ࡱ> `bjbj4D.....4..hr/r/r/r/r/r/r/r/mgogogogogogog$Xihkg0r/r/00gr/r/\h!e!e!e0F'r/r/mg!e0mg!e!e!er/f/ צF=._W~ !eerh0h!eXla.Xl!eXl!er//!e/ /yr/r/r/gg er/r/r/h0000...$*...*... SIDEROPENI NA ANEMIJA U ODRASLIH Prof. dr sc. Igor Aurer, dr med. Internist, hematolog Zavod za hematologiju Klinike za unutraanje bolesti KBC Rebro i Medicinski fakultet Sveu iliata u Zagrebu DEFINICIJE Sideropeni na anemija je uzrokovana manjkom ~eljeza. Nastanku joj u pravilu prethode latentna i manifestna sideropenija (1-5). U latentnoj sideropeniji nedostaje uskladiateno ~eljezo, dok je u manifestnoj smanjena i koli ina transportnog ~eljeza. Tek nakon smanjenja ovih dvaju odjeljaka, dolazi do smanjenja hemoglobinskog ~eljeza i pojave anemije. Normalne vrijednosti koncentracije hemoglobina su zbog anaboli kog u inka androgena manje u odraslih ~ena, nego u muakaraca, a u trudnica su, zbog poveanog volumena plazme, joa dodatno smanjene. Normalne vrijednosti koncentracije hemoglobina su za muakarce 135-155 g/l, a za ~ene 120-140 g/l. Zna ajniji hemodinamski poremeaji se ne javljaju dok koncentracija hemoglobina ne padne ispod 100-110 g/l. Ovakva anemija mo~e biti opasna za osobe s dodatnim poremeajima koji smanjuju oksigenaciju tkiva i organa, kao ato su koronarna ili cerebrovaskularna bolest, odnosno kroni na opstruktivna pluna bolest. Kada koncentracija hemoglobina padne ispod 70-80 g/l zna ajni hemodinamski poremeaji se javljaju u veine bolesnika. Pad koncentracije hemoglobina ispod 25 g/l nije spojiv sa ~ivotom. POVIJEST Sideropeni na anemija prati ovjeka vjerojatno od nastanka ljudske vrste, a sigurno od vremena kada je poljoprivreda zamijenila lov kao osnovni na in pribavljanja hrane. Smatra se da je bolest opisana oko 1500. g. pr. Kr. u staroegipatskom Ebersovom papirusu, karakterizirana bljedoom, zaduhom i edemima, prvi medicinski opis teake sideropeni ne anemije (6). Kloroza je bila uobi ajena bolest u Europi od sredine 16. stoljea i lije ena je solima ~eljeza, istina nerijetko u dozama koje bismo danas smatrali homeopatskim (7). Po etkom 20. stoljea ustanovljeno je da je kloroza uzrokovana sideropenijom pa je ~eljezo od tridesetih godina proalog stoljea postalo jedan od najdjelotvornijih hematoloakih lijekova (8). KLINI KA SLIKA Simptomi i znakovi svake anemije, pa tako i sideropeni ne, mogu se podijeliti u tri skupine. Prvu ine simptomi i znakovi smanjene oksigenacije tkiva i organa. To su umor, slabost, zaduha, nepodnoaenje napora, bljedoa. Drugu skupinu ine simptomi i znakovi reakcije organizma na nastali poremeaj, kao ato su palpitacije, tahikardija, ubrzano disanje, funkcionalni aum nad aortom. U treu skupinu spadaju simptomi i znakovi uzrokovani poremeajem koji je do anemije doveo, u ovom slu aju manjkom ~eljeza. To su glavobolja, parestezije, ~arenje u jeziku, sklonost grickanju leda i jedenju nejestivih tvari poput zemlje, kartona i tome sli no (9-11). Potonja dva simptoma su rijetka, ali vrlo karakteristi na za sideropeniju. Ja ina simptoma slabo korelira s te~inom anemijom. Nije rijetkost naii na jako anemi ne bolesnike koji negiraju ikakve smetnje, a razliku opaze tek nakon izlije enja. Osim klasi nih znakova anemije se u bolesnika s manjkom ~eljeza mogu nai promjene na jeziku, koji postaje gladak i crven, te stomatitis i angularni heilitis (12). Ako je sideropenija teaka i dugotrajna, mo~e se javiti koilonihija (13). Nokti postaju izbrazdani, tanki, konkavni i ispucali. U postkrikoidnoj regiji farinksa mo~e nastati membrana koja ometa gutanje  Plummer-Vinsonov sindrom (14). Ove promjene su veinom reverzibilne i povla e se nakon korekcije sideropenije. Izuzetak ini Plummer-Vinsonov sindrom koji mo~e perzistirati godinama i dovesti do nastanka karcinoma farinksa. Promjene u ustima i ~drijelu su posljedica poremeaja u sazrijevanju i keratinizaciji stanica sluznice. ini se da su stanice sluznice gornjeg dijela probavne cijevi, kao i hematopoetske stanice, posebno osjetljive na manjak ~eljeza. Sideropenija bez anemije u odraslih zna ajnije ne utje e na imunoloaki sustav, neuroloake, psihi ke niti miaine funkcije (15-17). NALAZI Krvna slika Anizocitoza je prva promjena vidljiva u krvnom razmazu koja nastaje uslijed manjka ~eljeza (18). Pogoraanje sideropenije dovodi isprva do blage anemije s MCV-om na donjoj granici normale. Tek potom, kako se anemija pogoraava, javljaju se mikrocitoza i hipokromija, pojedina ne stanice mete i rijetki izdu~eni hipokromni eliptociti (stanice olovke). Pri analizi eritrocitnih indeksa treba imati na umu da automatski broja i vrlo to no mjere MCV, dok je MCHC (tj. hipo-, normo- i hiperkromija) u nekih nepouzdan. Oko 15% bolesnika ima blagu leukopeniju uz urednu diferencijalnu krvnu sliku. Trombocitoza je razmjerno esta, pogotovo u osoba kod kojih je sideropenija uzrokovana krvarenjem (19). U mladih odraslih