ࡱ> x;; ; ; ; ;;;;;;;;;;;;;;;;;;; ;!;";#;$;%;&;';(;);*;+;,;-;.;/;0;1;2;3;4;5;6;7;8;9;:;;;<;=;>;?;@;A;B;C;D;E;F;G;H;I;J;K;L;M;N;O;P;Q;R;S;T;U;V;W;X;Y;Z;[;\;];^;_;`;a;b;c;d;e;f;g;h;i;j;k;l;m;n;o;p;q;r;s;t;u;v;w;[@vTbjbj44 ]kViViCL4 (4444SR2222222$:6R82e S 244N4||| 442| 2|(|(|*4 07#&6O)O*td404a)9\9$*9*L0"|#?22Dmpcr pSVEU ILI`TE U ZAGREBU STOMATOLO`KI FAKULTET Neven Koki U INAK PENTADEKAPEPTIDA BPC 157 NA SUBHONDRALNU KOST KONDILNOG NASTAVKA MANDIBULE, FUNKCIJU I TRANSMANDIBULARNI KO`TANI DEFEKT U MODELU KIRUR`KI INDUCIRANE OSTEOARTROZE ELJUSNOG ZGLOBA `TAKORA DISERTACIJA Zagreb, o~ujak, 2005. Rad je ostvaren u Zavodu za farmakologiju i Zavodu za patologiju, Medicinskog fakulteta Sveu iliata u Zagrebu i Institutu  Ruer Boakovi , Zagreb. Voditelj rada: Predrag Sikiri, Prof. dr sci., Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveu iliata u Zagrebu. Lektor hrvatskog jezika: Snje~ana Veselica Majhut, M.A., Golubove ka 15, Zagreb, tel. 01/369-5501 Lektor engleskog jezika: Boris Maruna, Dr sci., Trg burze 3, Zagreb, tel. 01/4818-104 Rad sadr~i: ....73..stranica ....2.....tablica ...12.......slika CD 1. UVOD 1.1. CIJELJENJE KO`TANOG TKIVA Dogaaji koji se zbivaju za vrijeme uobi ajenog cijeljenja rane, a u svrhu restauracije, tj. obnove tkivnog integriteta, zbivaju se i za vrijeme cijeljenja kosti. Drugim rije ima, faze cijeljenja tkiva kao ato su inflamacija, fibroplazija (reparacija) i remodelacija (pregradnja), takoer su zastupljene kod cijeljenja koatanog tkiva. Meutim, za razliku od cijeljenja mekih tkiva, osteoblasti i osteoklasti su uklju eni u cijeljenje, tj. rekonstituciju i remodelaciju oateenog osificiranog tkiva (1). Osteogene stanice (osteoblasti) koje su va~ne u koatanom cijeljenju porijekla su periosta ili pokosnice, endosta i cirkulirajuih pluripotentnih mezenhimskih stanica. Osteoklasti su porijekla monocitnih prekursorskih stanica, a u funkciji su resorpcije nekroti ne kosti, ali i kosti koja treba biti remodelirana. Osteoblasti tada odla~u osteoid, koji naknadno biva kalcificiran. Termini kao ato su primarna i sekundarna intencija takoer su odgovarajui u deskripciji koatanog cijeljenja. Striktno govorei, cijeljenje primarnom intencijom jest teoretski ideal, koji je nemogue postii u klini koj praksi, meutim termin se openito upotrebljava kod cijeljenja rana gdje su rubovi prisno reaproksimirani. U tom slu aju smanjena je koli ina reepitelizacije, depozicije kolagena, kontrakcije i remodelacije, koji su neophodni pri cijeljenju. Primjeri cijeljenja primarnom intencijom uklju uju dobro reaproksimirane laceracije ili incizije, dobro reducirane koatane prijelome i anatomske ~iv ane reanastomoze. Kod cijeljenja sa sekundarnom intencijom imamo procijep (eng.  gap ) ostavljen izmeu rubova laceracije ili incizije, koatanih ili ~iv anih zavraetaka i slu ajeva u kojima postoji nedostatak tkiva koji sprje ava blisku aproksimaciju rubova rane. Takve klini ke situacije zahtijevaju vee koli ine epitelne migracije, odlaganja kolagena, kontrakcije i remodelacije za vrijeme cijeljenja. Cijeljenje je sporije i stvara viae o~iljkastog tkiva nego cijeljenje s primarnom intencijom. Primjeri takvog cijeljenja su ekstrakcijske rane nakon vaenja zuba, nepravilno reducirane koatane frakture, ulkusi, i airoke avulzijske ozljede bilo kojeg mekog tkiva. Takoer je poznat i termin cijeljenja s tercijarnom intencijom, a odnosi se na cijeljenje rana uz upotrebu tkivnih re~njeva iznad rana koje cijele sekundarnom intencijom (1). Ovdje je iznimno va~no naglasiti da je u klini koj praksi fibroza tj. o~iljkasto tkivo condicio sine qua non cijeljenja. Takoer, shvatljivo je, koliko je u klini koj praksi, bilo uslijed razli itih patoloakih stanja, ili uslijed razli itih kirurakih zahvata cijeljenje sa sekundarnom intencijom esto. Upravo zbog toga sve se viae primjenjuju razne regeneracijske tehnike u svrhu prevencije nastanka o~iljkastog tkiva kao produkta cijeljenja. O njima e naknadno biti viae napisano. Da bi ato jasnije shvatili cijeljenje koatanog tkiva neophodno je objasniti faze doti nog cijeljenja. Takoer, mora se naglasiti da dogaaji opisani u jednoj fazi perzistiraju u slijedeoj, te da dogaaji koji se javljaju u toj slijedeoj fazi uistinu zapo inju u ranijoj fazi cijeljenja. itava podjela je konstruirana iz didakti kog razloga, a u svrhu pojednostavljenja shvaanja jednog kontinuiranog i isprepletenog procesa kao ato je cijeljenje. Inflamacijska ili upalna faza zapo inje u trenutku oateenja koatanog i okolnog tkiva, te se dijeli na vaskularnu i celularnu podfazu. Mekotkivni pokrov, uklju ujui periost i okolne miaie je oateen, a brojne krvne ~ile koje prolaze kroz frakturnu liniju ili drugo koatano oateenje su ruptuirane. Slijedi akumulacija hematoma unutar medularnog prostora izmeu frakturiranih ili oateenih rubova koatanog tkiva, te ispod odignutog periosta. Krv rapidno koagulira formirajui ugruaak. U promociji nastanka krvnog ugruaka zna ajna je inicijalna vazokonstrikcija koja nastaje imedijatno po rupturi krvnih ~ila zbog samog vaskularnog tonusa. U inak tog vaskularnog oateenja ima krucijalni zna aj. Osteociti bivaju odvojeni od nutricijskih izvora i odumiru. Prema tome, neposredni rubovi frakturne linije ili drugog koatanog oateenja su mrtvi, a ato zna i da ne sadr~avaju ~ive stanice. Takoer, ozbiljnije oateen periost, koatana sr~, kao i druga okolna tkiva mogu takoer kontribuirati s obzirom na nekroti ni materijal u regiji (2). Doti ni nekroti ni materijal uzrokuje imedijatnu i intenzivnu akutnu upalnu rekaciju tj. odgovor. Unutar nekoliko minuta od oateenja javlja se zna ajna airokopru~ajua vazodilatacija i eksudacija plazme, ato je posljedica djelovanja histamina i prostaglandina E1 i E2, elaboriranih od strane bijelih krvnih stanica. Histamin i doti ni prostaglandini takoer uzrokuju otvaranje malih prostora izmeu endotelnih stanica s posljedi nim istjecanjem plazme i migracijom leukocita u intersticijsko tkivo. Fibrin iz transudirane plazme uzrokuje limfati ku obstrukciju, ato ima za posljedicu stvaranje edema, koji je klini ki vidljiv u podru ju frakture ili drugog oateenja. Akutne upalne stanice migriraju u podru je oateenja, kao ato su polimorfonuklearni leukociti koje slijede monociti kao ato su makrofagi. Triger te celularne faze jest aktivacija komplementa tkivnom traumom. Komplement-rascijepljeni produkti, osobito C3a i C5a, imaju ulogu kemotakti kih elemenata koji uzrokuju da se gore navedeni polimorfonuklearni leukociti (neutrofili) slijepe uz stjenku krvne ~ile (marginacija) i naknadno migriraju uz doti nu stjenku (dijapedeza). Kada dijapedezom dou u kontakt sa stranim materijalom dolazi do degranulacije koja predstavlja oslobaanje njihovog lizosomskog sadr~aja. Upravo ti lizosomski enzimi (uglavnom proteaze) rade na uniatenju bakterija i drugog stranog materijala, kao i na digestiji nekroti nog tkiva. U iaenju tako nastalog detritusa poma~u monociti kao ato su makrofagi koji fagocitirju strani i nekroti ni materijal. S vremenom se akumuliraju i limfociti. Kako akutni odgovor organizma jenjava, zapo inje druga ili fibroplasti na (reparacijska) faza koja postepeno postaje predominantna. Openito mo~emo rei da u uvjetima normalnog cijeljenja, a u slu aju odsutnosti imbenika koji prolongiraju upalu, prva faza traje 3-5 dana (3,4). Takoer je ovdje va~no naglasiti da je primarni imbenik stabiliteta rane u ovoj ranoj fazi fibrin koji posjeduje malu tenzilnu vrstou. U fibroplasti koj ili reparacijskoj fazi upravo fibrin porijekla krvnog ugruaka lati asto ispreplie ranu, tvorei platformu na koju fibroblasti po inju odlagati bazi nu supstancu (eng.  ground substance ) i tropokolagen. Bazi nu supstancu ine nekoliko mukopolisaharida koji su zaslu~ni za tzv.  cementiranje tj. uzajamno povezivanje kolagenih fibrila. Upravo fibroblasti transformiraju lokalne i cirkulirajue pluripotentne mezenhimske stanice koje zapo inju stvaranje tropokolagena trei ili etvrti dan nakon ozljede. Fibroblasti takoer secerniraju fibronektin, protein za kojeg se zna da posjeduje nekoliko funkcija. Poma~e pri stabilizaciji fibrina, asistira pri prepoznavanju stranog materijala kojeg treba odstraniti imuni sustav, ima kemotakti ki u inak na fibroblaste i poma~e u voenju makrofaga uzdu~ fibrinske mre~e u eventualnoj fagocitozi fibrina od strane makrofaga. Fibrinsku mre~u takoer koriste novonastale kapilare koje rastu od ve postojeih krvnih ~ila uzdu~ rubova lezije u svrhu prerastanja defekta. Kako fibroplazija napreduje sa sve veim uraatanjem novih stanica, javlja se i fibrinoliza, koju uzrokuje plazmin doveden novonastalim kapilarama da bi odstranio fibrinska vlakna koja su postala nepotrebna. Fibroblasti deponiraju tropokolagen, koji podlije~e popre nom povezivanju u svrhu stvaranja kolagena. Inicijalno kolagen se proizvodi u prekomjernim koli inama i odla~e se na neorganizirani tj. hafazardan na in. Upravo takva loaa organizacija kolagena smanjuje u inkovitost doti ne koli ine kolagena u osiguranju adekvatne vrstoe rane, te je stoga prekomjerna koli ina neophodna. Meutim, usprkos tako loaoj organizaciji kolagena, vrstoa rane rapidno raste za vrijeme fibroplasti ne faze, koja normalno traje dva do tri tjedna. Za vrijeme cijeljenja koatane frakture ili defekta vjerojatno stanice istog porijekla tvore kolagen, hrskavicu i kost. Male varijacije u njihovoj mikrookolini i