ࡱ> 9 bjbj..zl".%.%.%8f%%,"PK2&&"&&&&& 'gIiIiIiIiIiIiIL NPiI '&& ' 'iI4&& K444 '>&&gI4 'gI44Z:rDTE&& ~" ".%H,~WDEd K0PKeDO3OE4"" Citodijagnostika u probiru preinvazivnih i ranih invazivnih lezija vrata maternice Diagnostic cytology as a screening test for preinvasive and early invasive lesions of cervix uteri Prim. dr. sc. Marija Pajtler Head Doctor Marija Pajtler, M.D., Ph.D. Odjel za klini ku citologiju, Klini ka bolnica Osijek, J. Huttlera 4, 31000 Osijek Department of Clinical Cytology, Osijek Clinical Hospital, H. Huttlera 4, HR-31000 Osijek, Croatia E-mail:pajtler.marija@kbo.hr Sa~etak Cilj rada: Cilj je ovog rada procijeniti pouzdanost konvencionalnih Papa-razmaza u probiru intraepitelnih i ranih invazivnih lezija vrata maternice. Metode: U 1000 je ispitanica neovisno u injen citoloaki i kolposkopski pregled. U 207 s citoloaki i/ili kolposkopski abnormalnim nalazom u injen je i histoloaki pregled. Ispitanice s negativnim citoloakim nalazom, a bez histoloakog pregleda, praene su citoloaki kroz dvije godine, s minimalno etiri Papa razmaza. Svi razmazi su aifrirani, te su ih na slijepo ponovo analizirala tri citologa i jedan citotehni ar. Usporedbom citologije i histologije, na na in da su sve benigne promjene smatrane negativnim, a sve ostale pozitivnim nalazom, odreena je proporcija la~no negativnih i la~no pozitivnih nalaza, osjetljivost (O), specifi nost (S), pozitivna (PPV) i negativna prediktivna vrijednost (NPV) i dijagnosti ka to nost (DT) citologije kao metode probira. Ponovnim pregledom su odreeni uzroci la~nih citoloakih dijagnoza. Rezultati: Proporcija la~no negativnih nalaza je 10% (16/160), od ega se 3,1% mo~e smatrati greakom skrininga, a preostalih 6,9% greakom uzimanja. Proporcija la~no pozitivnih nalaza je 1,4 % (12/840), od ega se 0,6% odnosi na pogreanu interpretaciju, dok preostalih 0,8% treba razjasniti citoloakim/histoloakim praenjem. Osjetljivost je 90,0%, specifi nost 98,6%, pozitivna prediktivna vrijednost 92,3%, negativna prediktivna vrijednost 98,1%, a ukupna dijagnosti ka to nost 97,2%. Zaklju ak: Zbog la~no negativnih nalaza, koji su veinom rezultat manjkavog uzimanja i obrade, a manje skrininga i interpretacije, konvencionalni Papa razmaz je test nezadovoljavajue osjetljivosti za metodu probira. Istovremeno uz minimalno la~no pozitivnih nalaza to je vrlo specifi an test, osobito za te~e stupnjeve CIN i karcinom. Abstract Objective: The aim of this paper is to assess the screening reliability of conventional Pap smears in the case of intraepithelial and early invasive lesions of cervix uteri. Methods: We have included 1000 women who had cytological and colposcopical examination done independently. 207 women with cytological and/or colposcopical abnormal finding had a histological examination. The patients with negative cytological finding and without histological one had a cytological follow up of two years, with minimum of four Pap smears. All smears were coded and blindly examined by three cytologists and one cytotechnologist. Comparing cytological with histological findings, whereas all benign changes were perceived as negative and all other positive, we could determine the proportion of false negative and false positive findings, sensitivity (O), specificity (S), positive predictive value (PPV), negative predictive value (NPV) and diagnostic accuracy (DT), evaluating cytology as a method of screening. Results: The proportion of false-negative findings is 10% (16/160), whereof 3.1% can be considered as a screening error and remaining 6.9% as a sampling error. The proportion of false-positive findings is 1.4% (12/840); whereof 0.6% referred to interpretation errors and 0.8% should be clarified with cytological/histological follow-up. Sensitivity is 90.0%, specificity 98.6%, positive predictive value 92.3%, negative predictive value 98.1% and total diagnostic accuracy 97.2%. Conclusion: Due to the false-negative findings which are mostly consequences of ill taken sample and further processing, but less of screening and interpretation, the conventional Pap smear is a test with insufficient sensitivity for a method of screening. However, with minimal proportion of false-positive findings it is a highly specific test, especially in the case of higher grades of CIN and carcinoma. Citodijagnostika konvencionalnog cervikovaginalnog razmaza ili "Papa test" je ve pola stoljea osnovna metoda sekundarne prevencije raka vrata maternice, koja se koristi istovremeno kao klasi