih vorova. Treba voditi ra una o toleranciji plua i lene mo~dine na zra enje. Naro ito kod lene mo~dine se ne smije prekora iti doza tolerancije (ekvivalentna dozi od 44 Gy u 22 frakcije). 3.2 SLUZNICA Melanom sluznice se naj eae javlja u podru ju glave i vrata (nazofarinks, usna aupljina, paranazalni sinusi, nosna aupljina i dr.), zatim u podru ju probavnog sistema (jednjak, anus i rektum i dr.) i ~enskih spolnih organa (vagina, vulva i dr.). Prognoza melanoma sluznice je loaija od prognoze kutanog melanoma s petogodianjim pre~ivljenjem od 20-30% 51,52,53. Kao najva~niji prognosti ki faktor se navodi invazija dublja od 0.7 mm 54, dok zahvaenost limfnih vorova nije prognosti ki faktor. Uzrok tim razlikama prema kutanom melanomu mo~e biti manjak limfocitnih infiltrata oko tumora (koji postoje kod kutanih melanoma) a ato mo~e sugerirati na manjak imunoloakog odgovora. Nadalje, mogui uzroci joa mogu biti poveana vaskularnost i ulceracije kao i uznapredovalije lezije pri dijagnozi 51,55,56. Recidivi se naj eae javljaju kod melanoma glave i vrata u regionalnim limfnim vorovima uz udaljene metastaze, dok melanomi sluznice anorektalnog podru ja i melanomi ~enskih spolnih organa naj eae recidiviraju u vidu udaljenih metastaza. A) GLAVA I VRAT (nazofarinks, usna aupljina, paranazalni sinusi, nosna aupljina i drugo) Pre~ivljenje bolesnika s malignim melanomom sluznice podru ja glave i vrata je loae uglavnom uslijed udaljenih metastaza a ne zbog lokoregionalnog recidiva 19,57. Iz tog razloga, kao i zbog rezultata radioterapije koji su usporedivi s rezultatima kirurakog zahvata, neki autori preporu uju primarnu radioterapiju a kiruraki zahvat u slu aju neuspjeha radioterapije. Adjuvantna postoperativna radioterapija se mo~e preporu iti kod histoloaki dokazanih bliskih ili pozitivnih margina, perineuralne invazije, velikih primarnih tumora i kod lokalizacije u nosnoj aupljini i paranazalnim sinusima 47. Doze ovise o lokalizaciji primarnog tumora, npr. 30 Gy u 5 frakcija kroz 2.5 tjedna, dvije frakcije tjedno, odnosno ukoliko je u polju zra enja zahvaen CNS preporu aju se manje dnevne doze npr. 50-60 Gy u frakcijama od 2 Gy kroz 5-6 tjedana. Stavovi o zra enju regionalnih limfnih vorova nisu usaglaaeni s obzirom na ranije navedenu loau prognozu. Sli no, ne postoji niti usuglaaenost o elektivnoj disekciji vrata 58. Kao glavne prognosti ke faktore za bolest-specifi no pre~ivljenje (engl. disease-specific survival), Patel i sur. 59 nalaze univarijantnom analizom: klini ki stadij pri dijagnozi, debljina tumora vea od 5 mm, prisutnost vaskularne invazije i razvoj nodalnih i udaljenih metastaza. Multivarijantnom analizom razvoj nodalnih metastaza gubi statisti ku zna ajnost. Retrospektivnom analizom pre~ivljavanja u 89 bolesnika lije enih u Royal Marsden Hospital (London, UK) zbog melanoma sluznice podru ja glave i vrata ukupno petogodianje pre~ivljenje je bilo 23%, a desetogodianje 12%. Jedini zna ajni prediktor