stresu kojem su podvrgnute vjerojatno determiniraju kakvo e ponaaanje predominirati. Ovdje je va~no naglasiti da oksigenacija tj. tlak kisika u tkivu ima va~nu funkciju u formaciji koatanog tkiva. Varijacije u tlaku kisika nedvojbeno determiniraju da li e biti formirana kost ili hrskavica, gdje e kost biti vjerojatnije formirana u podru jima veeg tlaka kisika, a hrskavica u podru jima nedostatnog tlaka. U slu aju joa loaije dopreme kisika izostati e i hondrifikacija i osifikacija fibroznog tkiva. Takoer, kost e biti formirana (per primam intentionem) od onih stanica kojima je dopremljena dostatna koli ina kisika, ali i koje su bile podvrgnute adekvatnim mehani kim stimulansima. Drugim rije ima, fibrozno vezivno tkivo koje se formira u koatanoj frakturi ili koatanom defektu nu~no treba visoki stupanj vaskularizacije za eventualnu osifikaciju. U ranim fazama procesa cijeljenja hrskavi na formacija predominira (visoka koncentracija mukopolisaharida), a u kasnijim koatana formacija. Biokemijski dogaaji slijede sekvencijski oblik, gdje je visoka koncentracija mukopolisaharida prisutna u ranijim fazama, a slijedi ju graduirano poveanje koncentracije kolagena sa akumulacijom kalcijevih hidroksiapatitnih kristala u kasnijoj fazi. Koncentracija kolagena tendira povratku na normalne vrijednosti nakon pojave mineralizacije. Mineralizirana tkiva su visoko organizirana u svojoj internoj strukturi, a ta organizacija jest rezultat stani ne aktivnosti. Kona na faza cijeljenja naziva se remodelacija i traje neograni eno. Neki autori je nazivaju maturacijskom fazom. 1892 godine Wolff J (5) je prepoznao da je arhitektura u korespondenciji s mehani kim potrebama tog sustava. Postulirao je i zakon koji se naziva Wolff-ovim zakonom. Upravo prema Wolff-ovom zakonu nastaje atrofija (eng.  disuse atrophy ) npr. alveolarnog grebena nakon vaenja zuba. Sukladno navedenom, kost mora biti podvrgnuta odraenoj tenziji u svrhu kontinuirane osteoblasti ke formacije. Tada se kost formira perpendikularno na linije optereenja u svrhu u inkovitog odupiranja doti nim silama. To je osnova funkcijskog matriksnog koncepta koatane remodelacije. Nasuprot, prekomjerno optereenje uzrokuje mobilitet zahvaenog podru ja, a ta pomi nost kompromitira vaskularizaciju i favorizira stvaranje hrskavice ili fibroznog tkiva umjesto kosti, a u slu aju kontaminirane ozljede promovira infekciju. Za vrijeme remodelacijske faze, kost koja je bila neorganizirano stvorena biva resorbirana osteoklastima, dok osteoblasti stvaraju novu kost usmjerenu tj. organiziranu tako da se suprotstavlja nisko-graduiranim tenzijama. Kona ni rezultat remodelacije jest takva kost koja najbolje podnosi specifi no optereenje. To je razlog zaato remodelacijska faza traje neograni eno. 1.2. Funkcijska anatomija subhondralne kosti Koatani elementi temporomandibularnog zgloba, tj. subhondralna kost vjerojatno predstavlja najmanje shvaenu strukturu, iako ima krucijalnu ulogu u o uvanju stabilnosti okluzije i facijalnog profila. Kako je fiziologija koatane sr~i bolje shvaena, neke od najva~nijih korelacija i parametara s obzirom na kroni nu facijalnu bol mogu biti definirane. Adekvatna nutricija (vaskularizacija) koatanih struktura, osobito mandibularnog kondila jest kriti na u odr~avanju strukturnog integriteta temopromandibularnog tj. eljusnog zgloba (6). Kao i svi sinovijski zglobovi, temporomandibularni zglob posjeduje konkavni i konveksni dio. Zglobna jamica kao konkavna struktura zgloba anatomski ograni ava najvei dio fizioloakih kretnji zglobne glavice tj. kondila. Anteriorno od jamice nalazi se artikularna eminencija ili zglobna kvr~ica, koja je sastavni dio temporalne ili sljepoo ne kosti. Kvr~ica je konveksna struktura u anteroposteriornom smjeru. Zglobna jamica i kvr~ica su bogato vaskularizirane periostom tj. pokosnicom, a njihove artikulacijske povraine se prehranjuju sistemom kompresije sinovijske tekuine. Kao konveksna povraina, zglobna kvr~ica uglavnom nije podru je gdje oponirajua konveksna zglobna glavica tj. kondil mo~e funkcionirati u stabilnom i fizioloakom meuodnosu kroz prolongirani vremenski period. injenica jest, kada dvije konveksne strukture artikuliraju ili bivaju u prolongiranom kontaktu, kao posljedica se javlja hiperkompresija malih povrainskih podru ja, a kao rezultat nejednolike distribucije sila (7). Upravo doti na hiperkompresija ima za posljedicu kolaps i deformaciju artikulacijske povraine, ali i eventualni nastanak subartikularnog edema koatane sr~i. Zato ato je koatana sr~ smjeatena unutar kortikalnom kosti dobro zatvorenog prostora kondila, edem ima za posljedicu porast tlaka koatane sr~i s rezultirajuom boli. Takoer, edem kompromitira vaskularizaciju doti nog prostora s posljedi nim razvojem venske staze i eventualnim nastankom zna ajne subkortikalne nekroze u obliku osteochondritis dissecans-a. Mandibularni kondil tj. zglobna glavica jest konveksna inferiorna mandibularna struktura temporomandibularnog zgloba. Kompleksna patologija koatane sr~i mandibularnog kondila mo~e biti posljedica ishemije. Da bi bili u mogunosti shvatiti doti nu patologiju koatane sr~i kondila moramo u cijelosti poznavati razli ite tipove kondilne nutricije (8). Postoje tri izvora nutricije mandibularnog kondila. Dva izvora su intrakapsularna, a jedan ekstrakapsularni. Insercijska linija zglobne kapsule demarkira razli ite tipove nutricije. U ekstrakapsularnom djelu mandibularnog kondila kortikalna kost i podle~ea joj koatana sr~ opskrbljuje se krvlju iz periosta i njegovih penetrirajuih krvnih ~ila. S obzirom na takvu ekstenzivnu opskrbu krvlju iz periosta ta koatana ekstrakapsularna struktura je openito dobro vaskularizirana i posljedi no opskrbljena hranjivim tvarima i kisikom. Intrakapsularna nutricija s obzirom na gore opisanu ekstrakapsularnu jest znatno vulnerabilnija. Da bi intrakapsularna nutricija bila adekvatno shvaena potrebno je objasniti mehanizam sinovijske nutricije. Drugim rije ima, mehanizam nutricije nevaskulariziranih tkiva odvija se kompresijom sinovijske tekuine i ovisan je o preciznom fizioloakom polo~aju zglobne plo ice tj. artikulacijskog diskusa i kondila. Ako je taj odnos poremeen, npr. kod patoloake dislokacije diskusa kada izostaje adekvatna kompresija jedne strukture naspram drugoj, biti e izostavljena u inkovita penetracija sinovijske tekuine, ato je condicio sine qua non adekvatne nutricije. Sinovijska tekuina predstavlja filtrat plazme, a plazma slobodno prolazi kroz fenestracije subendotelnih kapilara u meustani ne prostore. Krvne ~ile koje obla~u sinoviju i retrodiskalno tkivo omoguuju difuziju hranjivih tvari u sinovijsku tekuinu, a sinovijska tekuina difundira kroz gusti hrskavi ni matriks do hondrona (9) tj. hondrocita u artikulacijskoj hrskavici, podle~ee kortikalne kosti, ali i do intermedijarne zone artikulacijskog diskusa. 1.3. PATOLOGIJA SUBHONDRALNE KOSTI S razvojem unutarnje poremeenosti ( internal derangement ) eljusnog zgloba, odnosno pojavom subluksacije ili luksacije artikulacijskog diskusa, intrakapsularnih adhezija, ili zglobnih efuzija, doti na nutricija odnosno difuzija je kompromitirana. Kondilna glavica, koja je oblo~ena zglobnom kapsulom i sinovijskom tekuinom, ne posjeduje periost na svojoj artikulacijskoj povraini, pa je sukladno tome taj kriti an izvor opskrbe krvlju i nutricije izostavljen (6). Dublji dijelovi koatane sr~i mandibularnog kondila opskrbljeni su kisikom i hranjivim tvarima penetrirajuim ograncima maksilarne arterije, koji prolaze kroz lateralni pterigoidni miai. S obzirom da je taj izvor opskrbe krvlju ograni en i zbog izostanka periosta u podru ju kondila koji se nalazi unutar kapsularnog zglobnog prostora, koatana sr~ kondilne glavice je osobito vulnerabilna na moguu disrupciju krvnog dotoka kroz penetrirajue grane maksilarne arterije (6). Protok krvi do mandibularnog kondila mo~e biti dvojako kompromitiran. U prvom slu aju dislocirani artikulacijski diskus mo~e uzrokovati kompresiju lateralnog pterigoidnog miaia okludirajui pentrirajue ogranke maksilarne arterije, koji su kao ato je ve objaanjeno glavni izvor dotoka krvi u intrakapsularni dio kondila. Sli no tome, hiperkompresija kondila uzrokovana traumom ili kroni nim bruksizmom mo~e imati za posljedicu edem koatane sr~i kondila. A u takvom zatvorenom prostoru kao ato je koatana sr~, razvoj edema jest ekvivalent kompartmentalnom sindromu  compartmental syndrome , a poviaenje tlaka unutar sr~i rezultira limitiranim dotokom krvi s razvojem posljedi ne ishemije koatane sr~i uslijed venske staze. Intra-artikularna kost mo~e uglavnom tolerirati djelomi nu ishemiju u periodu od nekoliko dana, prije nego ato elementi koatane sr~i kao ato su mast i hematopoetske stanice ne podlegnu zna ajnoj nekrozi. Pojavu tog procesa nekroze mo~e slijediti rezolucija i cijeljenje, ali ako su uzro ni imbenici kao ato su dislokacija artikulacijskog diskusa ili hiperkompresija perzistirajui, posljedi no mogu nastati progresivni stadiji avaskularne nekroze. U tom slu aju, sr~ podlije~e nekrozi, hipervaskularitetu, fibrozi, kolapsu i sklerozi u periodu od nekoliko godina. U temporomandibularnom zglobu se javlja bol zbog patologije sr~nog prostora, a usprkos eventualnoj korekciji uzro nih imbenika kao ato je dislokacija artikulacijskog diskusa, sr~ i dalje mo~e biti nekroti na i uzrokovati perzistirajue klini ke simptome. Od iznimnog je klini kog zna aja razvoj tzv. nestabilnog kondila uz aktivnu nekrozu i kolaps kondilne glavice (10,11,12). To se uglavnom o ituje u poremeaju okluzije i facijalnog skeleta. Zbog kolapsa mandibularnog kondila kod pacijenta su vidljive posteriorne okluzijske prematurnosti, te ako je nastupio rapidni kolaps kondilne glavice uslijed avaskularne nekroze klini ki je uo ljiv i prednji otvoreni zagriz. Dugotrajne strukturne promjene mogu biti vidljive u facijalnom skeletu. Kako kondil degenerira, mandibula i podru je brade postaju retrognati, a uzlazni krak mandibule se skrauje. `toviae, ako mandibularni kondili degeneriraju razli itim brzinama posljedi no se mo~e razviti zna ajna facijalna asimetrija. 