ni test probira za otkrivanje lezije i kao diferencijalno dijagnosti ka metoda s predvianjem histoloake dijagnoze. Smatra se jednim od najefektnijih do danas poznatih testova probira, kojemu se pripisuje zna ajan pad incidencije i mortaliteta invazivnog raka vrata maternice. Na~alost, slo~eni sistem citoloakog probira je sklon i brojnim propustima, po evai od inicijalnog klini kog pregleda i uzimanja razmaza, preko laboratorijskih greaaka u skriningu i interpretaciji, do nesposobnosti klini ara da razumije nalaz i poduzme odgovarajue korake, te kona no bolesnice koja se ne dr~i preporuka. U nastojanju da se reduciraju te potencijalne greake i povisi ukupna osjetljivost probira, posljednjih godina je razvijeno viae novih tehnika koje se predla~u kao dopunske i/ili zamjenske metode za konvencionalni "Papa test". To su liquid based cytology (LBC) s novim na inom tehni ke pripreme uzorka, kompjuterizirana citoloaka analiza i HPV DNK tipizacija za primarni ili sekundarni skrining 1,2. Kako u nas spomenute nove metode joa nisu dostupne u rutinskom radu, a vjerojatno u dogledno vrijeme i nee biti, konvencionalni "Papa test" nadopunjen kolposkopijom i histologijom ostati e i nadalje temeljna metoda sekundarne prevencije raka vrata maternice. Cilj ovog rada je procijeniti pouzdanost konvencionalnih Papa razmaza u probiru intraepitelnih i ranih invazivnih lezija na ijem se otkrivanju i lije enju bazira sistem sekundarne prevencije raka vrata maternice. Metode Prospektivnom studijom je obuhvaena semiselektirana skupina od 1000 negravidnih ~ena u dobi od 20 do 50 godina, u kojih nikada nije uzet "Papa test" ili je on bio negativan, te s klini ki nesuspektnim nalazom na cerviksu. U svih ispitanica je tijekom klini kog pregleda uzet VCE (vaginalni, cervikalni, endocervikalni) razmaz drvenom spatulom i atapiem omotanim vatom, koji je obojen metodom po Papanicolaou, a nalazi su klasificirani prema hrvatskoj modifikaciji Bethesda 1988 sistema klasifikacije3,4, uva~avajui standardne kriterije diferencijalne citologije5,6. Iza toga je u svih ispitanica u injena kolposkopija s 3% otopinom octene kiseline, te jodna proba, a koriatena je terminologija usvojena na VII Svjetskom kongresu za patologiju cerviksa i kolposkopiju u Rimu 19907. Kolposkopi aru pri pregledu nije bio poznat citoloaki nalaz. U citoloaki i/ili kolposkopski pozitivnih nalaza u injena je histoloaka verifikacija unutar 6 mjeseci, jednim ili viae na ina, a histoloaki pregled je u injen i u bolesnica u kojih je uterus ekstirpiran iz drugih razloga. Te~ina intraepitelne promjene odreena je prema klasifikaciji Richarta8,9, a stupanj invazije prema FIGO  u10. Ispitanice s negativnim citoloakim nalazom, a bez histoloakog pregleda, praene su citoloaki kroz dvije godine, s minimalno etiri VCE razmaza. Prve VCE razmaze svih ispitanica su neovisno ponovo pregledala i ocijenila tri specijalista citologa i jedan citoskriner. Dijagnosti ka vrijednost citologije kao testa probira je procijenjena na temelju proporcije la~no negativnih (LN) i la~no pozitivnih (LP) nalaza, te osjetljivosti (O), specifi nosti(S), pozitivne i negativne prediktivne vrijednosti (PPV i NPV) i dijagnosti ke to nosti (DT). Navedeni parametri su odreeni usporedbom citoloakih s histoloakim nalazima. Citoloaki nalazi u granicama normale i reaktivne i reparatorne promjene smatrane su negativnim nalazom, a svi ostali pozitivnim nalazom. Citoloaki negativnim su smatrani i oni nalazi koji su tijekom dvogodianjeg praenja ostali negativni. Histoloaki benigne promjene su uzete kao negativan nalaz, a sve intraepitelne i invazivne promjene kao pozitivan nalaz. Rezultati Zbog abnormalnog citoloakog i/ili kolposkopskog nalaza u 207 ispitanica je u injen histoloaki pregled. Tkivo je dobiveno ciljanom biopsijom u 127 ispitanica, konizacijom u 75 ispitanica, ekstirpacijom uterusa u 20 ispitanica, a u 14 su primijenjena dva ili viae na ina histoloake verifikacije. U ispitanica s viae od jednog histoloakog nalaza u obzir je uzet najte~i, koji je usporeen s citoloakom dijagnozom (tablica1). U 793 ispitanice je negativni citoloaki nalaz potvren dvogodianjim praenjem (nije bilo novootkrivenih pozitivnih nalaza), pa su dodane skupini s histoloaki potvrenim negativnim nalazom (tablica 2). Usporedbom citoloakog i histoloakog nalaza, naeno je 16 la~no negativnih i 12 la~no pozitivnih citoloakih nalaza. To ini 10% (16/160) la~no negativnih i 1,4 % (12/840) la~no pozitivnih citoloakih nalaza (tablica 2). Prema rezultatima