pre~ivljenja je bio stadij bolesti pri postavljanju dijagnoze. Adjuvantna radioterapija radikalno operiranih tumora nije zna ajnije smanjila lokalni recidiv ili poboljaala pre~ivljenje 60. Kingdom i Kaplan 61 nalaze poboljaanje intervala bez znakova bolesti (engl. disease-free interval) kod postoperativne radioterapije melanoma sluznice nosne aupljine i paranazalnih sinusa i preporu uju resekciju s negativnim marginama i postoperativnu iradijaciju svih takvih bolesnika. Pojedina ne frakcije zra enja vee od 4 Gy su u manjoj seriji bolesnika pokazale bolji rezultat od manjih frakcija 62. Iako rijee, kod lokaliziranih oblika melanoma sluznice u obzir dolazi i lije enje drugim oblicima radioterapije. Tako Shibuya 63 opisuje lije enje melanoma gornje eljusti (uglavnom stadij I) brahiterapijom (intraoralna mula~a 60Co, 192Ir, 198Au u ukupnoj dozi 72-120 Gy u 5-10 dana i intersticijska brahiterapija 198Au, u dozi 90 Gy) ili intraoralnim elektronskim snopom (u ukupnoj dozi 70-80 Gy u 7-8 frakcija). Lokalna kontrola je postignuta u 79% u manjoj seriji od 28 bolesnika . B) PROBAVNI SISTEM (jednjak, anus i rektum i dr.) Openito je prihvaeno da nema zna ajne razlike u ukupnom pre~ivljenju nakon airoke lokalne resekcije (engl. wide local resection) i abdominoperinealne resekcije kod melanoma sluznice anorektalnog podru ja 64,65,66,67,68,69. Stoga neki autori preporu uju 47 airoku lokalnu eksciziju i postoperativnu radioterapiju u dozi 30 Gy u 5 frakcija kroz 2.5 tjedna, fotonima 18 MV, na podru je le~iata primarnog tumora i regionalnih limfnih vorova u maloj zdjelici i ingvinalnih limfnih vorova. Abdominoperinealna resekcija je tada predviena samo ukoliko se lokalnom resekcijom ne mo~e odstraniti tumor u cijelosti ili u slu aju recidiva nakon lokalne resekcije. C) }ENSKI SPOLNI ORGANI (vagina, vulva i dr.) Petogodianje pre~ivljenje ovih bolesnica je svega 8.4% 70 uz visoku u estalost udaljenih metastaza vjerojatno uslijed uznapredovalosti primarnog tumora pri postavljanju dijagnoze. Npr., svega 5% bolesnica ima lezije debljine do 2 mm 71. Meta-analizom na 129 bolesnica naeno je da pre~ivljenje nije povezano s na inom lije enja tj. nije naena razlika izmeu bolesnica lije enih ograni enim ili radikalnim kirurakim zahvatom, radioterapijom, kombinacijom kirurakog zahvata i radioterapije, kombinacijom kirurgije ili radioterapije s kemoterapijom 72. Iako neki autori nalaze bolju prognozu bolesnica s radikalnim kirurakim zahvatom 73, drugi to ne potvruju i ne nalaze povezanost ukupnog pre~ivljenja s opse~noau kirurakog zahvata, tako da preporu uju ograni enu, poatednu (engl. function-sparing) resekciju 74,75,76,77,78 s postoperativnom adjuvantnom hipofrakcioniranom radioterapijom 79 sli no kao kod melanoma sluznice anorektuma. Polje zra enja pokriva le~iate primarnog tumora i medijalne ingvinalne limfne vorove 47. 