1.4. UTJECAJ PATOLOGIJE ELJUSNOG ZGLOBA NA OKLUZIJU Meuodnos izmeu promjenljivih (nestabilnih) poremeaja okluzije i oboljenja temporomandibularnog zgloba je bio i joa uvijek jest subjekt najrazli itijih kontroverzi (12-19). Stomatoloaka literatura jest prepuna teorija koje govore o okluzijskim disturbancijama i korespondirajuim fizikalnim znakovima i simptomima, koji se povezuju s terminima kao ato su  disfunkcija temporomandibularnog zgloba (eng.  TMJ dysfunction),  kraniomandibularni sindrom (eng.  craniomandibular syndrome ),  miofascijalni bolni disfunkcijski sindrom (eng.  myofascial pain dysfunction syndrome ) i  TMJ . Iako se teorije razlikuju, airoko je prihvaen koncept da su okluzijske disturbancije odgovorne za klini ke simptome, a degeneracija temporomandibularnog zgloba openito se ne uzima kao imbenik od zna ajne va~nosti, pa se sukladno tome vjeruje da okluzijska korekcija ima terapijski u inak na poremeaje eljusnog zgloba. Sugestija da odreena patoloaka stanja koja zahvaaju temporomandibularni zglob mogu biti ireverzibilna, te da mogu uzrokovati  sekundarne okluzijske poremeaje tj. disturbancije, pobuuje sna~nu emociju kod nekih autora, dok drugi takvo mialjenje smatraju  hereti kim . Objektivna reevaluacija trenutno prihvaene dogme je nu~na i neophodna. Klini ke evidencije dokazuju postojanje progresivnih degenerativnih stanja, koja zahvaaju temporomandibularni zglob, te esto posljedi no uzrokuju sekundarne okluzijske promjene i/ili ste ene facijalne skeletne deformitete (17-27). Mnogi prihvaeni i airoko upotrebljavani oblici terapije temporomandibularnog zgloba mogu naprotiv pogoraati specifi ne oblike zglobne patologije, te uzrokovati razvoj uznapredovalih stadija zglobne degeneracije (18,20,23,26). Izvrsnost i klini ka upotreba pouzdane tehnike dvo-odjelne (eng  two-compartment ) artrografije temporomandibularnog zgloba u provom redu definira prograsivnu narav poremeaja meniskusa i kako oni dovode do degenerativno/adaptivnih koatano-hrskavi nih promjena s posljedi nim okluzijskim disturbancijama (14). Daljnje klini ko i laboratorijsko praenje upotrebom tehnike predo enja magnetskom rezonancom esencijalno je unaprijedilo i klarificiralo prethodna klini ka iskustva, zapa~anja i shvaanja (18-20, 26), te je omoguilo dodatnu spoznaju s obzirom na patofiziologiju zglobne degeneracije (19,26), okluzijskih disturbancija (18, 23-26) i promjena u facijalnom skeletu (20,23). Interna poremeenost (eng.  internal derangement ) temporomandibularnog zgloba je esto progresivan poremeaj (19,26) traumatskog porijekla (27) i u velikom broju slu ajeva odgovoran za klini ke znakove i simptome koji su joa uvijek izvor kontroverzi i spekulacija. Predo enje magnetskom rezonancom je revolucionaliziralo podru je dijagnosti ke radiologije (28-34). Takav pristup osigurava visokokontrastno multiplanarno predo enje mekotkivnih struktura, ato je do tada bilo nemogue. Traumatske ozljede su najvjerojatnije naj eai uzrok degeneracije eljusnog tj. temporomandibularnog zgloba (19,26,27). Klini ka i laboratorijska istra~ivanja su pokazala da pomak (eng.  displacement ) diskusa tj. meniskusa i degeneracija imaju za posljedicu koatano-hrskavi nu remodelaciju, degeneraciju ili oboje, ato mo~e rezultirati sekundarnim promjenama u okluziji i facijalnoj konturi (19,20,27,35,36). Upala zgloba, kao mogua posljedica ozljede ili sistemskog oboljenja, mo~e rezultirati koatano-hrskavi nom degeneracijom bez preegzistirajueg pomaka diskusa. Upalna artropatija esto se klini ki manifestira bolnim zglobom i/ili akutnim ili nestabilnim okluzijskim disturbancijama, kao ato je posteriorni otvoreni zagriz (24). Uz uznapredovalu degeneraciju zglobne plo ice (diskusa tj. meniskusa), esto se javlja perforacija diskalnih pri vrstaka odnosno ligamenata, ato posljedi no rezultira koatano-hrskavi nom erozijom i gubitkom vertikalne dimenzije unutar zgloba i proksimalnog mandibularnog segmenta uslijed remodelacije (19,20,26). Regresivne promjene temporomandibularnog zgloba, esto vode u sekundarne alteracije okluzije, ato mo~e biti postepeno ili rapidno. Kod postepene progresije zglobne degeneracije, zdravi zubi imaju vremena za adaptaciju, tj. mogu  dr~ati ritam sa zglobnim degenerativnim poremeajima u okviru intruzije, erupcije, poravnanja, ili njihovih kombinacija, a u svrhu odr~anja prilagoene okluzije. Nasuprot, kod rapidne progresivne zglobne degeneracije kao npr. kod frakture kondila ili kondilnog vrata (traumatske ili jatrogene), osteochondritis dissecans-a (OD) (transhondralne frakture) i avaskularne (asepti ke) nekroze (AVN), koji zahvaaju mandibularni kondil tj. zglobnu glavicu, promjene u vertikalnoj dimenziji mogu biti toliko rapidne, da zubna adaptacija u svrhu akomodacije degeneracije izostaje, s posljedi nim zna ajnim promjenama u okluziji i/ili facijalnoj konturi. Razli ita stanja mogu uzrokovati avaskularnu nekrozu mandibularnog kondila i/ili proksimalnog mandibularnog segmenta. Inflamatorna artropatija nastala uslijed unutarnjeg poremeaja (eng.  internal derangement ) zglobnog diskusa jest naj eai uzrok te ozbiljne koatano-hrskavi ne komplikacije kao ato je avaskularna nekroza (23,24,38). Ovdje je iznimno va~no naglasiti da ortodontska okluzijska manipulacija i ortognatska kirurgija mogu pogoraati preegzistirajuu temporomandibularnu artropatiju, te posljedi no dovesti do avaskularne nekroze (18,20,23). Sukladno tome, neki slu ajevi ortodontske terapije i ortognatske kirurgije su bili, ali i joa uvijek jesu pogreano usmjereni ka simptomima zglobne degeneracije, umjesto prema podle~eoj i uzro noj zglobnoj patologiji, ato objaanjava neke klini ke recidive i terapijske neuspjehe (20,23). Regresivna koatano-hrskavi na remodelacija je adaptivni ili degenerativni proces, koji se javlja u temporalnoj kosti i mandibularnom kondilu, esto kao odgovor na poremeaj zglobnog diskusa i radioloaki se razlikuje od osteoartritisa i avaskularne nekroze (20,26). Regresivna remodelacija mo~e takoer biti rapidni proces ili insidiozan tj. neprimjetan ali opasan proces, s posljedi nim gubitkom mase i vertikalne dimenzije mandibularnog kondila, a zbog poremeaja zglobnog diskusa. Regresivna remodelacije je esto akomodirana istovremenim adaptivnim dentalnim procesima, koji odr~avaju prilagoenu okluziju, ali u slu aju sporo progredirajue remodelacije (20). U klini koj praksi se esto vidi pacijent s prilagoenom okluzijom i pomakom brade u stranu manjeg ili viae degeneriranog mandibularnog kondila i temporomandibularnog zgloba, a posljedi no regresivnoj remodelaciji (38). U ovom slu aju, prepoznavanje podle~ee  uzro ne zglobne patologije mo~e imati zna ajne ramifikacije ako je svrha terapije uspostaviti stabilan, dugoro ni boljitak za pacijenta (20). Kod pacijenata s nestabilnim okluzijskim disturbancijama i/ili ste enim promjenama facijalne konture, treba rutinski primijeniti radioloake pretrage temporomandibularnog zgloba u svrhu predo enja prisutnosti i proairenosti zglobne patologije prije bilo kakvih terapijskih postupaka. Nestabilna okluzija i skeletofacijalni deformitet openito nisu prepoznati kao simptomi zglobne degeneracije, iako su to esto klini ki znakovi (20). Submentoverteksna i anteroposteriorna radiografija glave u protruzijkom polo~aju mandibule, te lateralno korigirani tomogrami s zatvorenim i otvorenim ustima, su preporu eni kao bazi na radioloaka procedura u svrhu detekcije prisutnosti ili odsutnosti zglobnih oboljenja. U slu ajevima pridru~enih mehani kih zglobnih simptoma i/ili boli, svrhovito je pristupiti predo enju zgloba upotrebom magnetske rezonance, a u svrhu detekcije upalnih promjena u zglobu i mogue patologije koatane sr~i (23,24). Ako predo enje magnentskom rezonancom iz razli itih razloga nije mogue napraviti kod pacijenta s abnormalnim tomografskim nalazima i visoko suspektnom klini kom simptomatologijom, dvo-odjelna (eng.  two compartment ) artrografija temporomandibularnog zgloba s upotrebom tanke igle i videofluoroskopija treba biti u injena bez ustru avanja (33), a upravo zbog toga ato je tip i proairenost zglobne patologije krucijalan preduvjet prije odluke o vrsti terapijskog pristupa. Unaprjeenje znanja upotrebom radioloakih predo enja je rezultiralo zna ajnom impakcijom s obzirom na terapijske procedure u ortodonciji, ortognatskoj kirurgiji, restauracijskoj stomatologiji i terapiji temporomandibularnih poremeaja. 1.5. PENTADEKAPEPTID BPC 157 Gastri ni pentadekapeptid BPC 157 (Gly Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Asp Ala Gly Leu Val) jest pretpostavljeni esencijalni dio organoprotektivnog proteina iz ~elu anog soka, nazvanog BPC (eng.  