ponovne analize svih 1000 uzoraka, koju su neovisno i bez znanja o rezultatima drugih pretraga u inila 3 citologa i jedan citotehni ar, pet od tih 16 uzoraka se mo~e smatrati greakom skrininga, ato ini 3,1% od ukupno la~no negativnih citoloakih nalaza. Konkretno, etiri promatra a su pozitivno ocijenila dva do pet razmaza, postavivai dva puta dijagnozu carcinoma in situ, dva puta dysplasia levis i jedan puta dysplasia media. Sva tri citologa su ponovnim pregledom uo ila oba previena karcinoma in situ, dok je citotehni ar jedan prepoznao, a drugi i drugi puta previdio (tablica 3). Preostalih 11 (6,9%) mo~e se pripisati greaci uzimanja. Isto tako ponovnom analizom maksimalno 5 lakih displazija je ocijenjeno kao negativan nalaz, dok su svi ostali uzorci ocijenjeni kao i prvi put pozitivno (tablica 4). To ini 0,6% greake u interpretaciji, dok je preostalih 0,8% potrebno razjasniti. Osjetljivost je 90,0%, specifi nost 98,6%, pozitivna prediktivna vrijednost 92,3%, negativna prediktivna vrijednost 98,1%, a ukupna dijagnosti ka to nost 97,2%. Rasprava Neto ne dijagnoze se mogu podijeliti na la~no negativne i la~no pozitivne, pri emu la~no negativne predstavljaju daleko veu opasnost. La~no negativna dijagnoza se odnosi na osobu koja ima leziju, a dijagnoza te lezije je ili u cijelosti promaaena, ili je njezina te~ina ocijenjena manjom nego ato u stvari je. Neki autori prave razliku tih dvaju tipova pogreanih dijagnoza i nazivaju ih la~no negativne i podcijenjene dijagnoze. La~no negativan citoloaki nalaz mo~e biti posljedica insuficijentnog uzimanja materijala, pogreane laboratorijske obrade i neto ne ocjene stanica prisutnih u razmazu. Iako je publicirano mnogo radova o proporciji la~no negativnih nalaza, usporedba rezultata je teaka zbog razli itog na ina uzimanja materijala, razli itih lezija koje su se ocjenjivale, kao i razli itih metoda upotrebljenih za ra unanje rezultata. Za odreivanje proporcije pogreake citoloakih nalaza, obi no se upotrebljavaju dvije metode. Prva je odreivanje broja la~no negativnih nalaza u odnosu na ukupan broj citoloakih razmaza analiziranih tijekom promatranog perioda. Ta metoda ra unanja daje vrlo nisku proporciju pogreake za cervikalnu citologiju. Druga metoda odreivanja proporcije pogreake je odreivanje broja ~ena koje imaju cervikalnu leziju i ra unanje postotka u kojih je citoloaki nalaz bio la~no negativan. Ta metoda daje mnogo vei postotak pogreake. Prvi na in ra unanja se mo~e prezentirati primjerom na jednoj velikoj studiji 11 u kojoj je u 14 437 ~ena uzet prvi citoloaki razmaz, a nakon 3 mjeseca drugi citoloaki razmaz. U 25 je drugi razmaz interpretiran kao novo pozitivan (0,17%). Revizijom prvih razmaza tih 25 bolesnica se je naalo da je u 9 la~no negativni rezultat bio greaka skrininga, a u 16 greaka uzimanja. Na osnovu totalnog uzorka od 14 437 ~ena, laboratorijska la~no negativna proporcija je bila 0,06%. I u nekoliko drugih velikih studija opisani su sli ni rezultati 12-14, gdje je broj novootkrivenih pozitivnih nalaza bio manji od 1%, pri emu su laboratorijske greake interpretacije bile odgovorne za 6% do 59% ukupnih pogreaaka. Greake uzimanja u te etiri studije bile su obi no vee od laboratorijskih greaaka interpretacije, a kretale su se izmeu 0,04% i 9,3% u odnosu na 0,01% do 0,06%. Uz zadovoljavajui razmaz dana je to na dijagnoza u 91% do 99,9% tih slu ajeva. Rezultati dobiveni opisanom metodom ra unanja sugeriraju da je velika veina citoloakih razmaza adekvatno uzeta i to no interpretirana. Budui je veina (95%) citoloakih razmaza normalna14, va~no je odrediti koliko je citoloaki razmaz u stanju otkriti tih 5% uzoraka koji nisu normalni. Proporcija pogreake se mora ra unati kao broj la~no negativnih nalaza u odnosu na ukupan broj ~ena s lezijom. Taj rezultat se ozna ava kao la~no negativna proporcija. Ra unajui na taj na in proporcija la~no negativnih nalaza varira od 0,0% do 29,7% 12,14-26 Postoje izvjeaa ak i o viaoj proporciji la~no negativnih rezultata (8,0% do 69,0%), meutim u tim studijama su analizirani razmazi uzeti iz stra~njeg svoda rodnice, za koje se zna da su manje primjereni za dijagnozu cervikalnog karcinoma od cervikalnog i endocervikalnog brisa 15. U skladu sa strogim statisti kim standardima jedino je ispravno govoriti o proporciji la~no negativnih nalaza, dok su drugi, esto upotrebljavani termini, poput stopa, rata ili frakcija potpuno neto ni 27. U ovoj studiji proporcija la~no negativnih citoloakih nalaza iznosila je 10% (16/160). Prema