2.3 OKO Indikacije Izbor oblika lije enja (observacija, laserska fotokoagulacija, termoterapija, kontaktna brahiterapija (engl. plaque brachytherapy), esti na radioterapija (engl. charged particle radiation therapy), lokalna resekcija, enukleacija) ovisi o veli ini tumora, aktivnosti, lokalizaciji, uzorku rasta (engl. growth pattern), opem stanju i dobi bolesnika i stanju drugog oka 80,81,82. Radioterapija melanoma oka mo~e biti u obliku teleradioterapije ili brahiterapije. Prema uputama American Brachytherapy Society (ABS), indikacije za primjenu episkleralne kontaktne brahiterapije (engl. episcleral plaque brachytherapy) melanoma ~ilnice su 83: - srednje veliki melanom ~ilnice (izmeu 2.5 i 10 mm visine i <16 mm bazalnog promjera) ukoliko je bolesnik dobrog opeg stanja i bez znakova metastaza - mali melanomi ukoliko je observacijom zamijeen rast - neki veliki melanomi. Vee lezije se eae lije e enukleacijom 84, iako u obzir dolazi i brahiterapija ukoliko lezija ne pokazuje brz rast (engl. fast growth pattern), nije difuzna i ne prodire kroz bjeloo nicu. Bolesnici s peripapilarnom ili makularnom lokalizacijom imaju eae oateenje vida i manju lokalnu kontrolu ato treba uzeti u obzir kod planiranja lije enja 85. U tom slu aju postoje posebno oblikovane zarezane plo ice (engl. notched plaques) za jukstapapilarne lokacije 84,86,87. Relativna indikacija za brahiterapiju su i skoro svi aktivno rastui melanomi u jedinom zdravom oku. Bolesnici s velikim prodorom kroz bjeloo nicu, difuznim melanomom i tumorskim zahvaanjem viae od polovice cilijarnog tijela nisu pogodni za kontaktnu brahiterapiju. Preporu a se minimalna tumorska 125I doza od 85 Gy po 0.60-1.05 Gy/h koristei AAPM TG-43 za izra unavanje doze. Tehnika zra enja i doze Brahiterapija se naj eae provodi pomou polukuglastih plo ica koje sadr~e radioaktivne izvore i koje se kirurakim putem, nakon imobilizacije bolesnikova oka, zaaiju na bjeloo nicu iznad tumora gdje ostaju 3 do 10 dana. Doza zra enja je najintenzivnija na podru ju najbli~em izvoru, tako da se brahiterapijom posti~e maksimalna poateda okolnog zdravog tkiva. Oblik plo ica mo~e biti okrugli ili polukru~an (npr za tumore oko opti kog ~ivca), a neke plo ice mogu biti i individualno oblikovane prema anatomskim osobinama oka svakog pojedinog bolesnika. Plo ice za 125I, za razliku od plo ica za 60Co, omoguuju individualan raspored radioaktivnih izvora koji se ljepe izmeu podloge i zlatnog pokrova (slu~i smanjivanju zra enja tkiva izvan oka). Razmjeataj izvora, kao i oblikovanje plo ice se radi prema prethodno u injenim ultrazvu nim, angiogramskim i drugim nalazima kojima se to no odreuju smjeataj, veli ina i granice tumora, a prema tome se kompjutorski radi izodozni plan zra enja. S obzirom na poja anu zaatitu okolnog tkiva, i time smanjen doprinos tumorskoj dozi od raspranog zra enja, iako je distribucija doze 125I sli na 60Co doza u sredianjoj osovini mo~e biti neato manja 88,89,90,91, ato treba uzeti u obzir kod planiranja. Brahiterapija takvim plo icama se naj eae koristi za lije enje melanoma