se, kao i u djece, mo~e nai blaga trombocitopenija. Broj retikulocita je normalan ili nizak. Koatana sr~ Tipi ne promjene koatane sr~i koje se javljaju uslijed manjka ~eljeza su nestanak pri uvnog ~eljeza, hemosiderina, iz makrofaga te smanjenje broja sideroblasta. Ove promjene se najbolje uo avaju na preparatima bojanim Berlinskim modrilom. Broj nezrelih stanica crvene loze obi no nije zna ajnije promijenjen. U te~im slu ajevima mogu eritroblasti biti manji, s uskim pojasom nabrane citoplazme koja sadr~i malo hemoglobina (20). Biokemijske pretrage Karakteristi an je nalaz sni~ene koncentracije ~eljeza u plazmi uz poviaeni UIBC. Saturacija transferina (Fe/TIBC) je tipi no manja od 15%. Feritin je sni~en, osim u bolesnika s upalnim bolestima i nekim tumorima. Koncentracija topivih transferinskih receptora je poviaena. Ove promjene su detaljnije prikazane u poglavlju o dijagnostici sideropenije i sideropeni ne anemije. ETIOLOGIJA Manjak ~eljeza nastaje uslijed nedovoljnog unosa u organizam ili prekomjernog gubitka iz organizma. Uzroci nedovoljnog unosa ~eljeza su neodgovarajua prehrana ili malapsorpcija, a uzroci prekomjernog gubitka kroni no krvarenje, trudnoa, dojenje, intravaskularna hemoliza i infestacija parazitima. Od svih navedenih uzroka, danas je u naaim krajevima daleko naj eae kroni no krvarenje. Prehrana Kao ato je ve prikazano u ranijim poglavljima, apsorpcija ~eljeza iz hrane je slo~ena i nepotpuna. Najbolji izvor ~eljeza je krv, u crijevima postoji poseban, vrlo djelotvoran transportni mehanizam za hem. To mo~da neato govori o prehrambenim navikama naaih predaka, no takva prehrana danas nije prihvatljiva iz higijenskih i civilizacijskih razloga. Zna ajnija koli ina ~eljeza, koje se mo~e apsorbirati, nalazi se u jetri, mesu, ribi i mahunarkama. Prema tome, vegetarijanci i osobe sklone drasti nim dijetama izlo~ene su poveanom riziku sideropenije (21). To pogotovo vrijedi za ~ene generativne dobi s obilnim menstruacijama ili opetovanim trudnoama kod kojih su rezerve ~eljeza ionako minimalne (22). Malapsorpcija ~eljeza Naj eai uzrok malapsorpcije ~eljeza su operativni zahvati kojima se mijenja normalni tijek probavne cijevi. }eljezo se najbolje apsorbira u dvanaesniku nakon ato ga je ~elu ana kiselina reducirala u dvovaljani (fero) oblik. Zahvati, poput operacije Billroth II, kojima se smanjuje lu enje ~elu ane kiseline, a ~eludac, obilazei dvanaesnik, direktno nastavlja u jejunum, naj eae dovode do manjka ~eljeza (23). No ak i u ovakvih bolesnika mo~e apsorpcija ~eljeza iz lijekova biti dovoljna za korekciju sideropenije pa lije enje anemije treba prvo pokuaati tabletama. Globalni malapsorpcijski sindromi takoer mogu dovesti do sideropenije. ini se da tome, barem u celijakiji, doprinosi i kroni no mikrokrvarenje iz atrofi nih i upalno promijenjenih crijevnih resica. Bolesnici s kroni nim zatajenjem bubrega ili kroni nom upalnom bolesti imaju poremeenu apsorpciju ~eljeza iz probavnog trakta. Zbog toga je, pogotovo kod ovih prvih, esto potrebno ~eljezo nadoknaivati intravenski (24). Viae o tome u poglavlju o kombinaciji sideropeni ne i drugih anemija. Krvarenje Jedan ml eritrocita sadr~i 1 mg ~eljeza. Gubitak 1 ml krvi, ovisno o hematokritu, dovodi do gubitka 0,3 do 0,5 mg ~eljeza. Budui da je dnevni gubitak ~eljeza u osobe koja ne krvari 1 mg dnevno, lako je izra unati da dnevni gubitak od 2-3 ml krvi podvostru uje potrebe organizma za ~eljezom. Naj eai uzrok sideropenije uslijed kroni nog krvarenja je menometroragija. Prosje ni gubitak krvi menstruacijom iznosi 40 ml, no oko 10% ~ena gubi viae od 80 ml (ili 30 mg ~eljeza) po ciklusu (25). Intrauterini uloaci (spirale) i miomi poja avaju krvarenje. Zbog menstrualnih krvarenja je dnevna potreba za ~eljezom u ~ena generativne dobi 2 mg, ato je dva puta viae nego u muakaraca ili ~ena u menopauzi. Budui da ~ene jedu manje mesa od muakaraca i sklonije su dijetama, nije neobi no da ih veina ima vrlo male zalihe ~eljeza. Drugi po u estalosti uzrok sideropenije je krvarenje iz probavnog trakta. Bolesnici naj eae krvare iz hemoroida, vrijeda ili erozija ~eluca ili dvanaesnika te iz tumora debelog crijeva i ~eluca. No lista moguih uzroka krvarenja iz probavnog trakta je duga ka, dio je nabrojan u tablici 1. Kroni na krvarenja iz drugih organskih sustava su vrlo rijetka. Krvarenja iz respiratornog trakta, poput recidivirajuih epistaksi, hemoptiza ili plune hemosideroze, su obi no klini ki manifestna (26). Isto vrijedi za makrohematuriju dok mikrohematurija mo~e biti klini ki nijema. Posebna vrsta krvarenja su ona izazvana namjerno. Mogu biti jatrogena, zbog estog uzimanja krvi za pretrage tijekom hospitalizacije, dobrovoljnog darivanja krvi ili medicinskih (i paramedicinskih) zahvata. Neki bolesnici namjerno kriomice izazivaju krvarenja. Takva anemija je obi no teaka, izvor krvarenja