Body Protection Compaund ), molekularne te~ine 40 000 D (EPO 432400) (39-47), te sintetiziran kako je opisano u patentu (EPO 572688) kao pentadekapeptid BPC 157. Za aktivnost cijeloga peptida odgovoran je upravo njegov aktivni dio koji se sastoji od 15 aminokiselina odreene strukture, a nazvan je pentadekapeptid BPC 157 (48,49). Njegovo organoprotektivno djelovanje poput somatostatina, prostaglandina i dopamina potvreno je u mnogobrojnim pokusima izazivanjem razli itih lezija na razli itim organima. Organoprotektivno djelovanje BPC-a 157 potvreno je i od drugih neovisnih istra~iva a (50-53). Za razliku od protektivnog kapaciteta drugih peptida, redovito ograni enih sa kratkim poluvremenom (54,55), nedavno je potvreno da je pentadekapeptid BPC 157 vrlo stabilan (48,49,56,57,58). U skladu sa njegovim podrijetlom iz ~elu anog soka, inkubiran u ~elu anom soku ili vodi, ovaj pentadekapeptid se nije degradirao kroz 24 sata, za razliku od drugih standardnih peptida (primjerice h-EGF i h-TGF), stabilnih u vodi, ali brzo raspadajuih u ~elu anom soku (ve nakon 15 minuta) (59). Temeljem salutarnog u inka na etanolske lezije (60), te druge gastrointestinalne lezije izazvane razli itim eksperimentalnim procedurama  prolongiranim stresom, nesteroidnim antiinflamatornim analgeticima, cisteaminom, akutnim pankreatitisom, deplecijom somatosenzornih neurona, nedavno je pretpostavljeno da pentadekapeptid BPC 157 ima zna ajan citoprotektivni u inak na gastrointestinalnu sluznicu neovisno o lu enju ~elu ane kiseline (61,62). Temeljem prisutnosti pentadekapeptida BPC 157 u ~elu anom soku, te njegove neobi ne stabilnosti, postalo je vjerojatno da taj peptid posjeduje va~ne bioloake funkcije. Osim jasno dokazanog citoprotektivnog djelovanja na ~elu anu sluznicu, sakupljeni su i podaci o sna~noj protuupalnoj djelotvornosti i kod modela akutne i kroni ne upale, uz reduciranje otpuatanja medijatora upale (59). Osim toga izvodi i kompleksnu interakciju s adrenergi kim i dopaminergi kim sustavom u protekciji. Izgleda da se navedeni pentadekapeptid otpuata iz somatosenzornih neurona kako je pokazano u pokusima s neurotoksi nim kapsaicinom (63), u ispitivanjima nocicepcije, te lezija nazalne intestinalne sluznice. Nedavno su jasno pokazani pozitivni u inci pentadekapeptida BPC 157 na parametre cijeljenja rane, kao ato su formacija kolagena i retikulina, formiranje granulacijskoga tkiva, te razvoj angiogeneze (64). Poznato je da granulacijsko tkivo, koje se sastoji od fibroblasta koji stvaraju kolagen, kolagen sam po sebi, te novostvorene krvne ~ile, predstavljaju bazi nu strukturu u procesima tkivne reparacije. Stvaranje novih krvnih ~ila u ranom periodu cijeljenja je va~no za adekvatnu dopremu kisika i nutritivnih tvari na mjesto oateenja, dok kasna produkcija retikulina i zrelog kolagena daju rani vrstou i kona an oblik. Takoer je od iznimne va~nosti za ovaj rad napomenuti pozitivan u inak pentadekapeptida BPC 157 na resorpciju alveolne kosti i zubnog korijena (65). Stabilni gastri ni pentadekapeptid BPC 157 (PL-10, PLD-116, PL-14736, Pliva, Hrvatska) uklju en u klini ka istra~ivanja upalne bolesti crijeva (66,67), cijeljenja ulkusa i rana (68-77), netoksi an (67), takoer zna ajno cijeli segmentne koatane defekte kod ze eva, koji ina e ne bi zacijelili ak i uz upotrebu autolognih kortikalnih i spongioznih koatanih graftova (71). Gore navedeni pozitivni u inak pentadekapeptida BPC 157 u cijeljenju razli itih tkiva implicira daljnja istra~ivanja, a osobito u podru jima ote~anog cijeljenja, kao ato je avaskularna, aneuralna i alimfati ka artikulacijska hrskavica i jukstapozicijski joj podle~ea, izrazito s obzirom na nutriciju fragilna, krucijalna, ali ipak vjerojatno najmanje shvaena struktura temporomandibularnog zgloba, subhondralna kost. 2. SVRHA ISTRA}IVANJA Svrha ovog istra~ivanja je kiruraki inducirati osteoartrozu eljusnog zgloba atakora vlastitim modificiranim i kombiniranim modelom, te procijeniti u inak gastri nog pentadekapeptida BPC 157 na subhondralnu kost kondila, koja vjerojatno predstavlja najmanje shvaenu strukturu, iako ima krucijalnu funkciju u o uvanju stabilnosti okluzije i facijalnog profila (6). Osim toga ~eljelo se utvrditi da li je mogue jednokratnom sistemskom aplikacijom pentadekapeptida BPC 157 u inkovito djelovati i na hrskavici podle~eu subhondralnu kost. Takoer se ~eljelo ispitati relativno airok raspon doza ovog organoprotektivnog peptida. S obzirom na krucijalnu funkciju subhondralne kosti kondila u o uvanju stabilnosti okluzije i itavog facijalnog profila od iznimnog je zna aja bilo u initi analizu funkcije, te usporediti dobivene rezultate funkcije s histopatomorfoloakim promjenama subhondralne kosti kondila. S obzirom na procjenu u inka pentadekapeptida BPC 157 na subhondralnu kost kondila u sklopu sindroma kiruraki inducirane osteoartroze, od iznimnog je zna aja bilo u odvojenim eksperimentalnim skupinama evaluirati i u inak istog organoprotektivnog peptida na izolirani koatani defekt mandibule kao modificirane tubularne kosti. Drugim rije ima, ako pentadekapeptid BPC 157 ima hondroprotektivni u inak u eksperimentalnom animalnom modelu (78-80), a s druge strane imajui u vidu nerazjaanjen odnos uzro no-posljedi nih relacija s obzirom na razvoj degenerativno-disfunkcijskih promjena izmeu okluzije i poremeaja eljusnog zgloba, te izmeu fibrohrskavi ne artikulacijske povraine i podle~ee joj subhondralne koatane strukture (81), svrhovito je bilo procijeniti u inak ovog peptida na izolirani koatani mandibularni defekt. Svrha doti ne analize je osobito utemeljena na spoznaji pretpostavljene zna ajnosti ~eluca u koatanoj homeostazi i sugeriranog postojanja hipotetskog gastri nog hormona suprotstavljenog razvoju koatanih poremeaja (71,82-84). 3. MATERIJAL I METODE U radu je istra~ivan u inak pentadekapeptida BPC 157 na subhondralnu kost kondilnog nastavka mandibule, funkciju i transmandibularni koatani defekt, u modelu kiruraki inducirane osteoartroze eljusnog zgloba atakora. Istra~ivanje je obavljeno u Zavodu za farmakologiju, te Zavodu za patologiju Medicinskog fakulteta Sveu iliata u Zagrebu. 3.1. Eksperimentalne ~ivotinje i priprema U istra~ivanju su koriateni atakori tipa Albino Wistar, muakog spola, tri mjeseca stari, iz vlastitog zatvorenog uzgoja Zavoda za Farmakologiju, Medicinskog fakulteta Sveu iliata u Zagrebu. Nakon mjerenja te~ine i obilje~avanja ~ivotinja slijedila je randomizacija na kontrolne i tretirane skupine, te na kraju ~rtvovanje u vremenu ovisnom o samom eksperimentalnom protokolu. 3.2. Supstancije Gastri ni pentadekapeptid BPC 157 je pretpostavljeni esencijalni fragment, tj. parcijalna sekvenca organoprotektivnog proteina ~elu anog soka BPC (Patent, Sikiri i sur. EP 0432400), slobodno topiv u vodi i fizioloakoj otopini, koriaten u dosadaanjim istra~ivanjima pentadekapeptida BPC 157 (17-27), a sastoji se od 15 aminokiselina: Gly-Glu-Pro-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Ala-Asp-Asp-Ala-Gly-Leu-Val, Mt 1.419 Daltona. Dobiven je sintezom kako je opisano (Patent, Sikiri i sur. EP0572688). U istra~ivanju je koriaten peptid istoe (HPLC) 99% (1-des-Gly peptid kao ne istoa). Proizvoa  BPC-a 157 je Diagen, d.o.o., Ljubljana, Slovenija. 3.3. Eksperimentalni model eljusnom zglobu atakora kiruraki je inducirana osteoartroza upotrebom vlastitog modificiranog i kombiniranog modela (78-80), koji je razvijen integraciom dosadaanjih iskustava iz literature (85-90). }ivotinje su anestezirane intraperitonealnom aplikacijom ketamina (ketalar), depilirane u podru ju lijevog obraza, te fiksirane gumicama za vrstu podlogu. Skalpelom je u injena incizija ko~e cca. 1 cm, paralelno i neposredno ispod imaginarne linije koja spaja lateralni kantus i meatus akustikus eksternus, te je naknadno u injena subkutana preparacija. Ekstra-orbitalna suzna ~lijezda je ekscidirana, te posljedi no identificirane tri grane n. facijalisa. Kranijalno od druge grane n. facijalisa horizontalno je zarezan maseter i eksponiran uzlazni krak mandibule tupom disekcijom. Zatim se upotrebom namjenski dizajniranog retraktora u svrhu kaudalne distenzije uzlaznog kraka mandibule, pristupilo zglobnoj ahuri, koja je horizontalno incidirana. Takvom incizijom se pristupilo gornjem zglobnom prostoru, ato omoguuje inciziju kolateralnog ligamenta na lateralnom rubu zglobne plo ice i njenog stra~njeg pri vrstka. Podizanjem zglobne plo ice eksponirana je artikulacijska povraina tj. fibrohrskavica eljusnog zgloba, koja je zatim oateena skalpelom. Nakon indukcije osteoartroze rana je saaivena u slojevima. `est mjeseci nakon indukcije ~ivotinje su ~rtvovane prekomjernom (letalnom) dozom etera. Zglobne glavice s dijelom uzlaznog kraka mandibule su pa~ljivo odstranjene, te fiksirane u 10%-tnom puferiranom formalinu, dekalcificirane u EDTA, te obojane hemalaun-eozinom (HE) u svrhu patohistoloake analize. U svrhu funkcijske analize, na kraju eksperimenta, u kontrolnih, BPC 157 tretiranih i zdravih neoperiranih ~ivotinja, u injeni su otisci gornjih i donjih inciziva, koristei monofaznu, monomaksilarnu tehniku uzimanja otiska. Individualne ~lice izraene od polimetil metakrilata (PK Tray, Hereus-Kulzer, Germany) koriatene su u svrhu uzimanja otisaka nisko viskoznim (injekcijski tip) adicijski polimerizirajuim polivinil siloksanom (Silagum - AV Quick