irisa, cilijarnog tijela i jukstapapilarno smjeatenog melanoma ~ilnice. Naj eai radioaktivni izvori koji se koriste za brahiterapiju su: 60Co, 106Ru/106Rh, 222Rn, 103Pl, 125I, 198Au i 182Ta. 125I se naj eae koristi u SAD i Kanadi, 106Ru u Njema koj. Nisu naene vee razlike u lokalnoj kontroli kod primjene razli itih tehnika brahiterapije. Teleradioterapija se naj eae primjenjuje esti nim zra enjem ili fotonima. Stereotakti na radioterapija nepovoljno smjeatenih uvealnih melanoma fotonima energije 6 MV ukupne doze 60 Gy u 5 frakcija po 12 Gy, kroz 10 dana, posti~e lokalnu kontrolu u 98% 92. Jedna od najte~ih nuspojava radioterapije je gubitak vida, a njegova u estalost ovisi o veli ini tumora, lokalizaciji tj. blizini fovee 93,94 i dozi (50 Gy na foveu i opti ki disk dovodi do gubitka vida u roku 2-3 godine)95. Ostale te~e nuspojave su: proliferativna retinopatija, makulopatija, papilopatija, katarakta, krvarenje u staklasto tijelo, nekroza bjeloo nice, opti ka neuropatija i sekundarni neovaskularni glaukom. Iako je lokalna kontrola postignuta lije enjem brahiterapijom ili esti nim zra enjem sli na, esti no zra enje uzrokuje te~e komplikacije prednjeg segmenta oka. Kako bi se poboljaao rezultat lije enja tumora smjeatenih uz opti ki disk, brahiterapija se esto kombinira s laserskom fotokoagulacijom ili transpupilanom termoterapijom 96,97,98. Rezultati i rizi ni faktori Zbog loae prognoze nakon enukleacije, u SAD i Kanadi je provodena prospektivna, randomizirana studija COMS (Collaborative Ocular Melanoma Study) koja je izmeu ostalog usporedila pre~ivljenje bolesnika lije enih enukleacijom i onih lije enih brahiterapijom. 99,100,101. Prema COMS izvjeataju br. 18, na 1317 bolesnika nije naena razlika u mortalitetu nakon 125I brahiterapije ili enukleacije tokom 12 godina praenja. Po nekim autorima, enukleacija mo~e pogoraati prognozu bolesnika 102, no istra~ivanja preoperativne radioterapije kod velikih intraokularnih tumora nisu pokazala poboljaanje pre~ivljenja 103,104. Brahiterapija 125I neresektabilnog difuznog melanoma irisa mo~e postii kontrolu u viae od 90% bolesnika 105,106. Lokalni recidiv nakon brahiterapije iznosi do 16% 86,94,107, a prediktivni faktori za lokalni recidiv su mlaa dob (<35 godina) i lokalizacija u gornjem i donjem dijelu oka 86. esti na radioterapija (engl. particle beam therapy) npr. ionima helija, po nekim autorima posti~e bolju lokalnu kontrolu (procijenjena petogodianja vjerojatnost lokalne kontrole 96.3%, 108,109). 3. PALIJATIVNA RADIOTERAPIJA UDALJENIH METASTAZA MALIGNOG MELANOMA Koristei razne oblike frakcioniranja radioterapije kod 121 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim melanomom, Seegenschmiedt i sur. 110 nalaze bolju prognozu u bolesnika sa zahvaenom ko~om, mekim tkivima ili metastazama u limfnim vorovima u odnosu na bolesnike s udaljenim metastazama, i to u smislu odgovora (44% vs.17%), medijana pre~ivljenja (engl. median survival) (26 mj. vs 7 mj.) i 5-ogodianjeg ukupnog pre~ivljenja (engl. overall survival) (14% vs 0%). 