se ne otkrije niti nakon obimne obrade, a psihijatrijsko lije enje, provedeno nakon ato se ustanovi uzrok sideropenije, je uglavnom neu inkovito. Trudnoa i dojenje }eljezo potrebno za razvoj ploda tijekom trudnoe sti~e iz tijela majke. Ovaj gubitak je prakti ki neovisan o maj inim zalihama ~eljeza i iznosi otprilike 360 mg ~eljeza (27). Osim toga, tijekom poroda trudnica krvarenjem izgubi oko 150 do 200 mg ~eljeza. Dojenjem se troai oko 30 mg ~eljeza mjese no. Potreba trudnice i dojilje za ~eljezom iznosi oko 3 mg dnevno, ato je koli ina koja se teako mo~e nadoknaditi hranom. Zbog toga veina trudnica, ako ne uzima medicinske pripravke ~eljeza, tijekom trudnoe izgubi zna ajan dio zaliha ~eljeza. Viae o tome se mo~e pro itati u posbenom poglavlju ove knjige. Intravaskularna hemoliza Tijekom intravaskularne hemolize oslobaa se iz eritrocita ~eljezo koje se potom gubi filtracijom u glomerulima. Kroni ne intravaskularne hemoliti ke anemije, poput paroksizmalne none hemoglobinurije ili mehani kih hemoliti kih anemija, mogu dovesti do sideropenije (28). Sli nim mehanizmom sideropenija mo~e nastati i u kroni nim infekcijama intraeritrocitnim parazitima, npr. malariji. Infestacija parazitima Neki crijevni paraziti, prvenstveno Ancylostoma duodenale, ~ive u crijevima infestiranih osoba i hrane se njihovom krvlju ato, u slu aju masivnije infestacije, mo~e dovesti do sideropeni ne anemije (29). Ostali uzroci Tijekom vantjelesnog krvotoka mo~e doi do hemolize ili gubitka krvi u ureaju. Zbog toga bolesnici na kroni nom programu hemodijalize ili plazmafereze mogu razviti sideropeni nu anemiju. Hipertireoza dovodi do ubrzanog stvaranja novih i odbacivanja starih stanica ko~e i probavnog trakta. To dovodi do poveanog gubitka ~eljeza ato, u osoba s malim zalihama, mo~e rezultirati nastankom sideropeni ne anemije. Nefrotski sindrom rijetko dovodi do gubitka transferina iz krvi (30). Opisani su i vrlo rijetki sindromi u kojima je sideropenija uzrokovana priroenim manjkom transferina, drugim nasljednim poremeajima u metabolizmu ~eljeza ili autoprotutijelima na transferinski recpetor (31-34). U bolesnika s glikogenozom tip I i jetrenim adenomima javlja se sideropenija koja ne reagira na peroralnu, ve samo na parenteralnu nadoknadu ~eljeza (35). DIJAGNOSTIKA Obrada potrebna za postavljanje dijagnoze sideropeni ne anemije prikazana je u zasebnom poglavlju. Kod odrasle osobe va~no je ustanoviti ne samo ima li bolesnik manjak ~eljeza, nego i zaato je do njega doalo. Naj eai uzrok sideropenije, menometroragiju, je obi no lako dijagnosticirati na temelju anamnesti kih podataka, iako ~ene ne mogu uvijek pouzdano procijeniti obilnost svojih menstruacija. Opetovane trudnoe i dojenje takoer ne predstavljaju veu dijagnosti ku teakou. Svim ostalim bolesnicima je potrebno endoskopski ili barem radioloaki pregledati ~eludac, dvanaesnik i debelo crijevo. Svrha toga je ponajprije otkrivanje prekanceroznih adenoma i ranog karcinoma. Zbog patoloakog nalaza na ~elucu ili postojanja hemoroida ne treba odustati od kolonoskopije! Vitium artis je bolesnika sa sideropeni nom anemijom nejasnog porijekla lije iti ~eljezom, a ne pretra~iti mu probavni trakt. Opseg daljnjeg pretra~ivanja bolesnika koji imaju uredan endoskopski nalaz ~eluca, dvanaesnika i debelog crijeva je dvojben. Mogua su dva pristupa. Jedan je nastaviti s obradom dok se uzrok sideropenije ne otkrije ili se iscrpe sve dijagnosti ke mogunosti. Drugi je nadoknaditi bolesniku ~eljezo i potom ga pratiti, a obradu nastaviti tek ako se sideropenija opet javi. Brz recidiv bolesti i pozitivan test na okultno krvarenje u stolici govore za krvarenje u probavnu cijev pa obradu treba usmjeriti u tom pravcu. Izbor pretraga ovisi o brzini nastanka anemije i lokalnoj ekspertizi, dio je naveden u tablici 2. Za otkrivanje rjeih uzroka potrebna je dodatna obrada i domialjatost lije nika. Neobi ne prehrambene navike i stanje nakon kirurakih zahvata na ~elucu je obi no mogue utvrditi anamnesti ki. Bolesnici s globalnom malapsorpcijom mogu imati masne obilne stolice, hipoalbuminemiju, smanjenu koncentraciju kolesterola i triglicerida u krvi, hipokalcemiju, produ~en PV, poremeen d-ksiloza ili laktoza test, patoloaki nalaz biopsije crijevnih resica ili pasa~e crijeva. Zbog sumnje na mikrohematuriju ili nefrotski sindrom potrebno je pregledati urin. Za intravaskularnu hemoliti ku anemiju govore retikulocitoza, tipi ne promjene u izgledu eritrocita u krvnom razmazu, indirektna hiperbilirubinemija, poviaen LDH i methemalbumin, sni~en haptoglobin, pozitivan hemosiderin u urinu ili pozitivan test na PNH. Na infestaciju parazitima treba sumnjati u bolesnika s eozinofilijom te onih sa socijalnom ili profesionalnom anamnezom koja upuuje na poveanu vjerojatnost infestacije. Bolest se dokazuje pregledom stolice na jajaaca i ciste, uobi