Light, DMG, Germany). Odljevi su bili izraeni od tekueg, svijetlom polimerizirajueg mikro-hibridnog kompozitnog materijala (Tetric Flow, with Heliolux GTE Ivoclar  Vivadent, Liechtenstein), debljine svakog sloja od 2 mm, te s vrmenom polimerizacije od 20 sekundi po sloju. Odljevi su orijentirani jedan prema drugom temeljem registracije zagriza u vosku (Beauty Pink Wax, GC, Japan). Ovdje je va~no naglasiti da se se osobito usporeivao nalaz funkcijske analize s obzirom na histopatoloaki nalaz fibrohrskavi nog i subhondralnog koatanog tkiva svih eksperimentalnih ~ivotinja. U svrhu istra~ivanja osteopromotivnog u inka pentadekapeptida BPC 157 na transmandibularni koatani defekt, takoer su koriateni Albino Wistar atakori, 3 mjeseca stari, iz vlastitog zatvorenog uzgoja. Po obilje~avanju ~ivotinje se bile randomizirane u kontrolnu i BPC 157 tretirane skupine. Nakon ko~ne obrazne incizije i airoke potko~ne disekcije, incidiran je maseter u svrhu pristupa uzlaznom kraku. Transostealni koatani defekti su u injeni proksimalno od ulaza inferiorne alveolarne arterije u lijevi uzlazni krak mandibule koristei ekstraoralni pristup, uz konstantnu irigaciju fizioloakom otopinom, koristei okruglo eli no svrdlo promjera 2 mm uz konstantan broj okretaja od 2500/minuti. Naknadno je rana temeljito irigirana u svrhu odstranjenja koatanog debrisa, te saaivena u slojevima. Trei, deseti i etrnaesti dan postoperativno sve ~ivotinje su bile ~rtvovane prekomjernom dozom etera. Nakon pa~ljive disekcije mekih tkiva sve mandibule su transektirane u podru ju simfize izmeu donjih centralnih inciziva te radiografski snimljene u svrhu denzitometrijske analize. Naknadno su sve mandibule bile fiksirane u 10%-tnom formalinu u svrhu patohistoloake analize. 3.4. Medikacija Kod eksperimentalnih ~ivotinja kojima je inducirana osteoartroza pentadekapeptid BPC 157 je apliciran intraperitonealno (i.p.) u koli ini od 10 g, 1g, 100 ng, 10 ng i 1 ng/kg tjelesne te~ine intraperitonealno, dok je kontrolnim ~ivotinjama apliciran ekvivolumen fizioloake otopine, takoer intraperitonealno. 16 ~ivotinja je koriateno za svaku eksperimentalnu skupinu. Kod ~ivotinja s transmandibularnim koatanim defektom pentadekapeptid BPC 157 takoer je apliciran intraperitonealno neposredno nakon kirurakog zahvata, u koli ini od 10 g, 10 ng/kg tjelesne te~ine, ali i takoer lokalno na mjesto koatanog defekta u koli ini od 2 g i 2 ng/kg tjelesne te~ine (razrijeen u 1 ml fizioloake otopine). }ivotinjama kontrolnih skupina (intraperitonealna i lokalna kontrolna skupina) apliciran je ekvivolumen fizioloake otopine. Takoer je koriateno 16 ~ivotinja po eksperimentalnoj skupini. 3.5. Histopatomorfoloaka analiza Patohistoloaki su analizirani osteoartroti ki parametri s osobitom naznakom histopatomorfoloakih promjena u subhondralnoj kosti, uklju ujui promjene intrakapsularnog i ekstrakapsularnog djela mandibularnog kondila. S obzirom na distinktivnu distribuciju stresa unutar kiruraki oateenog zgloba, takoer je evidentirana orijentacija koatanih trabekula primjenjujui specijalnu tehniku bojanja srebrom. Sukladno takvoj tehnici mogue je korelirati histopatomorfoloake parametre koatane adaptacije tj. remodelacije s analizom funkcijskih poremeaja u svijetlu pretpostavljenih abnormalnosti tvrdih zubnih tkiva i okluzijskih poremeaja u cjelini. Doti na korelacija omoguuje izrazito kvalitetan pristup u procjeni slo~enih i velikim djelom do danas uzro no-posljedi no neshvaenih patoloakih promjena unutar stomatognatog sustava, imajui konstantno u vidu va~nost i neposrednu povezanost okluzije kao treeg mandibulomaksilarnog artikulacijskog prostora s poremeajima eljusnog zgloba. Sve histopatomorfometrijske analize, uklju ujui i analizu cijeljenja transmandibularnog koatanog defekta u injene su pomou specijalnog kompjuterskog programa SFORM, proizvoa a VAMS-Softwere (VAMS-Softwere, Zagreb, Hrvatska) 3.6. EKSPERIMENTALNI PROTOKOL IN VITRO ANALIZE Hrskavi no tkivo je odstranjeno s mandibularnih kondila 10 Wistar atakora i disektirano u sitne dijelove ((1 mm3), te naknadno tretirano konsekutivnom enzimatskom digestijom matriksa. Prvo je koriatena hijaluronidaza, zatim tripsin, te na kraju kolagenaza. Stanice su pohranjene u plasti nu bo icu za kulturu tkiva (Greiner, Germany) i inkubirane u RPMI mediju s dodatkom fetalnog tele eg seruma (FCS, Sigma, USA) na temperaturi 37(C pri humidificiranoj atmosferi uz 5% CO2 na 7 dana, prije nego su bile koriatene u eksperimentu. Dobivena semikonfluentna kultura je harvestirana tripsinom. Nakon ato je stani ni viabilitet procijenjen ekskluzijom trypan modrila, stanice su pohranjene u (eng. (96-well() mikrocitne plo ice (Greiner, Germany) pri gustoi 104/well. Nakon 2 sata pentadekapeptid BPC 157 je apliciran pri kona noj koncentraciji od 2(g/ml i stanice su dodatno kultivirane na slijedea dva sata, te je tada apliciran 4-hydroxynonenal (HNE) pri kona noj koncentraciji od 10 (M. HNE je pripremljen iz HNE-DEA kako je i opisano (91). Kontrolne stani ne kulture su inkubirane bilo u mediju bez HNE, bez pentadekapeptida BPC 157, ili samo u jednostavnom (eng. (plain() mediju. Svaki tretman je izveden na kvadruplikacijama stani nih kultura. Stanice su dodatno kultivirane na 48 sati bez promjene medija, ili na 24 sata kada je kultivacijski medij odstranjen te apliciran svje~i medij bez FCS, bez pentadekapeptida BPC 157 i bez HNE. U oba slu aja inkorporacija methyl-3H-thymidin-a (Amersham, UK) je analizirana za najmanje 24 sata, kada su stanice harvestirane preko staklenog filtera, koristei stani ni harvestacijski sistem (Skatron, Norway). Intenzitet radioaktivnosti inkorporiranog 3H-thymidin-a je determiniran u (-broja u (LS7800, Beckman, USA). 3.7. Denzitometriijska analiza Svakoj ~ivotinji kojoj je u injen transmandibularni koatani defekt napravljena je klasi na radiografska slika hemimandibule neposredno nakon ~rtvovanja. Radiografske su standardizirane bakrenim kalibracijskim klinom (99,96 % Cu, 5 razina, s po etnom razinom debljine 0.1 mm) pri vraenim na vanjskom dijelu kuiata Rtg-filma, ozra enim zajedno s filmom za kompenzaciju razlika u ekspoziciji i razvijanju. Uvjeti snimanja i razvijanja filma podjednaki su za sve ~ivotinje. Sve radiografske snimke su digitalizirane pomou transparentnog skenera (32-bitna kontrastna rezolucija, 1200 DPI opti ke razlu ivosti). Digitalizirane radiografske snimke arhivirane su u ISSA-kompjuterskom programu, te obraene u SFORM programu za denzitometrijska mjerenja. Digitalizirane slike su prikazane u pikselima - elementi slike s 256 razina sivog (Di,j), gdje svaki piksel ima svoju razinu sivila (od 0-bijelo, do 255-crno). Na svakoj radiografskoj snimci o itana je razina sive skale (grey level) bakrenog kalibracijskog klina i podru je transmandibularnog koatanog defekta, te izra unata opti ka gustoa pomou formule OD= -log Ii/I0 (OD- opti ka gustoa, Ii - izmjereni intenzitet, I0 - intenzitet ulazni). Kona ne vrijednosti predstavljaju korigiranu opti ku gustou odreenih podru ja dobivenu putem regresijske formule iz odnosa razine sivila kalibracijskog klina i izra unate opti ke gustoe pomou korekcijskog faktora. 3.8. Statisti ka analiza Statisti ka analiza u svrhu usporedbe kontrolne skupine s pentadekapeptid BPC 157 tretiranim skupinama u injena je koristei Kruskal-Wallis ANOVA i Mann-Whitney U test. Wilcoxon-ov test usklaenih parova (Wilcoxon matched pairs test) je koriaten u svrhu testiranja razlike izmeu kiruraki oateenih i neoateenih kontralateralnih zglobova. Bonferroni-jeva korekcija koriatena je kod usporeivanja dvije pentadekapeptid BPC 157 tretirane skupine s jednom kontrolnom skupinom. 4. REZULTATI ISTRA}IVANJA 4.1. HISTOPATOMORFOMETRIJSKI REZULTATI Koriateni vlastiti eksperimentalni model kirurake indukcije osteoartroze temporomandibularnog zgloba atakora konzistentno je rezultirao uznapredovalim osteoartroti kim promjenama kod svih kiruraki oateenih zglobova kontrolne skupine. Promatrane osteoartroti ke promjene na hrskavici kontrolnih ~ivotinja koje su opisane u magisteriju uklju uju pojavu grozdastih nakupina hondrocita (eng. chondrocyte clusters), vertikalne hrskavi ne fisure ili rascijepe (fibrilacija), gubitak normalne tkivne stratifikacije tj. slojevitosti (artikulacijska, proliferacijska i hrskavi na zona) i debljina ukupnog hrskavi nog pokrova (78, 92). Sve gore navedene osteoartroti ke promjene kod kiruraki oateenih zglobova kontrolnih ~ivotinja su zna ajno smanjene ili u potpunosti odsutne kod kiruraki oateenih zglobova BPC 157 tretiranih ~ivotinja (78, 92). Ovdje je iznimno va~no izdvojiti s obzirom na rezultate dobivene na subhondralnoj kondilnoj kosti, da je kod BPC 157 nanogramske skupine imamo distinktivno statisti ki zna ajno poveanu povrainsku artikulacijsku zonu s obzirom na kontrolne kiruraki oateene zglobove. Subhondralna kondilna kost. Pri kroni nom i progresivnom osteoartroti kom procesu, a zbog jukstapozicijskog polo~aja, dolazi do patoloakih biomehani kih promjena i disrupcije fizioloake vaskularizacije u fibrohrskavici podle~eoj subhondralnoj kondilnoj kosti. U sklopu pregradnje, tj. u ovom specifi nom slu aju regresivne remodelacije subhondralne kondilne kosti, dolazi do umna~anja koatanog tkiva i zadebljanja koatanih trabekula, uz smanjenje medularnih prostora. Takav regresivni remodelacijski proces nazivamo osteosklerozom. Koatane gredice tj. trabekule na povraini pokazuju aktivne osteoblaste, uz rijetko prisutne osteoklaste. U medularnim prostorima nalazi se o uvana, aktivna medula (Slika 1).  