3.1 METASTAZE KO}E, POTKO}JA I LIMFNIH VOROVA Preporu ene doze su 5-6 frakcija od 6 Gy dva puta tjedno 111 ili tri jednotjedne frakcije (dani 0-7-21) 46. Kod bolesnika s velikim aksilarnim ili ilioingvinalnim metastazama a relativno du~eg o ekivanog trajanja ~ivota, preporu a se palijativna radioterapija s ni~om dozom po frakciji (npr 50 Gy u 20-25 frakcija), radi smanjivanja rizika edema ekstremiteta i neuropatije 47. Rezultati: Odgovor se posti~e u oko 2/3 bolesnika a ovisi o veli ini tumora prije radioterapije. Kompletan odgovor se posti~e u svega oko 20% lezija veih od 5 cm 7,13 ali u 79% lezija manjih od 3 cm. Zbog toga se preporu a ato ranije zapo eti s radioterapijom, prije nego melanomska lezija naraste. 3.2 MOZAK Medijan pre~ivljenja bolesnika s metastazama mozga je oko 4 mjeseca 112, a pre~ivljenje je bolje kod bolesnika s du~im intervalom bez znakova bolesti, mlaih bolesnika, bolesnika bez znakova ekstrakranijalne bolesti i kod onih lije enih kirurakim zahvatom 110, 112. Kako je ranije navedeno, metastaze mozga ne pokazuju bolji odgovor na hipofrakcioniranje, niti ono dovodi do boljeg pre~ivljenja, a vee doze po frakciji mogu uzrokovati izra~enije nuspojave 113,114,115. Stoga se u palijativnoj radioterapiji metastaza mozga naj eae primjenjuje doza od 30 Gy u frakcijama od 3 Gy kroz dva tjedna (Slike 3 i 4). Na taj na in se u 60-70% bolesnika posti~e poboljaanje medijana pre~ivljenja od 1-2 mjeseca 11,111. Dobri rezultati postignuti kombinacijom kemoterapije i radioterapije cijelog mozga ukazuju na potrebu daljnjeg istra~ivanja te kombinacije 116,117. Kod solitarnih (ili najviae do 6) metastaza mozga veli ine do 3 cm, mogue je kirurako odstranjenje ili radioterapija (radiokirurgija lineranim akceleratorom ili tzv. radoterapijskim aparatom  gama-no~ ) (npr. 15-20 Gy jednokratno) i ukoliko je mogue postoperativna radioterapija cijelog mozga, ime se posti~e lokalna kontrola u 90-97% 118,119,120. 3.3 KOSTI Naj eae primjenjivane antidolorozne radioterapijske doza su 20 Gy u 5 frakcija kroz tjedan dana ili 30 Gy u 10 frakcija kroz 2 tjedna, ovisno o toleranciji okolnog tkiva 111. Nakon kirurake stabilizacije patoloake frakture dugih kostiju preporu a se doza 36 do 40 Gy u 6 do 15 frakcija. 3.4 KOMPRESIJA LENE MO}DINE U slu aju sporog napredovanja simptoma, a ovisno o prognozi bolesnika, mo~e se primjeniti doza 30 Gy u 10 frakcija ili 45 do 50 Gy u frakcijama od 2 do 2.5 Gy. Zbog relativno spore regresije tumorskih stanica, esto se preporu a kiruraka dekompresija lene mo~dine. 4. ZAKLJU AK U zaklju ku se mo~e rei da iako je kiruraki zahvat najva~niji terapijski postupak kod lokaliziranih oblika melanoma, radioterapija nalazi svoje mjesto kod slijedeih indikacija: A) KO}NI MELANOM Primarna radioterapija kod lokalno uznapredovalih i inoperabilnih primarnih tumora kod kojih bi kiruraka ekscizija zahtijevala veliki rekonstruktivni