ajeno je pregledati tri uzorka stolice. LIJE ENJE Sideropeni nu anemiju treba lije iti medicinskim pripravcima ~eljeza. Lije enje latentne ili manifestne sideropenije bez anemije veinom nije opravdano. Izuzeci od tog pravila su trudnice i ~ene s obilnim menstruacijama kod kojih je ginekoloako lije enje kontraindicirano ili ga one odbijaju. Davanje ~eljeza za ja anje otpornosti ili lije enje umora i drugih nespecifi nih tegoba nije opravdano. Peroralna nadoknada ~eljeza Peroralna terapija je najjednostavniji, najjeftiniji i najbezopasniji na in nadoknade ~eljeza. Pripravci koji postoje na hrvatskom tr~iatu navedeni su u tablici 3. Pripravci za peroralnu primjenu se mogu podijeliti na one s ionskim ~eljezom i organske komplekse ~eljeza. Nema dokaza da kupinovo vino i sli ni proizvodi, koji se prvenstveno odlikuju tamnocrvenom bojom, a slu~beno su deklarirani kao dodaci hrani, poma~u u lije enju sideropeni ne anemije. Pripravci s ionskim ~eljezom Budui da se kationi ~eljeza apsorbiraju u gornjem dijelu probavnog trakta i to bolje ako su u dvovaljanom (fero) obliku, treba izbjegavati retard pripravke i one s trovaljanim (feri) ~eljezom (36,37). Apsorpcija dvovaljanog ~eljeza je jednaka bez obzira radi li se o sulfatu, fumaratu ili kojoj drugoj soli pa lije enje na elno treba provoditi najjednostavnijim i najjeftinijim pripravkom. Koliko e primijenjenog ~eljeza bolesnik apsorbirati ovisi o te~ini sideropenije. Anemi ni bolesnici apsorbiraju obi no 10% ~eljeza, oni s teakom sideropeni nom anemijom i do 20%, a bolesnici s latentnom sideropenijom tek 5% ili manje. Uobi ajena terapijska dnevna doza za odraslu osoba iznosi 100-200 mg elementarnog ~eljeza, obi no podijeljeno na 2-3 doze. Vee koli ine ne dovode do zna ajnije br~eg izlije enja, ali eae uzrokuju nuspojave. C vitamin, koji je kiselina, poma~e apsorpciju, ali i poveava u estalost nuspojava pa ga ne treba rutinski propisivati. Apsorpcija ~eljeza iz tableta je najbolja ako ih se uzima nataate. Ako bolesnici to ne podnose, mogu uzimati lijek uz mesni obrok, no nikako ne s biljnom hranom, vonim sokovima, ajem ili kavom jer ~eljezo s fitatima ili biljnim alkaloidima stvara komplekse koji se ne mogu apsorbirati. Sli no vrijedi i za tetracikline, sukralfat, te fosfatne i karbonatne antacide. Ove lijekove ne treba uzimaB FHhp4<hlv ,!0!6!n"r"z"%&L&N&p&&&&&&&''l,p,x,00;;;;;<<<<==@ @&@DD&I*I.I0IOOOO2UJUbUŽhp]hh5-h?Qh01h=hLnh h[hk[hhhah_5h$h% h%5\IBD0 \ BDbd`#%&&&&' ' +dh`dh +\-^-v-x-00113344770727<<<<dAB@EBEVEXEGKNdhNTPSS TTXXYY\\>\@\]]]]ddddffkpy yy ydh`dhbUfUjUlULXX[[ ["[]]aaaTcXcdcdddddjjnnn&óЁ܁΂ނ *L|^ފvz~Ġ^`b<@JBD (Lhjÿh&hTh'hUUh h%6]hhhh h_5hp,h%h?Qhp]K y<|>|x|z|LĠ`b:H&dh`dhti najmanje dva sata prije i poslije uzimanja ~eljeza. Obzirom da ~eljezo djeluje iritirajue na sluznicu probavnog trakta, peroralnu nadoknadu ~eljeza ne treba provoditi u bolesnika s aktivnom simptomatskom pepti kom bolesti. Anaciditet smanjuje apsorpciju ~eljeza, no u veine bolesnika se usprkos tome mo~e uspjeano provesti peroralna terapija. Kod 10 do 20% bolesnika lije enih peroralnim ~eljezom javljaju se gastrointestinalne nuspojave (38). Naj eae su to gr evi u trbuhu, u estale masne kaaaste crne stolice ili konstipacija. Nuspojave su obi no blage, prolaze spontano ili uz privremeno smanjenje doze lijeka. Ako su nuspojave neprihvatljivo teake, a uzimanje lijeka uz mesni obrok i smanjenje doze s 200 na 100 mg elementarnog ~eljeza ne pomognu, treba promijeniti pripravak. Tek ako ni to ne pomogne, treba se odlu iti na intravensku nadoknadu ~eljeza. Pri uzimanju tableta rijetko, a uz sirupe eae se javlja metalan okus u ustima. Sirupi mogu dovesti i do diskoloracije zuba zbog ega ih treba progutati ato br~e, a potom isprati usta i dobro oprati zube. Organski kompleksi ~eljeza Bolju apsorpciju i manje nuspojava imaju pripravci s organskim kompleksima ~eljeza (39). Oni se apsorbiraju posebnim transportnim mehanizmima, neovisnima o prijenosniku ionskog ~eljeza. Apsorpcija ~eljeza prelazi 10% pa je potrebna dnevna doza elementarnog ~eljeza manja. Budui da malo ~eljeza ostaje u crijevu, a i ono je vrsto vezano u kompleks, gastrointestinalne nuspojave su rjee. Zbog cijene se uglavnom ne nalaze na listama zdravstvenih fondova. Na~alost, jedan dio ovakvih pripravaka koji se nalaze na tr~iatu europskih zemalja se ili slabo apsorbira ili se organski dio raspada u probavnom traktu pa se, osim po cijeni, ne razlikuju od pripravaka s malom koli inom ionskog ~eljeza. Praenje u inka lije enja U inak terapije ~eljezom nije brz. Oko 7 dana nakon po etka lije enja mo~e se opaziti blagi porast broja retikulocita, no u inkovitost lije enja se mo~e procijeniti tek nakon 3-4 tjedna (40). Ako se nakon tog razdoblja koncentracija hemoglobina poveala za viae od 10 g/l, terapija je djelotvorna i treba je nastaviti. Uzroci neu inkovite