rezultatima ponovne analize svih uzoraka, koju su neovisno i bez znanja o rezultatima drugih pretraga u inila tri citologa i jedan citotehni ar, 5 uzoraka se mo~e smatrati greakom skrininga (tablica5). To ini 3,1% od ukupno la~no negativnih citoloakih nalaza, dok se ostalih 6,9% mo~e pripisati pogreaci uzimanja. Taj je nalaz u skladu s rezultatima citiranih autora koji su takoer naali da greaka uzimanja ini daleko vei dio la~no negativnog rezultata, od greake u skriningu. Soost i sur. 28 su naali 22% la~no negativnih citoloakih nalaza u slu ajevima invazivnog karcinoma i 44% u slu ajevima karcinoma in situ. Revizijom je u slu ajeva taj nalaz potvren, pa zaklju uju da svega je svega la~no negativnih citoloakih nalaza posljedica propusta u skriningu, dok je posljedica neprimjerenog uzorka, odnosno greake u uzimanju. No postoje i druga ija iskustva. Hatem i sur. 29 su analizirajui skupinu od 290 bolesnica s histoloaki potvrenim HSIL naali 17 (6%) la~no negativnih citoloakih nalaza. Revizijom tih citoloakih nalaza u 16 (5,5%) razmaza su naali citoloake abnormalnosti i to u 11 atipi ne nezrele plo aste metaplasti ne stanice, a u 5 laku displaziju. Zaklju ujui da je greaka skriniranja/interpretacije uzorka bila gotovo isklju ivi razlog za la~no negativne citoloake nalaze u bolesnica s HSIL, posebno su upozorili na atipi ne nezrele plo aste metaplasti ne stanice, koje su ili previene ili krivo interpretirane. To su male stanice s nepravilnom hiperkromnom jezgrom i poremeenim odnosom jezgre i citoplazme. Mogu se nai pojedina no ili u manjim skupinama i interpretirati kao mali histiociti ili se potpuno previdjeti. Na taj su razlog la~no negativnog nalaza upozorili i drugi30,31 , dodajui k tome i razmaze s malobrojnim abnormalnim stanicama (<100), ili s tkivnim fragmentima, odnosno hiperkromnim gusto zbijenim nakupinama stanica32. Raspravljajui o moguim uzrocima la~no negativnih nalaza koji su posljedica greaaka uzimanja upozoreno je na mogunost zadr~avanja dijagnosti kog materijala na instrumentu kojim se razmaz uzima 33-35 .Nadalje, u slu aju akutne infekcije, razmazi obi no budu deblji nego ina e, tako da su dijagnosti ke stanice, ako ih i ima, prekrivene masom neutrofila. Potrebno je stoga upozoriti klini ara, da pri evidentnoj te~oj infekciji s obilnim gnojnim eksudatom osobitu pozornost pokloni razmazivanju materijala, ili da u cijelosti odustane od uzimanja razmaza dok se upala ne sanira. Ukoliko pak takav uzorak doe na analizu, potrebna je osobita pozornost pri njegovu pregledu, a najsigurnije je preporu iti ponavljanje razmaza nakon sanacije upale 21 . Barton i sur. 36 su u skupini od 47 la~no negativnih nalaza revizijom u 30 uzoraka naali diskarioti ne stanice u razmazima. U svih 17 u kojih ih nije bilo, kolposkopski su utvrdili zna ajno manju proporciju atipi ne zone transformacije (ATZ) zahvaene sa CIN. Zaklju ili su da taj nalaz mo~e dovesti do greake uzimanja, koja je onda odgovorna za la~no negativan citoloaki nalaz. Da la~no negativan citoloaki nalaz mo~e biti direktna posljedica uzimanja razmaza, dokazali su Al-Awadhi i sur 37 uzimajui citoloaki uzorak pod kontrolom kolposkopa i snimajui cijeli postupak na video traku. Razmaz je uzet u 145 nulipara i 83 multipare. Video snimka je analizirana, a podru je kontakta izmeu spatule i acetobijelog cervikalnog epitela je izdvojeno i posebno analizirano. Naali su da uzorak zone transformacije (ZT) nije uzet kompletno u 14% ispitanica. Usporedivai te nalaze s histologijom i citologijom, naali su da nekompletno uzimanje uzorka s povraine ZT u nulipara ne utje e zna ajno na mogunost cervikalnog razmaza da to no odrazi postojee patoloake promjene na cerviksu. Suprotno, nekompletno uzimanje uzorka ZT u multipara zna ajno reducira to nost citoloakog nalaza. Zaklju ili su da je rizik la~no negativnog razmaza tri puta vei u multipara nego u nulipara, pa se preporu a klini aru da osobitu pozornost pokloni uzimanju uzorka u multipare i to s cijelog ektocerviksa kao i iz endocervikalnog kanala. La~no pozitivan citoloaki nalaz po definiciji je pozitivan citoloaki nalaz u pacijentice bez lezije na cerviksu. On obuhvaa i greaku interpretacije, ali i takozvane "la~ne la~no-pozitivne nalaze", koji se odnose na pozitivan citoloaki nalaz u bolesnice s lezijom na cerviksu, ali s negativnim nalazom biopsije 38. Kolposkopski kontrolirana biopsija smatra se standardom za ocjenu vrijednosti citoloakog nalaza. Meutim, viae studija je pokazalo da je to daleko od