zahvat (npr. veliki lentigo maligni melanom lica osobito u starijih bolesnika) ili nije mogua iz drugih razloga Postoperativna radioterapija primarnog tumora dezmoplasti ki melanom podru ja glave i vrata debeli ili ulcerirani nedezmoplasti ki primarni melanom bliske ili pozitivne resekcijske margine uz nemogunost reekscizije lokalni recidiv Postoperativna radioterapija regionalnih limfnih vorova nakon disekcije ekstrakapsularni prodor multipli zahvaeni limfni vorovi (e"4) veliki (e"3 cm) ili zamueni limfni vorovi lokalizacija pozitivnih limfnih vorova na vratu regionalni recidiv Postoperativna radioterapija regionalnih limfnih vorova kod pozitivnog sentinel limfnog vora nakon biopsije B) MELANOM SLUZNICE Primarna radioterapija po nekim autorima kod svih primarnih melanoma sluznice podru ja glave i vrata Postoperativna radioterapija bliske ili pozitivne margine perineuralna invazija ili veliki tumor podru ja glave i vrata lokalizacija u nosnoj aupljini ili paranazalnim sinusima nakon poatednog kirurakog zahvata melanoma sluznice probavnih ili ~enskih spolnih organa C) OKO srednje veliki melanom ~ilnice (izmeu 2.5 i 10 mm visine i <16 mm bazalnog promjera) ukoliko je bolesnik dobrog opeg stanja i bez znakova metastaza mali melanomi ukoliko je observacijom zamijeen rast neki veliki melanomi (ukoliko lezija ne pokazuje brz rast, nije difuzna, ne prodire kroz bjeloo nicu i ne zahvaa viae od polovice cilijarnog tijela) relativna indikacija za brahiterapiju su i skoro svi aktivno rastui melanomi u jedinom zdravom oku D) PALIJATIVNA RADIOTERAPIJA KOD RECIDIVA ILI UDALJENIH METASTAZA Iako neki autori preporu uju standardno frakcioniranje, veinom se primjenjuje hipofrakcionirana radioterapija a ukupna doza ovisi o tome da li se radi o radikalnoj radioterapiji ili palijaciji, kao i o toleranciji okolnog zdravog tkiva. Standardno frakcioniranje se preporu a u slu aju da se u polju zra enja nalaze ~iv ane strukture (mozak, lena mo~dina, brahijalni pleksus i dr.) kao i kod zra enja podru ja prepona ili aksila a zbog smanjivanja vjerojatnosti kasnih nuspojava kao ato su neuropatija i limfedem. Prema svemu navedenome, radioterapija ima svoje mjesto u lije enju malignog melanoma, a njene mogunosti nisu do kraja iskoriatene. Literatura nova stranica Slike Slika 1. Opis..... Slika 2. Opis ..... Slika 3 i Slika 4. Opis ...... PAGE  PAGE 30 &*.>&(B D  S"O S"YS"4 S"!0S"idS"YS"4 S"S"YS"YS"idS"YS"YS"YS"YS"idS"o%S"YS"YS"UE d`gd|/` $d`gd. $dgd. dgd.dgd. 6dgd. d`gd.Jn!&*-.00002(9*9,999ADJNOdOfOS"S"8PS"o%S"S"YS"S"YS"YS"YS"4S"{5S"YS"4 S"YS";-@S"o%S"YS"YS"Ydgd|/` d^gd|/` $dgd. d`gd|/`dgd. d`gd.fHJ~##$$&&**-- ..001 111 1"1(1*1,1012141@1B1D1F1P1R1V1X1b1d1f1h1r1v1111111111111111112h|/`h.CJaJmHsHh|/`h.CJaJh|/`CJaJh.B*mHphsHh.H*mHsH *h|/`h|/`mHsHh|/`mHsHh.mHsHh|/`h.mHsH@222222 2$2&282:2H2L2Z2^2f2h2j2l2x2z2|2~2222222222222222222233`4d45 627B7:::;";B;D;>>AAVBbBBBDDGH(H,HHH*K.K0L4L *h|/`h|/`mHsHh.H*mHsHh.mHsHh|/`mHsHh|/`h.CJaJmHsHh|/`h.CJaJL4LLLM