terapije su: kriva dijagnoza, neredovito ili pogreano uzimanje lijeka, kontinuirano krvarenje ili malapsorpcija ~eljeza. Samo u potonjem slu aju treba lije enje nastaviti intravenskim ~eljezom. esta je pogreaka da se terapija proglaaava nedjelotvornom jer nakon 3-4 tjedna nije doalo do porasta koncentracije ~eljeza u serumu. Do normalizacije serumskog ~eljeza dolazi tek nakon korekcije anemije jer se odjeljak transportnog ~eljeza, koji se mjeri u serumu, popunjava tek nakon ato se skoro popuni odjeljak hemoglobinskog ~eljeza (41). Preporuke o minimalnom trajanju peroralne terapije ~eljezom se jako razlikuju i kreu se od 2 do 12 mjeseci. injenica je da nema randomiziranih klini kih istra~ivanja koja bi mogla odgovoriti na ovo pitanje pa lije nicima ostaje da se uzdaju u zdrav razum i poznavanje patogenetskih mehnizama nastanka sideropenije u pojedina nog bolesnika. Jasno je da bolesnicu koja ima opetovane menoragije treba lije iti du~e od one koja je upravo uala u menopauzu. Nema dokaza da je dugotrajna peroralna terapija ~eljezom atetna, da pogoduje nastanku zaraznih bolesti ili dovodi do hemokromatoze. Parenteralna nadoknada ~eljeza Ukoliko je peroralna nadoknada ~eljeza nedjelotvorna ili za bolesnika nepodnoaljiva, sideropeni nu anemiju treba lije iti intravenskom nadoknadom ~eljeza. Pripravci koje postoje na hrvatskom tr~iatu navedeni su u tablici 3. Intramuskularno davanje ~eljeza je zbog nuspojava i sumnje na karcinogenost opsoletno. Postoji nekoliko formula za izra unavanje potrebne doze intravenskog ~eljeza. Autoru ovog teksta najdra~a je slijedea Doza Fe (mg) = tjelesna te~ina (kg) x (ciljni Hb  aktualni Hb) x 0,22 + 1000 (za muakarce) ili 500 (za ~ene). U Hrvatskoj nije registrirano ~eljezo vezano za dekstran koje je donedavno bilo prakti ki jedini pripravak koriaten u SAD. Stoga se ameri ke preporuke ne mogu automatski primijeniti na naae uvjete. Saharat, koji se kod nas naj eae koristi, rjee izaziva alergijske reakcije od dekstrana. Usprkos tome nije loae prvu dozu ~eljeza dati polako i uz mjere opreza. Nakon toga se terapija mo~e nastaviti viaim dnevnim dozama. Iako je po preporuci proizvoa a maksimalna brzina infuzije 6,7 mg ~eljeza u minuti, u jednom istra~ivanju je maksimalna podnoaljiva doza za dvosatnu infuziju bila 300 mg (42). Po mialjenju autora razumna maksimalna dnevna doza je 500 mg koju treba primijeniti u infuziji kroz 6 ili viae sati. U estalost nuspojava parenteralne primjene ~eljeza u razli itim izvjeaima iznosi od skoro 0% do skoro 50%, vjerojatno ovisno o pripravku, na inu primjene i detaljnosti praenja bolesnika. Ipak, nuspojava ima i mogu biti opasne. Naj eae se javljaju bol i upala u veni kroz koju je lijek primijenjen te metalni okus u ustima. Rjee su anafilakti ke i anafilaktoidne reakcije s obilnim proljevima, bronhospazmom, padom tlaka ili razvojem aoka. Opisani su smrtni ishodi nakon parenteralne primjene ~eljeza (43). Zbog toga bolesnika koji dobiva ~eljezo intravenski treba pa~ljivo nadzirati s pripremljenom anti-aok terapijom. Oporavak krvne slike nakon parenteralne nadoknade ~eljeza nije bitno br~i, nego nakon peroralne (44). U inak terapije treba kontrolirati nakon 3 do 4 tjedna. Kriteriji odgovora su isti kao kod peroralnog lije enja. Nepotrebno parenteralno davanje ~eljeza mo~e izazvati hemokromatozu. Transfuzija Da bi se peroralnom ili parenteralnom primjenom ~eljeza popravila sideropeni na anemije potrebno je nekoliko tjedana. Ako je stanje bolesnika takvo da ne mo~e toliko ekati, indicirano je transfuzijsko lije enje. Takvih bolesnika je malo, a lije enje transfuzijama je opasnije od lije enja ~eljezom, no, ukoliko je indicirano, ne smije ga se izbjegavati. Transfuzijsko lije enje treba provesti koncentratima eritrocita u dozi koja e biti dovoljna da bolesnika dovede u stanje da mo~e pri ekati u inak nadoknade ~eljeza. U pravilu jedna doza (oko 300 ml) koncentrata eritrocita podi~e koncentraciju hemoglobina za 8-10 g/l. Lije enje uzroka sideropenije Ako bolest ili stanje koje je dovelo do sideropenije traje i nakon izlije enja anemije, dovest e do recidiva bolesti. Zbog toga treba uvijek nastojati otkriti i lije iti uzrok sideropenije. Najviae teakoa pri tom obi no ima s naj eaim uzrokom, menometroragijama, jer ginekolozi rijetko shvaaju sideropeni nu anemiju kao dovoljan razlog za aktivnije lije enje. Ginekoloaka krvarenja mogu se regulirati hormonskim lije enjem, a kod ~ena koje viae ne ~ele trudnou treba razmialjati i o, u nas vjerojatno neopravdano zapostavljenoj, vaginalnoj histerektomiji. Ne treba zaboraviti da menoragije nekada mogu biti znak neprepoznate koagulopatije, npr. von Willebrandove bolesti. Profilaksa sideropeni ne anemije Profilaksa sideropeni ne anemije dolazi u obzir u dva slu aja. Prvo su trudnice. Hematolozi trudnicama rutinski propisuju pripravke ~eljeza, obi