Slika 1. Sagitalni presjek zdrave ~ivotinje. Poveanje 6.3x. Obojano sa hemalaun-eozinom (HE). U kontrolnim eksperimentalnim skupinama (Slika 2), za razliku od pentadekapeptid BPC 157 mikrogramski tretiranih ~ivotinja (Slika 3, 4, 4A), prisutna je statisti ki zna ajno izra~enija sklerozacija, uz evidentno i statisti ki zna ajno manju povrainu medularnih prostora, ali uz veu koatanu povrainu. Slika 2. Sagitalni presjek kiruraki oateenog eljusnog zgloba kontrolne skupine, 6 mjeseci nakon kirurakog zahvata indukcije osteoartroze. Uo ite jasno nazna enu osteosklerozu, uz zna ajno manju povrainu medularnih prostora, ali uz veu koatanu povrainu.  Slika 2A. Poveanje detalja subhondralne kosti prikazane na slici 2. Uo ite osteosklerozu. Obojano hemalaun-eozinom (HE).  Slika 3. Kiruraki oateeni eljusni zglob pentadekapeptid BPC 157 mikrogramske skupine, 6 mjeseci nakon kirurakog zahvata. Poveanje 6.3x. Obojano hemalaun-eozinom (HE).  Slika 4A. Poveanje detalja subhondralne kosti prikazane na slici 4. Obojano hemalaun-eozinom (HE). Slika 4. Sagitalni presjek kiruraki oateenog zgloba pentadekapeptid BPC 157 mikrogramske skupine, 6 mjeseci nakon kirurake indukcije osteoartroze. Poveanje 6.3x. Obojano hemalaun-eozinom (HE).  Slika 5A. Poveanje detalja subhondralne kosti slike 5. Obojano hemalaun-eozinom (HE). Slika 5. Sagitalni presjek kiruraki oateenog zgloba pentadekapeptid BPC 157 nanogramske skupine, 6 mjeseci nakon kirurakog zahvata. Poveanje 6.3x. Obojano hemalaun-eozinom (HE). Kod pentadekapeptid BPC 157 nanogramski tretiranih eksperimentalnih ~ivotinja izostaje statisti ki zna ajna razlika s obzirom na kontrolnu eksperimentalnu skupinu (Slika 5,6).  Slika 6. Prikaz rezultata u inka BPC 157 na kondilnu subhondralnu kost eljusnog zgloba atakora. (Kon - kontrola; g - mikrogrami; ng - nanogrami) Transmandibularni kotani defekt. U svim eksperimentalnim skupinama prisutan je proces cijeljenja kotanog defekta koji je karakteriziran granulacijskim tkivom (vezivo, kapilare i upalne stanice) u kojeg urataju novostvorene kotane gredice. Mjerena povrina kotanih gredica je izra~ena kao postotak povraine ukupnog defekta. Novostvorene koatane gredice razlikuju se u svojoj strukturi, na taj na in da ih ini grubovlaknata kost, koja je distinktivna s obzirom na staru vlaknatu kost, te po tome ato im se na povraini nalazi obilje osteoblasta. U kasnijim vremenskim periodima, naro ito nakon 14. dana, podru je granulacijskog tkiva je smanjeno, odnosno nestalo, te je zamijenjeno novostvorenim koatanim gredicama graenim od grubovlaknate kosti. U tretiranih eksperimentalnih ~ivotinja je povraina novostvorene kosti u svim eksperimentalnim skupinama vea od povraine novostvorene kosti u korespondirajuoj kontrolnoj skupini (Slika 7, 8, 9,10).  Slika 7. Transmandibularni koatani defekt 3 dana nakon kirurakog oateenja u BPC 157 tretirane ~ivotinje. Obojano hemalaun-eozinom (HE).   Slika 8. Transmandibularni koatani defekt 14 dana nakon kirurakog oateenja kod BPC 157 tretirane ~ivotinje. Obojano hemalaun-eozinom (HE).  Slika 9. Transmandibularni koatani defekt 14 dana nakon kirurakog oateenja kod kontrolne ~ivotinje.  Slika 10. Prikaz rezulatata u inka BPC 157 na cijeljenje transmandibularnog koatanog defekta atakora. (KON - kontrola; loc - lokalna primjena; ip - intraperitonealno; ug - mikrogrami; ng - nanogrami) 4.2. REZULTATI FUNKCIJSKE ANALIZE Analizom funkcije kod kontrolnih ~ivotinja dobiven je zna ajan funkcijski poremeaj evidentiran diskoordinacijom eljusnih kretnji s umanjenom kontrolom na ipsilateralnoj strani s obzirom na kirurako oateenje, zna ajnim gubitkom tvrdih zubnih tkiva i izra~enom dijastemom u kontrolnih ~ivotinja. Kod pentadekapeptid BPC 157 eksperimentalnih skupina izostavljene su gore navedene funkcijske abnormalnosti u smislu kontroliranog ~vakanja i zadovoljavajuih eljusnih kretnji, s izuzetkom povremenih prematurnih kontakata incizalnih rubova sjekutia, ali sa zanemarivim gubitkom tvrdog zubnog tkiva i s dijastemom nazna enom kao u normalnih, zdravih tj. neoateenih ~ivotinja (Tablica 1; Slika 11). Tablica 1. Funkcijska analiza kontrolnih i pentadekapeptid BPC 157 tretiranih ~ivotinja, 6 mjeseci nakon inicijalne kirurake ozljede. (Md-medijan; Min-minimum; Max-maksimum; IQR-interkvartilni inZrx   4 B j l n 333389ef fbfźzpzpzzg]hO6h7F;CJhTh7FCJ ht9h7FCJH*ht9h7FCJht9h7FCJhTh7F5CJ h h7FCJhosh7FCJh7FCJaJhosh7FCJ hj&fh7FCJaJhosh7F5CJ h7F5CJ(h$_h7F5CJ(h' h7F5CJhosh7FCJh7Fh$_h7FCJ!,XZ\^`bdfhjlnprt   4 6 8 : gd7F$a$gd7FvT: < > @ B n p r t v x z | ~ : l 0 b $dh^a$gd7Fgd7F$a$gd7Fb d Lp>"&$d`a$gd7F $da$gd7Fgd7F4dh^4`gd7F$dh^a$gd7F$dh^a$gd7F&HAJ[eef\f^f`fjpv.yX}bd nܙ$d`a$gd7Fgd7F $da$gd7Fbfdf&{({bxzʪ̪(\(ln^`2j99:˸¥{tptfftfhb<;h7F5\h7F hb<;h7Fh7h7F5;CJh7h7F;CJ\h Ph7FCJhO6h7FCJhO6h7F5CJ h7h7FCJh?h7F5CJ h?h7FCJh?h7FCJht9h7FCJh$%Oh7FCJ h7FCJh$%Oh7FCJh$%Oh7F;CJ&\ȴ&XZ\.$d`a$gd7F $da$gd7Fjlnprtvxz|~`b$ddd[$\$`a$gd7F $da$gd7Fb(099::=AAXAZA d`gd7F d`gd7Fdgd7F $da$gd7F$ddd[$\$`a$gd7F $da$gd7F:::AXAJJK.K@KLLL LNNNNPPPP*Q,QQQRR^T`TjTlTVVXXXXY YHYLYYYƼƵ}}soh7F jbh';h7F jmh';h7F jh';h7Fh';h7FH* jh';h7Fh';h7FH* j<h';h7F h';h7Fh';h7F6CJh';h7FCJhb<;h7FCJh7h7F;CJ\ hb<;h7Fhb<;h7F5\h7h7F;CJ+ZAJJ>K@KUY YHYLYXdZddJhLhNhhhhhqwd]`gd7F d]gd7F d]gd7F d`gd7Fdgd7F d`gd7FY____bb bb>b@btbzbXddJhhhqqww wwwwwwwwww0z{{{{{{{{{{{{{{˻˲˲wwwwwwhh7FCJ\h0h7FCJ\mH sH 'jh7FU_HaJmHnHsHtHhh7FCJ h7FCJhO6h7FCJjh7FUhO6h7F6 hO6h7FhO6h7FCJhO6h7F5CJ h7h7F;CJ\hb<;h7FH* hb<;h7F.ww$z&z(z*z,z.z0z0|4|6|8|:|<|>|@|B|D|F|H|J|L|N|P|R|]gd7F d]gd7F !d]!gd7F{{{{|||| | |||||$|&|,|0|2|l|v|z||||||||||||||||||||||}} }$}2}4}T}V}X}\}^}d}h}j}l}p~~~~~~ȿȿ#jh7FUaJmHnHsHtHh0h7FCJ h7FCJhO6h7FCJhh7FCJ+jh7FCJU_HaJmHnHsHtHh0h7FCJ\mH sH hh7FCJ\>R|T|V|X|Z|\|^|`|b|d|f|h|j|l|d}f}h}l}n}p}t}v}x}z}|}~}}1]1gd7Fo ]o gd7F]gd7F}}}}~~~~~~~~~>BDJLNPRj ]^gd7F ]^gd7Fo ]o gd7F d]gd7F1]1gd7F~~~~~~Pր0248:<>DHRҁ:<\^`dfj̄΄Є҄օ؅TVXbd|4vx֯֠ h0h7FhO6h7F6hAh7FCJj3 h7FUh7Fh0h7FCJhh7FCJ hO6h7F'jh7FU_HaJmHnHsHtH h7FCJhO6h7FCJ?jln΄҄VZ\^dfhjlnprtvxz !]!^gd7F]gd7F d]gd7F dh]gd7Fd]^gd7F d]gd7Fz|~ d]gd7F!]!gd7F]gd7F ]^gd7F]gd7F *,.2468:<HLPX$&x߿߿ߠzsl hh7F hO6h7FhO6h7FCJh$_h7FCJjhmh7FCJU h0h7F.jh7F5CJ U_HaJmHnHsHtH h7F5CJ hO6h7F5CJ +jh7FCJU_HaJmHnHsHtHh0h7FCJ h7FCJhO6h7FCJhh7FCJ&  8<>@BDFHJLR"$(xz /]/^gd7F d]gd7Fterval) * p=0.007 FUNKCIJSKA ANALIZA Gubitak tvrdih zubnih tkiva kod gornjih inciziva (% od zdravi)Md25.5 4.5 *7.5 *11 *23.524.5Min212591921Max3069132628IQR4.52.52.52.53.52.5Dijastema donjih inciziva (()Md599 401 *450 *542 *557 *585 *Min585391432532531540Max620411480551591650IQR279.52114.540.525FUNKCIJSKA PROCJENA `TAKORA SA I BEZ ABNORMALITETA GORNJIH INCIZIVA DANEDANEDANEDANEDANEDANENejednoliki gornji incizivi1601* 152* 142* 142* 1497 Asimetri ne konture1604*123*134*124*1297 Nejednolika abrazija tvrdih zubnih tkiva1602*142*142*142*1497 Zna ajnija abrazija na desnom incizivu 1605*114*125*114*12106Krai desni inciziv 1604*123*134*124*12115Nepravilni incizivni brid 1604*124*123*134*12115Oatar proksimalni kut incizivnog brida1602*142*142*142*1497  Tablica 1. Nastavak Nepravilnosti palatinalne povraine1600*161*150*160*1697 Preklopna pravilnost s vestibularnom povrainom donjih inciziva01615*116*016*016*097 Inicijalni kontakt na incizivnim bridovima1602*142*142*142*14106Inicijalni kontakt s incizalnim rubom na palatinalnoj povraini01613*314*215*114*297   Slika 11. Funkcijska analiza zuba u usporedbi s korelacijskim histopatomorfoloakim prikazom artikulacijske hrskavice eljusnog zgloba atakora. 4.3. DENZITOMETRIJSKI REZULTATI S obzirom na denzitometrijske rezultate cijeljenja transmandibularnog koatanog defekta, gastri ni pentadekapeptid BPC 157 apliciran lokano na mjesto koatanog oateenja ili sistemski tj. intraperitonealno zna ajno poboljaava cijeljenje u mikrogramskim i nanogramskim dozama (Tablica 2). Tablica 2. Gastri ni pentadekapeptid BPC 157 apliciran lokalno ili peritonealno zna ajno poboljaava cijeljenje transmandibularnog koatanog defekta procijenjeno denzitometrijskom analizom 10. dan nakon kirurakog oateenja (med/min/max) (relativno s obzirom na standardni marker gustoe) (p(0.01 vs. kontroli Transostealni mandibularni defekt atakoraIntraperitonealna aplikacijaLokalna aplikacijaKontrola 0.9%NaCl0.42 (0.41-0.42)0.42 (0.41-0.42)BPC 157 ng 0.47 (0.44-0.50)(0.46 (0.44-0.51)(BPC 157 mikrog0.56 (0.54-0.60)(0.57 (0.54-0.61)( 4.4. REZULTATI IN VITRO ANALIZE U in vitro analizi gastri ni pentadekapeptid BPC 157 ne pokazuje samostalni i neovisni u inak s obzirom na rast kultiviranih hrskavi nih stanica. Meutim, doti ni peptid interferira s u incima 4-hydroxynonenala (HNE) (Slika 11). HNE sna~no reducira inkorporaciju 3H-timidina u kultivirane hrskavi ne stanice, dok u prisutnosti gastri nog pentadekapeptida BPC 157 dodatno reducira inkorporaciju istog u doti ne stanice, bez obzira da li su stanice kontinuirano odr~avane u mediju sa prisutnosti FCS, BPC 157 i HNE, ili samo na 24 sata po 24-satnoj inkubaciji u jednostavnom mediju, bez bilo kojeg seruma, BPC 157 ili HNE (Slika 12).  