idealnoga 39-42. Greake mogu nastati kod uzimanja uzorka (biopsije i citologije), kod interpretacije (biopsije ili citologije), kod skriniranja ili kod tehni ke pripreme histoloakog preparata. Poznat je i fenomen spontane regresije cervikalnih epitelnih lezija43. Naj eae citirani razlog neslaganja, koji se kree od 22% do 95%, je greaka u kolposkopskom uzimanju uzorka, ato se potvrdilo naknadnim nalazom abnormalnosti citoloaki i / ili biopsijom 39-50 .To mo~e biti posljedica nesposobnosti kolposkopi ara da prepozna cervikalne lezije, prvenstveno zbog pomanjkanja iskustva51 .Anderson i sur. 52 su usporedbom histoloakog nalaza ciljane biopsije s citoloakim nalazom koji joj je prethodio, naali 5,5% la~no pozitivnih citoloakih rezultata. Praenjem i / ili ponovljenom biopsijom u 45% tih ispitanica je naena SIL. To je promijenilo kategorizaciju tih slu ajeva iz "citoloaki la~no pozitivan" u "histoloaki la~no negativan", zbog greake u uzimanju biopsije. Ponovljena ciljana biopsija je bila pozitivna u 89% slu ajeva, a citoloaki kontrolni nalazi u 36% slu ajeva. Ramirez i sur 49 i McCord i sur. 53 su naali da je konizacija u bolesnica s ponavljanim citoloakim nalazom SIL i negativnom ciljanom biopsijom, potvrdila SIL u 83% odnosno 89% tih bolesnica. U ovoj studiji je naeno 12 (1,4%) la~no pozitivnih citoloakih nalaza: 10 lakih (aest sa HPV), jedna srednja i jedna teaka displazija. Ponovnom analizom svih 1000 uzoraka, pet lakih displazija je ocijenjeno kao negativan nalaz, dok su svi ostali uzorci ocijenjeni kao i prvi put pozitivo . To ini 0,6% greake u interpretaciji. dok preostalih 0,8% tek treba razjasniti. Naime, revizijom histoloakog nalaza u tih sedam ispitanica nije naena intraepitelna lezija, pa su zadr~ane u programu praenja kao visoko rizi na skupina ispitanica. Kako se citoloaki mahom radilo o najlakaim intraepitelnim lezijama, nije isklju ena ni mogunost spontane regresije, u periodu izmeu citoloakog i histoloakog pregleda. Na osnovu izlo~enih podataka jasno proizlazi da je potrebno pa~ljivo, ponekad i dugotrajnije praenje uvijek kad postoji neslaganje izmeu citoloakog nalaza i histoloakog nalaza ciljane biopsije, zbog toga jer e se u znatnog broja tih bolesnica naknadnim pregledima otkriti SIL. Efikasnost cervikalne citologije kao testa probira najbolje ilustriraju parametri osjetljivost i specifi nost. Osjetljivost se kree u granicama od 30% do 87%, a specifi nost od 86% do 100% (S)54. Osjetljivost od 90,0% i specifi nost od 98,6% u ovoj studiji se uklapaju u te rezultate. Pozitivna prediktivna vrijednost testa bila je 92,3%, negativna prediktivna vrijednost 98,1%, a ukupna dijagnosti ka to nost 97,2%. Glavna zamjerka citologiji kao testu probira odnosi se na neprihvatljivo nisku osjetljivost. Ne smije se meutim, zaboraviti da je ona visoko specifi an test, osobito u odnosu na te~e intraepitelne lezije i karcinom. U ~elji da se poboljaa osjetljivost, a istovremeno zadr~i visoka specifi nost razvile su se nove tehnologije kojima je cilj eliminacija la~no negativnih nalaza, nastalih kao posljedica greaaka u uzimanju i obradi uzorka, ali i skriningu i interpretaciji. Literatura Spitzer M. Cervical screening adjuncts: Recent advances. Am J Obstet Gynecol 1998; 179(2): 544-56 Nuovo J, Melnikow J, Howell LP. New tests for cervical cancer screening. Am Fam Physician 2001; 64: 780-6 The Bethesda System for Reporting Cervical/Vaginal Cytologic Diagnoses. Developed and Approved at the National Cancer Institute Workshop, Bethesda, Maryland. U.S.A., December 12-13, 1988. Acta Cytol 1989; 33:567-74 Audy-Jurkovi S, Singer Z, Pajtler M, Dra~an i A, Grizelj V. Jedinstvena klasifikacija citoloakih nalaza vrata maternice u Hrvatskoj. Gynaecol Perinatol 1992; 1,4:185-8 Koss LG. Diagnostic cytology and its histopathologic bases. 4. izd. Philadelphia: JB Lippincot; 1992, str. 193-202 Patten SF. Diagnostic cytopathology of the uterine cervix. Basel: Karger; 1978 Stafl A, Wilbanks G D: An International Terminology of Colposcopy: Report on The Nomenclature Committee of The International Federation of Cervical Pathology And Colposcopy. Obstet Gynecol 1991; 77:13-14 Richart RM, Barron BA. A followup study of patients with cervical dysplasias. Am J Obstet Gynecol 1969; 195:386-93 Richart RM. A modified terminology for cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1990; 75: 131-3 Lanciano RM, Won M, Hanks GE. A reappraisal of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics staging system for cervical cancer: A study of patterns of care. Cancer 1992; 69: 482-8 Husain OAN, Butler B, Evans DMD, Macgregor JE, Yule R. Quality control in cervical cytology. J Clin Pathol 1976; 27: 935-46 Van der Graaf Y, Vooijs GP, Gaillard HLJ, Daisy M. Screening errors in cervical cytology. Acta Cytol 1987; 31: 434-8 Sedlis A, Walters AT, Balin W, Hontz A, Sciuto L. Evaluation of two simultaneously obtained cervical cytological smears: A comparison study. Acta Cytol 1974; 18: 291-6 Gay JD, Donaldson JD, Goellner JR. False-negative results in cervical cytologic studies. Acta Cytol 1985; 29: 1043-6 Richart RM, Vaillant HM. Influence of cell collection techniques upon cytological diagnosis. Cancer 1965; 65: 1474-8 Hussain OAN, Butler EG, Evans DMD, MacGregor JE, Yule R. Quality control in cervical cytology. J Clin Pathol 1974; 27: 935-44 Rubio CA. False negatives in cervical cytology: Can they be avoided? Acta Cytol 1981; 25: 199-202 Anderson GH, Flynn KJ, Hickey LA, LeRiche JC, Matisic JP, Sven KC. A comprehensive internal quality control system for a large cytology laboratory. Acta Cytol 1987; 31: 895-9 Husain OAN, Butler B, Evans DMD, Macgregor JE, Yule R. Quality control in cervical cytology. J Clin Pathol 1976; 27: 935-46 Inhorn SL. Sensitivity and Specificity of cervical cytology. In: Grundmann E, ed. Cancer Campaign: Vol 8, Cancer of the uterine cervix, New York, NY: Gustav Fischer Verlag, 1985:101-14 Reagan JW, Scott RB. The detection of cancer of the uterine cervix by cytological study. Am J Obstet Gynecol 1951; 62: 1347-52 Fetherston WC. False-negative cytology in invasive cancer of the cervix. Clin Obstet Gynecol 1983; 26: 929-37 Jafari K. False negative Pap smear in uterine malignancy. Gynecol Oncol 1978; 6: 76-82 Morell ND, Taylor JR, Snyder RN, Ziel HK, Saltz A, Willie S. False-negative cytology rates in patients in whom invasive cervical cancer subsequently developed. Obstet Gynecol 1982; 60:41-5 Pairwuti S. False-negative Papanicolaou smears from women with cancerous and precancerous lesions of the uterine cervix. Acta Cytol 1991; 35:40-6 Lazcano-Ponce ES, Alonso de Ruis P, Lopez- Carrillo L, Najera- Aquilar P, Avila-Ceniceros R, Escandon-Romero C, Cisneros T, Hernandes-Avila M. Validity and reproducibility of cytologic diagnosis in a sample of cervical cancer screening centres in Mexico. Acta Cytol 1997; 41:277-84 Nagy GK. False negative rate. A misnomer misunderstood and misused. Acta Cytol 1997; 41: 778-80 Soost HJ, Lange HJ, Lehmacher W, Ruffing-Kullman B. The validation of cervical cytology. Sensitivity, specificity and predictive values. Acta Cytol 1991; 35: 8-14 Hatem F, Wilbur DC. High-grade squamous cervical lesions following negative Papanicolaou smears: False-negative cervical cytology or rapid progression. Diagn Cytopathol 1995; 12: 135-41 Smith PA, Turnbull LS. Small cell and pale dyskariosis. Cytopathology 1997; 8: 3-8 Coleman DV. Screening and litigation: Some false negatives arise from negligence. BMJ 2000; 32(7263): 761-2 DeMay RM. Cytopathology of false negatives preceding cervical carcinoma. Am J Obstet Gynecol 1996; 175(4):1110-3 Rubio CA. The false negative smear, II: the trapping effect of collecting instruments. Obstet Gynecol 1977; 49: 576-80 Stormby N, Rubio CA. Cervical Brush versus conventional swab application. Malm, Sweden: Medscand Vooijs GP. Significance of cellular composition of smears for the reliability of cytological diagnosis. In New frontiers in cytology: Modern aspects of research and practice. Edited by Goertler K, Feichter G, and Witte S. New York, Springer Verlag, 1988,412-20 Barton SE, Jenkins D, Hollingworth A, Cuzick J, Singer A. An explanation for the problem of false negative cervical smears. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96: 482-5 Al-Awadhi RM, Coleman DV, Mansell M, Chong S, Chow S, Singer A. Video monitoring of smear taking at colposcopic clinic. 