no u dozi od 100 mg elementarnog ~eljeza dnevno kako bi se omoguio normalan razvoj ploda te sprije ilo pra~njenje zaliha ~eljeza i pojava anemije u majke. Zanimljivo je da ginekolozi to ine puno rjee. Treba priznati da nema randomiziranih klini kih istra~ivanja provedenih u razvijenim zemljama koja bi potvrivala korisnost ovakvog pristupa. Drugu skupinu kojoj bi moglo koristiti profilakti ko davanje ~eljeza ine ~ene s obilnim menstruacijama koje su imale sideropeni nu anemiju ili imaju sideropeniju bez anemije, a ginekoloako lije enje je kontraindicirano ili ga one odbijaju. ini se da je u takvih ~ena smisleno nakon izlije enja anemije nastaviti s primjenom ~eljeza bilo perimenstrualno, u dozi od 100 mg elementarnog ~eljeza dnevno kroz 7 dana po evai od 1. dana ciklusa, bilo davanjem iste dnevne doze ~eljeza redovito jednom do dva puta tjedno. Ponovno, nema randomiziranih klini kih istra~ivanja koja bi potvrivala korist ovakvog pristupa. ZAKLJU AK Dijagnostiku i lije enje sideropeni ne anemije u odraslih u veini slu ajeva mo~e vrlo kvalitetno provesti lije nik obiteljske medicine dr~ei se nekoliko jednostavnih navedenih pravila. Rezultati e zadovoljiti i njega i njegove bolesnike. Usprkos tome, esto se u praksi susreemo kako s neadekvatno obraenim i lije enim bolesnicima tako i s onima koje se nepotrebno aalje na dodatne pretrage i konzultacije. Na kraju valja rei da, kako to ve u medicini biva, postoji i 1% ili manje onih koji ostaju nejasni i nakon svih hematoloakih i gastroenteroloakih obrada. Za te slu ajeve nije loae imati na umu da vrijeme ne samo ato sve lije i, nego je i veliki dijagnosti ar. LITERATURA 1.Labar B, Hauptmann E: Hematologija. `kolska knjiga, Zagreb, 1998; str. 118-22. 2.Andrews NC. Disordesr of iron metabolism. U: Blood, principles and practice of hematology, 2. izd. Ur: Handin RI, Lux SE, Stossel TP. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2003; str. 1399-433. 3.Brittenham GM. Disorders of iron metabolism: iron deficiency and overload. U: Hematology, basic principles and practice, 3. izd. Ur: Hoffman R, Benz EJ jr, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, McGlave P. Churchill Livingstone, New York, 2000; str. 397-428. 4.Fairbanks VF, Beutler E. Iron deficiency. U: Hematology, 4. izd, ur: Williams WJ, Beutler E, Erslev AJ, Lichtman MA, McGraw-Hill, New York, 1990, str. 482-505. 5.Aurer I. Anemije. Medicus 1995; 4:125-39. 6.Bryan CP. The papyrus Ebers. Appleton-Century-Crofts, New York, 1931. 7.Blaud P. Sur les maladies chlorotique et sur un mode de traitement specifique dans ces affection. Rev Med Franc Etrang 1832; 45:357-67. 8.Hallberg L, Halwerth HG, Vannotti A. Iron deficiency. Academic Press, London, 1970. 9.Baird IM, Dodge OG,. Palmer FJ, Wawman RJ. The tongue and oesophagus in iron-deficincy anaemia and the effect of iron therapy. J Clin Pathol 1961; 14:603-9. 10.Reynolds RD, Blinder HJ, Miller MB, Chang WW, Horan S. Pagophagia and iron deficiency anemia. Ann Intern Med 1968; 69:435-40. 11.McDonald R, Marshall SR. The value of iron therapy in pica. Pediatrics 1964; 34:558-62. 12.Beveridge BR, Bannerman RM, Evanson JM, Witts LJ. Hypochromic anaemia. A retrospective study and follow-up of 378 in-patients. Quarter J Med 1965; 34:145-61. 13.Hogan GR, Jones B. The relationship of koilonychia and iron deficiency in infants. J Pediatr 1970; 77:1054-7. 14.Vinson PP. Hysterical dysphagia. Minn Med 1922; 5:107. 15.Walter T, Olivares M, Pizarro F, Munoz C, Iron, anemia and infection. Nutr Rev 1997; 55:111-24. 16.Celsing F, Blomstrand E, Werner B, Pihlstedt P, Ekblom B. Effects of iron deficiency on endurance and muscle enzyme activity in man. Med Sci Sports Exerc 1986; 18:156-61. 17.Morrow JJ, Dagg JH, Goldberg A. A controlled trial of iron therapy in sideropenia. Scott Med J 1968; 13:79-83. 18.Bessman JD, Feinstein DI. Quantitative anisocytosis as a discriminant between iron deficiency and thalssemia minor. Blood 1979; 53:288-93. 19.Kipp MA, Schloesser LL, Wenzel FJ. Trombocytosis in iron-deficiency anemia. J Lab Clin Med 1965; 66:107-14. 20.Beutler E, Drennan W, Block M. The bone marrow and liver in iron deficiency anemia: a histopathologic study of sections with special reference to the stainable iron content. J Lab Clin Med 1954; 43:427-39. 21.Looker AC, Dallman PR, Carroll MD, Gunter EW, Johnson CL. Prevalence of iron deficiency in the United States. JAMA 1997; 277:973-6. 22.Allaire BI, Campagna A. Iron deficiency in anemia in pregnancy. Obstet Gynecol 1961; 17:605-10. 23.Sutton DR, Stewart JS, Baird IM, Coghill NF.  Free iron loss in atrophic gastritis, post-gastrectomy states, and adult coeliac disease. Lancet 1970; 2:387-9. 24.Drueke TB, Barany P, Cazzola M, Eschbach JW, Grutzmacher P, Kaltwasser JP, MacDougall IC, Pippard MJ, Shaldon S, van Wyck D. Management of iron deficiency in renal anemia: gudileines for the optimal therapeutic approach in erythropoetin-treated patients. Clin Nephrol 1997; 48:1-8. 