Graf 3. Slika 12. Prikaz rezultata in vitro analize. (HNE - 4-hydroxynonenal) 5. RASPRAVA Stabilni gastri ni pentadekapeptid BPC 157 u ovom istra~ivanju pokazuje ne samo hondroprotektivni i hondroreparirajui u inak, ve i sna~an osteopromotivni, osteoprotektivni u inak, s obzirom na o uvanje integriteta kondilne subhondralne kosti osteoartroti kog temporomandibularnog zgloba atakora, u vlastitom, modificiranom i kombiniranom modelu kirurake indukcije osteoartroze (78-80, 92). Ovaj u inak je sna~an usprkos kompleksnosti doti nog procesa cijeljenja (93). Ovdje je va~no naglasiti, da s obzirom na ve dokazani u inak pentadekapeptida BPC 157 na cijeljenje segmentnog koatanog defekta (71), vjerojatno postoji kombinacija u inaka koji zajedno oponiraju procesima koji ina e dovode do peptidne inaktivnosti, ak i uz upotrebu nosa a (eng. carriers), a koji su harmonizirani u svrhu nadvlaivanja ozbiljnog izostanka cijeljenja. Nedovoljno cijeljenje kosti kao kompleksnog visoko organiziranog i specijaliziranog oblika vezivnog tkiva ili izostanak cijeljenja zna ajan su problem u svim kirurakim podru jima. Sukladno tome esto je nu~no lije enje razli itim metodama kao ato su: slobodni koatani transplantati, osteopromotivne membrane, lokalna primjena faktora rasta ili upotreba kompresijsko-distrakcijskih tehnika. Lokalna primjena peptidnih faktora rasta u svrhu poboljaanja koatanog cijeljenja, naj eae uklju uje upotrebu frakcija koatanih morfogenetskih proteina (BMPs) i o ito manifestira nerijeaen modus aplikacije (94,95). To je ilustrirano kod genske terapije (npr., kod transduciranih BMP-2-ekspresionirajuih miaino-deriviranih stanica s adenovirusom koji sadr~i BMP-2 cDNA (96) ili kod stromalnih stanica transduciranih retrovirusnim vektorom ili nosa em koji sadr~i BMP-4 gen (97) uz pomo gelatinskog matriksa ili kolagene spu~ve, koatanih morfogenetskih proteina primijenjenih uz pomo apsorbirajueg polimernog matriksa (98), kao i kod rekombinantnog humanog koatanog morfogenetskog proteina-2 (rhBMP-2) inkorporiranog u biodegradibilni gelatinski hidrogel (99). Sli no, ne izostavljajui limitiranu aplikaciju, openito neodgovarajuu u svrhu rutinske upotrebe (100), drugi peptidi s razli itim nosa ima (eng. carriers) npr., intramembranozni koatani praaak bazi nog fibroblastnog faktora rasta (bFGF) (101), agaroza kod humanog rekombinantnog kiselog fibroblastnog faktora rasta (hraFGF) (102), tip I kolagenski gel kod inzulinu sli nog faktora rasta 1 (IGF-1) (103), biodegradirajue gelatinske mikrosfere (104) ili divinilske stirenske partikulirane mase (eng. divinyl styrene beads) (105) kod transformirajueg faktora rasta (1 (TGF-(1)). Sve zajedno uzimajui u obzir, to nu~no reflektira da peptid+nosa  (eng. peptide+carrier) kompleks posjeduje neizostavan dualni tj. dvostruki u inak, sa zna ajnom metodoloakom dilemom s obzirom na aktivnost tj. u inak (95). Kao ilustracijski primjer ovoj postavci navodim da TGF-(1, inicijalno inkorporiran u koatani defekt naprotiv rezultira oslabljenim tj. insuficijentnim cijeljenjem (104). Prema tome, nosa  openito posjeduje nekoliko zna ajnih funkcija, kao ato je na primjer otpuatanje osteoinduktivnog proteina u efektivnoj dozi, ali u vremenskom periodu koji koincidira s akumulacijom ciljnih stanica, ato vjerojatno atiti osteokonduktivni protein od nespecifi ne proteolize. Takoer, nosa  najvjerojatnije akomodira svaku fazu stani nog odgovora za vrijeme koatane formacije (105). Nasuprot, stabilni gastri ni pentadekapeptid BPC 157 primijenjen je sam, tj. bez upotrebe i pomoi nosa a, lokalno ili sistemski, ato je svakako novost, i interesantan iskorak u istra~ivanju koatanog cijeljenja. O ito je , meutim, da takav novi pristup uklju uje dodatne i vjerojatno razli ite mehanizme. Sve je to mogue zbog izrazite distinktivnosti ovog gastri nog peptida koji ne pokazuje degradaciju, iako se nalazi u ekstremnim uvjetima tkivne destrukcije (npr 74,109). Takoer, pentadekapeptid BPC 157 pokazuje stabilnost u izrazito degradirajuem mediju kao ato je humani ~elu ani sok na najmanje 24 sata, za razliku od standardnih faktora rasta koji rapidno degradiraju unutar 15 minuta (66). S obzirom na njegovu osobitu strukturu, pretpostavljeno je da kontrolira funkciju kolagena (74) (npr. pozitivni u inak na ote~ano cijeljenje pri sistemskoj aplikaciji kortikostreoida). Sukladno navedenom, pozitivni u inak ovog peptida u topikalnoj primjeni, jednostavno razrijeenog u fizioloakoj otopini (71,74,113,), potvruje njegovu stabilnost, dokazuje njegovu aktivnu prisutnost na mjestu koatanog oateenja, te potencijalnu regulaciju tj. modulaciju faktora rasta i drugih lokalnih imbenika, a ato ima za posljedicu proces dostatne stimulacije koatane formacije u smislu zatvaranja transmandibularnog koatanog defekta. S druge strane, njegova sistemska primjena u inkovito djeluje u smislu osteopromocije i osteoprotekcije na subhondralnu kost osteoartroti ki promijenjenog temporomandibularnog zgloba atakora (78,79), ali i na cijeljenje segmentnog koatanog defekta kod zeca (71). To dodatno potvruje specifi nu sposobnost ovog peptida u u inkovitoj dopremi osteogenog potencijala na mjesto bilo kojeg koatanog oateenja. Osim toga, poznato je da je inicijalno cijeljenje tetive vrlo sli no cijeljenju koatanog defekta (106), te je sukladno tome, pretpostavljajui cijeljenje kao inherentan proces bilo kojeg tkiva, ali i teoretsku/prakti ku relevantnost ovog peptida s obzirom na proces cijeljenja, pretpostavljiv njegov pozitivan u inak i na cijeljenje tetive. Nasuprot drugim peptidima za koje se pretpostavlja da imaju osteogeni u inak (107-110), esencijalni zna aj cijeljenja opisanog gastri nog pentadekapeptida BPC 157 s obzirom na subhondralnu kost osteoartroti ki promijenjenog temporomandibularnog zgloba atakora i transmandibulani koatani defekt distinktivno je prepoznatljiv. Takoer, u inak ovog peptida, relevantan kod pseudoartroze (71), osteoartroze temporomandibularnog zgloba atakora (111), jest relevantan i kod cijeljenja tetive (76) i tetivno-koatanog cijeljenja (70). To je u suprotnosti s osteogenim i osteoprotektivnim potencijalom drugih peptida koji teako induciraju potpuno cijeljenje tetive, bilo in vivo (( npr. IGF-1 apliciran per injectionem direktno u tetivnu ranu, sa vezujuim proteinima koji ga ine stabilnijim i vezanim u mtriksu (112), mo~e uzrokovati sintezu koagena, ali ipak uz variantan oblik tj. rekombinantni LR3-IGF-1 i nosa  (110)) ili in-vitro ((bazi ni fibroblastni faktor rasta (bFGF) uz kultivirane atakorske fibroblaste patelarne tetive, ima loaiji u inak od kontrolnih eksperimentalnih skupina (107)). Od iznimne je va~nosti naglasiti da pentadekapeptid BPC 157 ne uzrokuje hrskavi ne ili koatane formacije u tkivu Ahilove tetive kao drugi konvencionalni osteogeni peptidi, kao ato su koatani morfogenetski peptidi, npr. osteogeni protein 1 (OP-1) (108), hrskavi no-derivirani morfogenetski proteini 1,2,3 (CDMP-1,2,3) (109), ili kod rekombinantnog adenovirusom mediiranog CDMP-3 genskog transfera u tkivo tetive (113). Uzimajui u obzir da abnormalni vaskularni odgovor mo~e biti (114) uzrok nedostatnog i neodgovarajueg cijeljenja, koatano cijeljenje kao vaskularni i celularni proces, kao i cijeljenje bilo koje rane, mo~e biti poboljaano pentadekapeptidom BPC-157 (64,74,77,122,132,), s obzirom na nedavno dokazan protektivni u inak na endotel (72), modulaciju otpuatanja duai nog oksida (NO) (115), spuatanje poveanih razina velikog-endotelina-1 (115), njegove angiogenske karakteristike (72,76). Supresija duaik-oksid sintaze (NOS) s NOS inhibitorom L-NAME-om ima negativan u inak na cijeljenje koatanog tkiva (75) i tetive (76), dok pentadekapeptid BPC 157 koji poboljaava cijeljenje koatanog i tetivnog tkiva, anulira nekoliko u inaka L-NAME-a, kao ato je npr. pogoraanje ~elu anog ulkusa i hipertenziju, inducira sintezu duaikovog oksida (NO) in vitro (npr. u ~elu anom homogenatu) koje je razistentna na aplikaciju L-NAME-a (73). Kona no, s obzirom da su koatane stanice, osobito one porijekla periosta, endosta i medule izvor cijeljenja, vjerojatno je da su te stanice direktno ili indirektno uklju ene u djelovanje ovog peptida. Takoer, koatani defekt mo~e inducirati ~elu ani stresni ulkus, i gestrektomija ozbiljne koatane poremeaje. Dokaz da ~elu ane epitelne stanice imaju mogunost indukcije osteogeneze (116), zajedno s vjerojatnom va~nosti ~eluca u koatanoj homeostazi i s konstitutivnom prisutnoau ovog peptida u ~elu anoj sluznici, te s njegovom secernacijom u ~elu ani sok (61,68,72,74,102), mo~e se dodatno pretpostaviti vjerojatna va~na uloga pentadekapeptida BPC 157, koja je u korelaciji s rezultatima istra~ivanjima u ovoj studiji i uklju uje njegov vlastiti osobit u inak na cijeljenje i protekciju koatanog tkiva. Osteopromocija i osteoprotekcija osteoartroti ki promijenjenog temporomandibularnog zgloba atakora i transmandibularnog koatanog defekta vjerojatno predstavlja posljedicu ranog tj. inicijalnog pozitivnog u inka, u kriti nom periodu neposredno nakon kirurake indukcije same ozljede ciljnog tkiva. Drugim rije ima, aktivnost ovog peptida, najvjerojatnije je kontinuirana kroz itav proces cijeljenja, odnosno aktivnost je dvostruka s obzirom na indukciju i odr~avanje procesa cijeljenja. Ovdje je od iznimne va~nosti naglasiti da nanogramske doze pentadekapeptida BPC 157 nemaju statisti ki zna ajan u inak na subhondralnu kost kiruraki oateenih tj. ipsilateralnih zglobova, dok je njihov u inak zna ajan u kontrlateralnih tj. kiruraki indirektno oateenih zglobova. Takav o dozi ovisan u inak jest pretpostavljiv, s