14 th International congress of cytology 2001, Amsterdam, Abstract book Naryshkin S, Davey D.D. Terminology of false negative and false positive Pap smears: theyre just worms". Diagn Cytopathol 1996; 14: 1-3 Dodd LG, Sneige N, Villarreal Y, Fanning CV, Staerkel GA, Caraway NP, Silva EG, Katz RL. Quality-assurance study of simultaneously sampled, non-correlating cervical cytology and biopsies. Diagn Cytopathol 1993; 9: 138-44 Hellberg D, Nilsson S, Valentin J. Positive cervical smear with subsequent normal colposcopy and histology: Frequency of CIN in a long-term follow-up. Gynecol Oncol 1994; 53: 148-51 Joste NE, Crum CP, Cibas ES. Cytologic / histological correlation for quality control in cervicovaginal cytology. Am J Clin Pathol 1995; 103: 32-4 Tritz DM, Weeks JA, Spires SE, Sattich M, Banks H, Cibull ML, Davey D.D. Etiologies for non-correlating cervical cytologies and biopsies. Am J Clin Pathol 1995; 103: 594-7 Nasiell K, Roger V, Nasiell M. Behaviour of mild cervical dysplasia during long-term follow-up. Obstet Gynecol 1986; 67: 665-9 Ashfaq R, Housini i, Saboorian MH. False positive cervical cytologic or sampling error? Acta Cytol 1995; 39: 988 Byrne P, Jordan J, Williams D, Woodman C. Importance of negative result of cervical biopsy directed by colposcopy. Br Med J 1988; 296: 172-5 Duggan M, Tsang K, Robertson J, Stuart G. False positive cervicovaginal smears: Cytohistologic correlation and analysis. Acta Cytol 1994; 38: 820-1 Jones BA, Novis DA. Cervical biopsy-cytology correlation: Dana analysis and critique. In Q-Probes. Northfield, Illinois, College of American Pathologists; 1994, 1-15 Killackey MA, Jones WB, Lewis JL. Diagnostic conisation of the cervix: Review of 460 consecutive cases. Obstet Gynecol 1986; 67: 766-70 Ramirez EJ, Hernandez E, Miyazawa K. Cervical conisation findings in women with dysplastic cervical cytology and normal colposcopy. J Reprod Med 1990; 35: 359-61 Rohr LR. Quality assurance in gynecologic cytology: What is practical? Am J Clin Pathol 1990; 94: 754-8 Sideri M, Schettino F, Spolti N, Crosignani P. Operator variability in disease detection and grading by colposcopy in patients with mild dysplastic smears. Cancer 1995; 76: 1601-5 Anderson MB, Jones BA. False positive cervicovaginal cytology. A follow-up study. Acta Cytol 1997; 41: 1697-700 McCord ML, Stoval TG, Summitt RL, Ling EW. Discrepancy of cervical cytology and colposcopic biopsy: Is cervical conisation necessary? Obstet Gynecol 1991; 77: 715-9 Nanda K, McCrory DC, Myers ER i sur. Accuracy of the Papanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review. Ann Intern Med 2000; 132(10): 810-9 Tablica 1.Podudarnost citoloakog s histoloakim nalazom za intraepitelne i invazivne lezije neovisno te~ini i tipu (N= 207) Table 1. Matching of cytological with histological finding in the case of intraepithelial and invasive lesions regardless of the grade and the type Citoloki nalaz CytologyHistoloki nalaz HystologyUkupno TotalNegativan NegativePozitivan PositiveNegativan Negative351651Pozitivan Positive12144156Ukupno Total47160207 Tablica 2.Podudarnost citolokog s histolokim nalazom* za intraepitelne i invazivne lezije neovisno o te~ini i tipu (N= 1000) Table 2. Matching of cytological with histological finding in the case of intraepithelial and invasive lesions regardless of the grade and type (N= 1000) Citoloaki nalaz CytologyHistoloaki nalaz HystologyUkupno TotalNegativan NegativeNegativan NegativeNegativan Negative828*16844Pozitivan Positive12144156Ukupno Total8401601000 * negativan citoloaki nalaz u 35 ~ena potvren histoloaki, a u 793 dvogodianjim citoloakim praenjem * in 35 women negative cytological finding had been confirmed histological, and in 793 with cytological follow-up through two years Tablica 3. Rezultati ponovnog pregleda la~no negativnih citoloakih nalaza (N=16) Table 3.Results of reviewed false negative cytological findings (N=16) Promatra  ObserverPonovo pregledani razmaz Reviewed smearCitoloaka dijagnoza pozitivnog nalaza Cytological diagnosis of positive findingNegativan NegativePozitivan PositiveCitolog 1 Cytologist 1 1422 carcinoma in situCitolog 2 Cytologist 21242 dysplasia levis 2 carcinoma in situCitolog 3 Cytologist 31153 dysplasia levis 2 carcinoma in situCitotehni ar Cytotechnologist 1421 dysplasia media 1 carcinoma in situ Tablica 4. Rezultati ponovnog pregleda la~no pozitivnih citoloakih nalaza (N=12) Table 4. Results of reviewed false positive cytological findings Promatra  ObserverPonovo pregledani razmaz Reviewed smearDysplasia levis (N=10)Dysplasia media (N=1)Dysplasia gravis (N=1)Pozitivan PositiveNegativan NegativePozitivan PositiveNegativan NegativePozitivan PositiveNegativan NegativeCitolog 1 Cytologist 1 731-1-Citolog 2 Cytologist 2731-1-Citolog 3 Cytologist 3551-1-Citotehni ar Cytotechnologist 10-1-1- PAGE  PAGE 22 j~:Pa#&&**..