25.Hallberg L, Hogdahl AM, Nilsson L, Rybo G. Menstrual blood loss  a population study. Variation at different ages and attempts to define normality. Acta Obst Gynecol Scan 1966; 45:320-51. 26.Le Clainche L, Le Bourgeois M, Fauroux B, Forenza N, Dommergues JP, Desbois JC, Bellon G, Derelle J, Dutau G, Marguet C, Pin I, Tillie-Leblond I, Scheinmann P, De Blic J. Long-term outcome of idiopathic pulmonary hemosiderosis in chlidren. Medicine (Baltimore) 2000; 79:318-26. 27.Bothwell TH, Charlton RW, Cook JD, Finch CA. Iron metabolism in man. Blackwell Scientific Press, Oxford, 1979. 28.Sears DA, Anderson PR, Foy AL, Williams HL, Crosby WH. Urinary excretion and renal metabolism of hemoglobin in hemolytic diseases. Blood 1966; 28:708-25. 29.Roche M, Layrisse M. The nature and causes of  hookworm anemia . Am J Trop Med Hyg 1966; 15:1029-102. 30.Brown EA, Sampson B, Muller BR, Curtis JR. Urinary iron loss in the nephrotic syndrome  an unusual cause of iron deficiency with a note on urinary copper losses. Postgrad Med J 1984; 60:125-8. 31.Heilmeyer L, Keller W, Vivell O, Keiderling W, Betke K, Woehler F, Schultze H E. Congenital transferin deficiency in a seven-year-old girl. Deutsch Med Wschr 1961; 86:1745-51. 32.Buchanan GR, Sheehan RG. Malabsorption and defective utilization of iron in three siblings. J Pediatr 1981; 98:723-8. 33.Parsons SK, Fleming MD, Nathan DG i sur. Iron deficiency anemia associated with an error of iron metabolism in two siblings. Hematology 1996; 1:65-73. 34.Larrick J, Hyman E. Acquired iron-deficiency anemia caused by an antibody against the transferrin receptor. N Engl J Med 1984; 311:214-8. 35.Wolfsdorf JI, Crigler JF. Effect of continuous glucose therapy begun in infancy on the long-term clinical course of patients with type I glycogen storage disaese. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 29:136-43. 36.Brise H, Halberg L. Iron absorption studies II. Acta Med Scand 1962; 171 (Suppl 376): 7-73. 37.Beutler E, Meerkrebs G. Doses and dosing. N Engl J Med 1966; 274:162-3. 38.Cook JD. Iron deficiency anemia. Baillieres Clin Haematol 1994; 7:787-804. 39.Landucci G, Frontespezi S. Treatment of iron deficiency conditions in blood donors: controlled study of iron sulphate versus iron proteinb succinylate. J Int Med Res 1987; 15:379-82. 40. Hillman RS, Henderson PA. Control of marrow production by relative iron supply. J Clin Invest 1969; 48:454-60. 41.Wheby MS. Effect of iron therapy on serum feritin levels in iron-deficient anemia. Blood 1980; 56:138-40. 42.Chandler G, Harchowal J, Macdougall IC. Intravenous iron sucrose: establishing a safe dose. Am J Kidney Dis 2001; 38:988-91. 43.Jacobs J. Death due to iron parenterally. South Med J 1969; 62:216. 44.McCurdy PR. Oral and parenteral iron therapy: a comparison. JAMA 1965; 191:859-62. TABLICA 1 Mogui uzroci kroni nog krvarenja iz gastrointestinalnog sustava Jednjak varikoziteti erozije vrijed }eludac vrijed erozije karcinom hijatalna hernija angiodisplazija hemangiom leiomiom polip hipertrofi ni gastritis (Mb. Menetrier) varikoziteti Tanko crijevo angiodisplazija divertikl karcinom hemangiom intususcepcija leiomiom Meckelov divertikl polip enteritis teleangiektazija vrijed venska tromboza volvulus Bilijarni trakt angiom jetre divertikl karcinom kamenci ruptura aneurizme trauma Debelo crijevo hemoroidi polip karcinom divertikl angiodisplazija hemangiom teleangiektazija ulcerozni kolitis vrijed TABLICA 2 Pretrage za otkrivanje mjesta krvarenja iz gastrointestinalnog sustava Test na okultno krvarenje Gastroskopija Kolonoskopija Enteroskopija Ileoskopija Angiografija Scintigrafija za otkrivanje Meckelovog divertikla Scintigrafija obilje~enim eritrocitima Enterokliza Pasa~a crijeva Irigografija RTG gastroduodenuma TABLICA 3 Pripravci ~eljeza za lije enje odraslih dostupni na hrvatskom tr~iatu Tvorni ko imeGeneri ko imeOblikProizvoa Cijena tablete, 5 ml sirupa ili ampule Peroralni pripravciRetafer}eljezo II-sulfattbl. a 40 ili 100 mgKrka0,23 ili 0,57 HRKHeferol}eljezo II-fumaratcaps. a 350 mg (100 mg ~eljeza)Alkaloid0,86 HRKFerrum}eljezo III-hidroksi polimaltozattbl . a 100 mg ili sirup 50mg/5 mlLek0,98 HRKLegofer}eljezo III - proteinsukcinilatsirup 40mg/15mlAlkaloid0,65 HRKFerohelBis serinato ~eljezo II - kloridsirup 1 mg/mlDietpharm1,2 HRKParenteralni pripravciVenofer}eljezo III-oksid saharatamp. a 100 mgLek44,36 HRK}eljezo III-sorbitol glukonska kiselinaNa generi koj listi, cijena i proizvoa  nisu odreeni. Za sve peroralne pripravke osim Ferohela, osiguranik HZZO-a plaa cijene. Ferohel nije na listi HZZO-a, osiguranik plaa punu cijenu. Aktivna tvar u Ferohelu je organski kompleks ~eljeza. Terapijska doza za odraslu osobu je 3x15 ml. jl|>L`dhjHN 04HL^`b  $<@TXhjnļļįhFhx!] hx!