MMMMM@PhPQ$QdQhQ\U`URVVV`VbVVV4Y8YYYZ[ [,[D[`[[[\\](^h^^__``aabb"b&b4b6bBbDbRbVbbbfbnbpbrb|b~bbbbbh.h0h.mHsHhyh.mHsHh_h.mHsH *h|/`h|/`mHsHh|/`mHsHh|/`h.mHsHh.H*mHsHh.mHsHCfOTTTT>Y\\\ ]]$]`"bRcclejjjuwZxS"*S"YS"YS"YS"o%S"YS"YS"YS"YS"YS"O S" S"YS"O S"YS"YS"US"O S"Y0d^`0gd.dgd. $d`gd|/` $dgd.dgd. d`gd.bbbbbbbbbbbbbbbbcc cccc c"c$c&c,c.ccPcRcBdFddeff0gPgggii.o4oloposssst*t$v(v0v6vlB|j*V8S"ՃS"ՃS"ՃS"ՃS"ՃS"4 S"YS"YS"ՃS"YS"ՃS"ՃS"ՃS" S"YS" S"ՃS" S" S"4 & Fdgd.  & Fdgd.  p#dgd. $ & Fdgd. $dgd.dgd. & Fdgd.8:BDLbdܵ޵.02JLNPRS"YS" S"YS"h]h&`#$gd.dgd_ d`gd_dgd. d`gd.*,.24@BFHJNPRh0h_mHsHh_h_0JmHnHuhsUYjhsUY0JU hsUY0J ,1h. A!"#$% @@@ .NormalCJ_HaJmH sH tH DA@D Default Paragraph FontRiR  Table Normal4 l4a (k(No List<B@< ,. Body Text$a$mHsHvR@v ,.Body Text Indent 2, uvlaka 2 7^`mHsHHC@H RBody Text Indentx^4 @"4 RFooter  p#.)@1. R Page NumberhS@Bh .Body Text Indent 3, uvlaka 3x^CJaJ)e[de {HPy,#$(4/|5]89:-<=,A-ARAGHHHHH I!I8I9I}K.PQRtT~VVVV5WWWrXX3Y~YeZfZZZZ[[A\B\\]]]^_Z_abcczc[f^g_ggbiciijjkkBklnnnrty|H~ mno|t"GHvw|}~`KLdУ-iPQRrsHIST<=Z[es&7N>lһ&oټ !>|v!"%&'*00000000000p000p0p0p0p0000p00000 0 0 0 000 0 0000p0000p0 0 0p0(00 0p 0p 08080p0@00p0@0H0H0H0H0H0H0H0H0H0p0P0P0p00P0P0P0P0P0000000000000X0X0X0p0X0000X0X0p0`0p0`0`0`0`0`0p0h0h0h0h0h000p0000h0p0p0x0x0p0x000000p000000p0000000000000000p0p0000000p00000000p0p000000p0000000000000000000p00 00 0 0 0 00 0 0 0 0 0000 00 0 0 0 00 0 0 0 0000000000p00p000My00My00My00@0@0My000 [de ,#$(4/|5]89:,A-ARAGH8I9I}K.PQV5WWWrX*@0Oy00O900Oy00 0O900O900<4|  0 0Oy00Oy00Oy00@0Oy0 0 0O900 7O900O9000Q 0 0 0O900O9000O900 a7O900O9000 0O900 r7O900O9000 0M90$0 P^M90$0M90$0000w  (1o@}bҨڰ(f24Lb4RgjklnpqrtuvwyN=\&fOZxަ8RhmosxPi !!de#$pq)=?\ce} z{GHOPxy+,~##$$((3/4//Y0\00{5|5\8]899::::,<-<==+A-AQARAGGHHHHI!I7I9I|K}K-PQRRsTtT}VVVVVV4W5WWWWWqXrXXX2Y3Y}Y~YdZfZZZZZ[[[[@\B\\\]]]]^^__Y_Z_aabbccyczcZf[f]g_gggaiciiijjkkAkBkllnnnnrrttyy ||G~H~ lo{ȁ́u!"~FHuw{~_`ߚJLcdϣУߤ,-hiORUqsGIRT;=Y[dfrs%&67MN=>klѻһ%&noؼټ  !=>{| ߿uv "'*33333333333333TeW5Wm{{+d&N>lһ > '*'* knjiznicaAntonio#-`!v/e2;\qǺ^`OJPJQJ^Jo(- ^`OJQJo(o pp^p`OJQJo( @ @ ^@ `OJQJo( ^`OJQJo(o ^`OJQJo( ^`OJQJo( ^`OJQJo(o PP^P`OJQJo(h hh^h`OJQJo(h88^8`OJPJQJ^Jo(-h ^`OJQJo(h   ^ `OJQJo(h   ^ `OJQJo(oh xx^x`OJQJo(h HH^H`OJQJo(h ^`OJQJo(oh ^`OJQJo( hh^h`OJQJo( 88^8`OJQJo(o ^`OJQJo(   ^ `OJQJo(   ^ `OJQJo(o xx^x`OJQJo( HH^H`OJQJo( ^`OJQJo(o ^`OJQJo(#-!v/e\q^p8         ^p8                 y;]jFNsUY|/`X0cwU R._7_,.&/3:FH-P*BBa0D@ ( :AFNPTX\]^abc)PP P PPPP|PPPPPPPPPPPPUnknownGz Times New Roman5Symbol3& z ArialWHRTimesTimes New Roman?5 z Courier New;Wingdings"1ммC˦dcC˦dc!24 3QH)?cw Literatura: knjiznicaAntonio   Oh+'0p  , 8 DPX`h Literatura:ite knjiznica:njinjiNormalcAntonio2toMicrosoft Word 10.0@^в@C@@C@C˦՜.+,0 hp  Medicinski fakultetcdA  Literatura: Title  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~     Root Entry F`z@"1Table~@WordDocument.SummaryInformation( DocumentSummaryInformation8CompObjj  FMicrosoft Word Document MSWordDocWord.Document.89q