//0033336;JJMMMN*NhN$V*VYYj^n^*a:ajcncrce eeiill*s4shtltrtuvFzLzlzrz&~*~܇ H*mHsH6]H*mH sH 5\mH sH mHsH5\mHsH5\\5CJ 5CJ\PXY\lnj$da$``dh$dha$$a$j:`b#&(***6;;> $d`a$`` $8d`8a$$da$  d`d`  d`>FBpIJJJJjQU^rcertPzH}jȚ8`8$ d`a$  `d$Fd]F`a$`  $. čʍȑΑJNơܡoݨ̭ܴµ~`Bbtvt "6Hz868H CJmH sH 5\ 6CJ]CJ6CJ]mHsHmHsH\mH sH H* CJmHsH H*mHsHmHsHL¡ġܡPQTVno;<$ dh`a$$ 8dh^`a$$dha$$ & F dh^`a$ ިߨ[\ѩҩz{o$ dh`a$ $ 8dha$$ & F 8dh^`a$$dha$$ & F dh^`a$ $ 8dha$$ & F 8dh^`a$$ dh^`a$ {hiKLxy3 $dh^a$$ & F 88dh^8`a$$ dh`a$$dha$$ & F 88dh^8`a$$ dh`a$$ & F 0dh^`0a$ 34"#z{89˰̰HI$ & F 880dh^8`0a$$dha$$ 88dh^8`a$$ & F 88dh^8`a$$ 8dh`a$hi۴ܴST^_ @AԺպ$ & F 880dh^8`0a$$dha$st=>ƾǾijҿӿ$ & F 880dh^8`0a$$dha$$dh$7$8$H$Ifa$$7$8$H$]^`a$$7$8$H$]^a$ 7$8$H$]$dh$7$8$H$Ifa$Z$$IfTl4FWAB6    4 la t$dh$7$8$H$Ifa$m$$IfTl4\WAAAB64 la!*-15|$dh$7$8$H$Ifa$l$$IfTl\WAAAB64 la56=CFJNd$dh$7$8$H$Ifa$l$$IfTl\WAAAB64 laNOPRSTUV@Bvxxc$7$8$H$]^`a$ 7$8$H$]$7$8$H$]^a$l$$IfTl\WAAAB64 la x$8JLZ$$IfTl4FWAB6    4 la$dh$7$8$H$Ifa$ LNbt~$dh$7$8$H$Ifa$m$$IfTl4\WAAAB64 la|$dh$7$8$H$Ifa$l$$IfTl\WAAAB64 lal$dh$7$8$H$Ifa$l$$IfTl\WAAAB64 lazzzzzzzzzz^ d^``l$$IfTl\WAAAB64 la "6Hz8:<ud$dh$7$8$H$Ifa$Z$$IfTl4F u#?  6    4 la< $d$Ifa$ d$If $$7$8$H$Ifa$ $dh7$8$H$a$ <Pbvrcc p#$7$8$H$Ifm$$IfTl4\ u#? 64 la<$dh$7$8$H$Ifa$ $$7$8$H$Ifa$ $(Lt vveeVV3$7$8$H$If`3$dh$7$8$H$Ifa$ $7$8$H$Ifl$$IfTl\ u#? 64 la<3dh$7$8$H$If`3tv8: wwhh,b$If3$7$8$H$If`3$dh$7$8$H$Ifa$ $7$8$H$Ifl$$IfTl\ u#? 64 la< :@Dhsmmmmmmm^l$$IfTl\ u#? 64 la<3$7$8$H$If`3$dh$7$8$H$Ifa$ H$BDFxg$dh$7$8$H$Ifa$I$$IfTl40# O64 la$@d$If`@a$ $$7$8$H$Ifa$ $7$8$H$`a$ $dh7$8$H$a$^ $@.^v 0JmHnHu0J j0JUmHsHCJ CJmHsHFto]]$$7$8$H$If`a$ p#dh$7$8$H$Ifo$$IfTl4\?# klx64 la $$7$8$H$Ifa$ 2DXj~$$7$8$H$If`a$$$7$8$H$If`a$ VGG2$dh$7$8$H$If`a$ p#$7$8$H$If$$IfTl4֞ ?X# SS_64 laC$$IfTl4֞ ?X# SS_64 la$3dh$7$8$H$If`3a$048<@DH$3dh$7$8$H$If`3a$$dh$7$8$H$If`a$ $7$8$H$IfHJ^x|VKK= $$7$8$H$Ifa$ $7$8$H$If$$IfTl4֞ ?X# SS_64 la|$3dh$7$8$H$If`3a$$3$7$8$H$If`3a$XMGM9 $$7$8$H$Ifa$$If $7$8$H$If$$IfTl4֞ ?X# SS_64 la$3dh$7$8$H$If`3a$$3$7$8$H$If`3a$XRICAICh]h&`#$^$$IfTl4֞ ?X# SS_64 la^,1h. A!"#$%  i8@8 NormalCJ_HaJmH sH tHL@L Naslov 1$$d@&`a$5\mHsH6A@6 Zadani font odlomkaBB@B Tijelo teksta$da$mHsHZC@Z Uvu eno tijelo teksta$d`a$mHsH8 @8 Podno~je  p#mHsH*)@!* Broj stranice`R@2` Tijelo teksta, uvlaka 2$d`a$mHsHfS@Bf Tijelo teksta, uvlaka 3$Fdh]F`a$mHsHNPRN Tijelo teksta 2$ da$mHsH{.XYYZ{ giq{#!"]&&'' 'Z*g,0^3,4;>I@ZD)KKM OPRRRRRR`SaS8T9TTTWUXUUUtVuVVVTWUWXXXX Y YYY+Z,ZZZ [![[[4\5\\\l]m]]][^\^^^q_r_`` a!aaa%b&bbb4c5cccddddddeeffXgYggghhyizi jjjj:k;kkk:l;lllvmwmmnnn o ooo1p2pppqqqqqqq2r3rrrrrrrs s s sss(s1s2s3s=sFsIsLsOsPsZscsfsjsnsosvs|ssssssssssstttttttttttttu uuuuu(u-u0u4u5u?uHuKuOuSuTu[uaueuiunuoupuuu[v\v^v_v`vavbvcvdvevvvv ww+w:w`wwwwwwwwwwwwwwwwwwxxx(x)x3x@xCxExWxkxlxyxxxxxxxxxxxxxxxxxySyTy^ygyyyyyyyyyyyyyyyyzzz#z-z6z@zIzJzTzbzdzfzhzjzlznzozyzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzz{000000@0@0@0000@0@0@0@0@0@0@0@0@00@00@0@0@00000000000000000q0q0q0q0q0q0q0q0q0q0q0q0q0q0q0q0q0q0q0q0q0q0q0q0 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0 R0R 0 R0R 0 R0R 0 R0R 0 R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0R0R 0 R0R 0!R0R 0"R0R 0#R0R 0$R0R 0%R0R 0&R0R 0'R0R 0(R0R 0)R0R 0*R0R 0+R0R 0,R0R 0-R0R 0.R0R 0/R0R 00R0R 01R0R 02R0R 03R0R 04R0R 05R0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q000Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0Q0@0@0@0 0 nsj>{35NxL<t:FH|oqrtuvwxyz{|}~p !!t OLE_LINK1{={6@Ycdlr{@HZdhpqy gRRR`SaS8T9TTTWUXUUUtVuVVVTWUWXXXX Y Y9YY+Z,ZZZ ["[[[4\5\\\\]9];]l]m]]][^\^^^q_r_`` a!aaa%b&b9b:bbbbbbbb5c>H@I@YDZD(K)KKKMMO OPPR#U(UUWsWb3c5cccdppxqqq1r3ru?uGuHuJuKuNuOuRuTuZu[u`uaudueuhuiumupuuuZvevvvw www*w:w_wwwwwwwwwwwwwwwwwwwxxx'x)x2x@xBxCxVxWxjxlxxxxxxxxxxyTy]y^yfygyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyzzzzzz"z#z,z-z5z6z?z@zHzJzSzTzazbznzozxzzzzzzzzzzzzzzz{z  g (,#!!' 'ZD~K3r@GJKPR9T9U9q9rstuvwxyz{P@PPP,@PP&P.P0P6PBPNPVP^PtPvPzP~PPPPPD@PPL@PP@PPPPPPPP@UnknownG:Times New Roman5Symbol3& :Arial?5 :Courier New;Wingdings"qksUe3!r0dq| 2Q~Bit skrining sistema je otkrivanje i uklanjanje preinvazivnih lezija sa sni~enjem incidencije i mortaliteta invazivnog raka vrMarija PajtlerPajtler Oh+'0 ,DP\p    Bit skrining sistema je otkrivanje i uklanjanje preinvazivnih lezija sa snienjem incidencije i mortaliteta invazivnog raka vrit Marija Pajtlersariari Normal.dotlPajtler15tMicrosoft Word 9.0a@.BG@|؊@^Ue ՜.+,0l hp  KHomei3q| Bit skrining sistema je otkrivanje i uklanjanje preinvazivnih lezija sa snienjem incidencije i mortaliteta invazivnog raka vr Naslov  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~Root Entry F81TableOWordDocument..SummaryInformation(DocumentSummaryInformation8CompObjkObjectPool88  FDokument Microsoft Worda MSWordDocWord.Document.89q