\hFhx!\ hFhx! hx!@h=hx!@hx!@mHsHhx!h$h h01h%hTh&DfhTVjlnbJ^ J dh*$gdy dhgdy dhgd=dhJNH*dBPZD(b4&Pjdhgdy dh*$gdy ".BDHj|~ ~\t`rt(*>@Vl hU:hx! hvhx!h hx!@h^LVhy hy hy hztYhx!hx! hx!]hFhx!]hFhx!6]Fl~8:TVjBXZhjN`bvx 02FHbz  @ P T V n p       $ 0 : v 4h,hXh% hx!]h&hx!] h&hx!h&hx!\ h hx! h%hx!h%hx!\hx! hvhx!Gjz ` : :  t v  <N^n~"tdh`dhdhgdy 0Dlz6J^p ,Bfdh`dhfBDxb(*(x$dh$Ifa$gd,dh4vxz&.02 dnv~ &(hjl :<BDNVX .B0h%h%]h*kh,hXh^q>xzMD dh$Ifkd$$Iflr H<XT t044 la 0$dh$Ifa$gd*k dh$Iffkd$$Ifl< t044 la02BhMD5555$dh$Ifa$gd*k dh$Ifkd$$Iflr H<XT t044 la fnMD5555$dh$Ifa$gd*k dh$Ifkdf$$Iflr H<XT t044 laMD5555$dh$Ifa$gd*k dh$Ifkd$$Iflr H<XT t044 la(jMD5555$dh$Ifa$gd*k dh$Ifkd$$Iflr H<XT t044 laM>$dh$Ifa$gd*kkd$$Iflr H<XT t044 la <DX$dh$Ifa$gd*k dh$Iffkd$$Ifl< t044 laXZ\MD55$dh$Ifa$gd*k dh$Ifkd$$Iflr H<XT t044 la snnnndhkd|$$IflF <X t0    44 la21h:p,. A!"#$% $$If!vh5X5555T#vX#v#v#vT:Vl t5X555TD$$If!vh5#v:Vl t5$$If!vh5X5555T#vX#v#v#vT:Vl t5X555T$$If!vh5X5555T#vX#v#v#vT:Vl t5X555T$$If!vh5X5555T#vX#v#v#vT:Vl t5X555T$$If!vh5X5555T#vX#v#v#vT:Vl t5X555T$$If!vh5X5555T#vX#v#v#vT:Vl t5X555TD$$If!vh5#v:Vl t5$$If!vh5X5555T#vX#v#v#vT:Vl t5X555Tp$$If!vh5X55#vX#v#v:Vl t5X55@@@ NormalCJ_HaJmHsHtH>A@> Zadani font odlomkaZi@Z Obi na tablica :V 44 la .k. Bez popisa t@t XReaetka tablice7:V0LOL &bibrecord-highlight1 5\ph8O8 & titles-title15\2O!2 & titles-pt1ph:O1: &titles-source16]D!"CX.FGPQ!"12 npwxkl `awx{! #*$%%&&f(g(((*** *****Q.R._.`.3/1M48888::<:=:< <&<BDEEEqHrHHKCNDNcNdNPPOSUVVVV\Y]Y{Y|Y"\#\D\E\2^````HcIcTcUccqd~e fLffgtghhhij>jjPkkPllmnzno9pprr ssNtu|uvvyww$xrx,yy zzz){*{v{w{{{{{{{{{{{{{|)|7|E|W|b|l|w||||||||||| }}}'}:}B}Q}\}b}k}u}}}}}}}~~+~9~G~U~a~n~~~~~~UVdrx#CLUV]؀$2<DE\]eŁ00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@00@0@00@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@0@00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000Lffgtghhhij>jjPkkPllmnzno9pprr ssNturx,yy zzz){*{{0q{0{0@5{0{0@_a`ay0 y0y0y0{0 y0  {0 {0 {0  {0  {0y0y0y0y0y0{0y0'f{0{0 &y0 {0 @y0y0y0y0y0,bUjl4FK +N yJfx0XGIJLHd#&C*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsmetricconverter U1500. g ProductID(*+-49;=:FZf_kEVR_,.BK_li t v ? J  . 8 ; D E M [ g  & ' / FTtTXdp r".3<P\ o}(dg=BanMQs{q}5CHS  ""["b"w############# $g$p$$$%%G(O(g(v(w((((((((( ) ))')4);)J)Z)f)))))))**E*P*Q*Z*m*y*****++*+2+++++++,,,,,,--9-D--------------...+.7...C/O/Q/`/0000f1l1m1r11122A3M3$525T5d555555555/6>6C6L6u66666666677#7,777C7N7u7777888889:(:>:G:::;;<<<<<<<<;=C===?>M>y>>@?K?@@A$A&A/AJARAAA?BHBRB\BBBBBDD;EHEHIAJNJJJL"L{LLMMMM(M4MxMMMM4NANDNPNpNyNNNNNEOTOOOOOPPAPCPOPQPPPIQPQQQeSqSTTTTTT*U6UvUUUUVVVVVVVVVVWW.W;WnYzYYYYY.Z:ZtZZZZ[[[[[\\ \ \\.\;\Q\^\]]^^^^O_Z___E`S```Wc\c`ciccccccccccccccccdd d d ddddd"d)d.d8d:dBdEdLdNdZdsd}dddddddddddddddddddddddddddee e eeee e$e)e.e9e>eEeIeReSe^eeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeef"f'f4f;fNfSfXf[f\fcfdfifkfsftf{f|ffffffffffffffffffggg g g(g,g4g9gAgEgIgJgTgVg^g_gdgvg{gggggggggggggggggggggggggggggghhh$h+h0h6h;h@hEhJhNhXh]hahbhlhmhshuhxhhhhhhhhhhhhhhhhhi iiii!i&i1i2i9i=iJiKiPiUi[iiiqisiziiiiiiiiiiiiiiiiiiij jjjj&j(j,jAjGjKjSjWj^jbjgjkjojqjwj|jjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjk kkkkk k$k'k-k0k1k7k8k=kSkYk^kbkgkokukkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk l lllll"l'l1l2l7l9l>lSlWl\lflklqlvlllllllllllllllllllllllllllmm mmmm'm(m-m1m9m:m>m?mFmTmWmXmambmfmgmnmrmumvmzmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmn!n&n.n2n6n7nAnEnKnOnXnZn`nanhn}nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnoo oo%o*o0o4o;o?oGoLoWo[oeojotoyooooooooooooooooooooooooooooo p ppppp"p#p*p:< <%<&<BBDDEEEEpHrHHHBNDNbNeNPPPPNSPSUUVVVV[Y]YzY}Y!\#\C\F\1^3^````GcIcScUcccpdqd}e~ef fKfLfffggsgtghhhhhhiijj=j>jjjOkPkkkOlPllllmmnnynznoo8p9ppprrrrs sssMtNtuu{u|uvvvvxwywww#x$xqxrx+y,yyy z zzzzz({+{u{w{~{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{|(|*|6|7|D|F|V|X|a|c|k|m|v|x||||||||||||||||||||| } }}}}}&}(}9};}A}B}P}R}[}\}a}b}j}k}t}u}}}}}}}}}}}~~*~+~8~9~F~G~T~U~`~a~m~n~~~~~~~~~~~TVcdqrwx"#BCKLTV\]~׀؀#$12;<CE[]de~āŁNGP"1T > l'((****88:>:rHHDNcN UNUVV]Y{Y#\D\``IcTc{cc fLf)kPkll/tNtvv{+{{{{{{{{||)|*|E|F|V|X|l|m|w|x||||||||||||||||||| }(}:};}Q}}}}}}}}}}~~+~~~~V#C$Kll$#y E x!5-=?Q^LVk[d \p]*kLnT%'U^q&Xa$?%] _5p,&`01cN[,Vdrx#CLUV]؀$2<DE\]eŁ@llhBll #&*4<@oA@@ @@@ @"@&@,@4@N@T@\@p@@@UnknownGz Times New Roman5Symbol3& z Arial"qۢ&) fcoBcoB!r4d 2HX(?X2 SIDEROPENI NA ANEMIJA U ODRASLIH Dr. Igor Auer igor.aurerOh+'0 $0 P \ ht|$SIDEROPENINA ANEMIJA U ODRASLIHDr. Igor AuerNormal igor.aurer8Microsoft Office Word@x@6ġ;@F=co՜.+,0 hp|  B !SIDEROPENINA ANEMIJA U ODRASLIH Naslov  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~Root Entry Fp\F=Data 1TableXlWordDocument4DSummaryInformation(DocumentSummaryInformation8CompObjs  F!Microsoft Office Wordov dokument MSWordDocWord.Document.89q