obzirom na nedvojbeno manje oateenje kontralateralnih zglobova u vidu disrupcije vaskularizacije i drugih parametara samog kirurakog oateenja, kao i na krucijalni nalaz direktno oateene nadle~ee artikulacijske fibrohrskavi ne povraine i artikulacijskog diskusa, tj. zglobne plo ice. Takoer je pretpostavljivo i logi no u okviru gore navedenih spoznaja da mikrogramske doze pentadekapeptida BPC 157 imaju statisti ki zna ajan u inak kod svih tretiranih eksperimentalnih ~ivotinja. U svakom slu aju, mikroskopski, funkcijski, biomehani ki i klini ki oporavak eksperimentalnih ~ivotinja, kao i iznimna stabilnost doti nog peptida, apliciranog bez upotrebe nosa a, sna~no upuuje na njegovu svrsishodnu buduu rutinsku aplikaciju pri lije enju i prevenciji koatanih oateenja subhondralne kosti temporomandibularnog zgloba i mandibularnih koatanih defekata. Poznato je da je meuodnos izmeu promjenljivih (nestabilnih) poremeaja okluzije i oboljenja temporomandibularnog zgloba bio i joa uvijek jest subjekt najrazli itijih kontroverzi (12-19), te da je stomatoloaka literatura prepuna razli itih teorija koje govore o okluzijskim disturbancijama tj. poremeajima i korespondirajuim fizikalnim znakovima i simptomima. S obzirom da je airoko prihvaen koncept da su okluzijske disturbancije odgovorne za klini ke simptome, a degeneracija temporomandibularnog zgloba se ne smatra zna ajnim etioloakim imbenikom, pa se sukladno tome vjeruje da okluzijska korekcija ima terapijski u inak na poremeaje eljusnog zgloba, te da klini ke evidencije dokazuju postojanje progresivnih degenerativnih stanja, koja zahvaaju temporomandibularni zglob, te esto posljedi no uzrokuju sekundarne okluzijske promjene i/ili ste ene facijalne skeletne deformitete (17-27). bilo je svrhovito procijeniti u inak ovog gastri nog peptida i na funkciju u gore navedenom modelu. Upravo zbog toga ato eksperimentalni animalni model koji uklju uje kiruraku indukciju osteoartroze temporomandibularnog zgloba, tj. uklju uje fibrilaciju kao rani stadij progresivnog i degenerativnog osteoartroti kog procesa u inicijalnom  vremenu 0 , samim oateenjem artikulacijske kondilne povraine, te da istovremeno imamo intaktnu fizioloaku okluziju kod eksperimentalne ~ivotinje, namee se injenica koja definitivno pridonosi uzro no-posljedi nim korelacijama s obzirom na navedenu literaturnu konfuziju. Vlastiti kombinirani i modificirani model kirurake indukcije osteoartroze temporomandibularnog zgloba atakora konzistentno je rezultirao uznapredovalim osteoartroti kim promjenama kod svih kontrolnih eksperimentalnih ~ivotinja (78-80,92). Posljedi no promjenama uzrokovanih inicijacijom osteoartroti kog progresivnog procesa, disrupcijom vaskularizacije artikulacijskog diskusa, tj. zglobne plo ice, te neizostavno i poremeajem vaskularizacije subhondralne kosti (6), te biomehani kim instabilitetom ginglimo-diartrodialnog zgloba, s imperativom obostrane istovremene funkcije lijevog i desnog zgloba, te s okluzijom kao krutom terminalnom to kom kretnji zatvaranja, pretpostavljiv je i posljedi ni poremeaj funkcije stomatognatog sustava. Takav eksperimentalni protokol uzrokuje zna ajan funkcijski poremeaj evidentiran diskoordinacijom eljusnih kretnji s umanjenom kontrolom na ipsilateralnoj strani s obzirom na kirurako oateenje, zna ajnim gubitkom tvrdih zubnih tkiva i izra~enom dijastemom u kontrolnih ~ivotinja. Kod pentadekapeptid BPC 157 eksperimentalnih skupina izostavljene su gore navedene funkcijske abnormalnosti u smislu kontroliranog ~vakanja i zadovoljavajuih eljusnih kretnji, s izuzetkom povremenih prematurnih kontakata incizalnih rubova sjekutia, ali sa zanemarivim gubitkom tvrdog zubnog tkiva i s dijastemom nazna enom kao u normalnih, zdravih tj. neoateenih ~ivotinja. Zanimljivo je istaknuti da nanogramske koncentracije pentadekapeptida BPC 157, koje statisti ki zna ajno ne djeluju na subhondralnu kost u smislu osteopromocije i osteoprotekcije, ipak zna ajno djeluju u hondroprotektivnom i hondroreparirajuem, ali i u funkcijskom smislu. U ovom slu aju o dozi ovisnog u inka ovog peptida, na prvi pogled kontroverzno je njegovo djelovanje. Meutim, imajui u vidu neposredni jukstapozicijski odnos razli itih tkiva, odnosno da anatomska ili druga disrupcija jednog tkiva ima za posljedicu alteraciju susjednih struktura (6), ali i obrnuto, pretpostavljivo je da pozitivni u inak doti nog peptida u nanogramskim dozama kod atakora djeluje na cijeljenje i regeneraciju miainog i koatanog tkiva (117-119), nedvojbeno ukazuje da mioprotektivni u inak najvjerojatnije kompenzira funkciju bez obzira na izostanak statisti ki zna ajnog u inka istih doza na subhondralnu kost kiruraki oateenih temporomandibularnih zglobova. Takoer, statisti ki izostanak doti nog u inka ne zna i i njegov stvarni izostanak u potpunosti, ve samo injenicu da ga vjerojatno nismo u stanju dokazati eksperimentalnim protokolom provedenim u ovom istra~ivanju. Naprotiv, rezultati i dokazuju tendenciju pada u inka sa smanjenjem nanogramskih doza. Iako je u in vivo studiji pentadekapeptid BPC 157 pokazao zna ajan u inak s obzirom na hondroreparaciju i hondroprotekciju u izrazito malim dozama (78-80), to vjerojatno ne predstavlja direktni u inak na hrskavi ne stanice, iz razloga ato in vitro studija dokazuje BPC 157 potenciranu inhibiciju rasta od strane HNE (4-hydroxynonenal) kultiviranih hrskavi nih stanica, meutim izostaje u inak doti nog peptida na rast tih istih hrskavi nih stanica. Sukladno tome, inicijalni odgovor stanica na oksidativni stres mediiran s HNE bi trebao biti potreban za BPC 157 aktivnost. Upravo zato ato je HNE bifunkcijski faktor rasta koji mijenja stani ni odgovor na serum i faktore rasta (PDGF i EGF), utje ui na c-fos (120), u inak BPC 157 mogao bi biti interpretiran uzimajui u obzir rane toksi ne i/ili s obzirom na rast inhibirajue u inke HNE, koji su esto praeni oporavkom oateenih stanica, a ato slijedi poveana razina rasta (121). U prilog ovim pretpostavkama, oksidativni stres koji se razvija spontano u kulturama humanih hondrocita (122) indicira njegovu vjerojatnu fizioloaku ulogu u rastu tih stanica, kao i naae recentno, joa neobjavljeno imunohistokemijsko istra~ivanje HNE-proteina i hondrocita hrskavice temporomandibularnog zgloba normalnih atakora. 6. ZAKLJU CI S obzirom na dobivene rezultate u ovom istra~ivanju, evidentno je da gastri ni pentadekapeptid BPC 157 ne djeluje samo hondroprotektivno i hondroreparirajue u vlastitom modificiranom i kombiniranom modelu kiruraki inducirane osteoartroze eljusnog zgloba atakora, ve u inkovito djeluje na o uvanje funkcije, cijeljenje transmandibularnog koatanog defekta u izoliranim eksperimentalnim skupinama i na subhondralnu kondilnu kost. Navedeni u inci demonstriraju sna~no osteopromotivno i osteoprotektivno djelovanje doti nog stabilnog peptida, koji je apliciran lokalno na mjesto ozljede ili sistemski, tj. intraperitonealno, bez prisutnosti nosa a. Rezultati su potvreni histopatomorfometrijskom, denzitometrijskom, funkcijskom i in vitro analizom. Takav u inak, koji je u odreenim slu ajevima i o dozi ovisan, svakako predstavlja visoko distinktivnu koatanu i hrskavi nu promotivno-protektivnu tehniku. Takoer, u ovom istra~ivanju predlo~eno je rjeaenje korisnog u inka ovog peptida, te je pretpostavljena zanimljiva i distinktivna osnova za buduu terapijsku primjenu u humanoj stomatologiji i medicini, koja je monija i prihvatljivija od dosadaanje primjene peptida uz neophodni posebni nosa  (koji tako ograni ava primjenu) i uz mogunost pojave ne tako benignih nepo~eljnih pojava uz primjenu drugih peptida. Takoer, rezultati i zaklju ci ovog istra~ivanja su u sukladnosti s ranije objavljenim podacima o poboljaanom cijeljenju rana, segmentnog osteoperiostealnog koatanog defekta, kao i s hondroprotektivnim i hondroreparirajuim djelovanjem na eljusni zglob u vlastitom animalnom modelu, ovog stabilnog i distinktivnog gastri nog peptida. `toviae, definiran je i u inak ovog peptida u in vitro analizi s HNE s obzirom na kulturu hrskavi nih stanica porijekla eljusnog zgloba atakora. 7. SA}ETAK U svrhu umanjenja regresivnih promjena kondilne subhondralne kosti, funkcijskog poremeaja posljedi no kirurakoj indukciji osteoartroze eljusnog zgloba i transostealnog mandibularnog defekta kod atakora, koriaten je stabilni ~elu ani pentadekapeptid BPC 157 (GEPPPGKKPADDAGLV, molekularne te~ine 1419, PLD-116, trenutno u klini koj fazi II za upalnu bolest crijeva, PL-14736, Pliva, Hrvatska). Ovo istra~ivanje je utemeljeno na prethodno objavljenim korisnim u incima ovog peptida na osteoartrozu,  non union prijelom, ko~ne opekline, cijeljenje tetive i adjuvantni artritis, bez osobitog nosa a. }elu ani pentadekapeptid BPC 157 10(g, 1(g, 100ng, 10ng, and 1ng/kg tjelesne te~ine ili ekvivolumen fizioloake otopine (5.0 ml/kg tjelesne te~ine) je apliciran intraperitonealno neposredno nakon kirurakog zahvata u svrhu procjene u inka na kondilnu subhondralnu kost, 10 g and 10 ng/kg tjelesne te~ine intraperitonealno ili 2 g i 2 ng/kg otopljen u 1ml fizioloake otopine za lokalnu aplikaciju u svrhu procjene u inka na cijeljenje transmandibularnog defekta. Rezultati indiciraju da ~elu ani pentadekapeptid BPC 157 uva funkciju u vlastitom modificiranom i kombiniranom modelu indukcije osteoartroze, poboljaava transkoatane mandibulne defekte u izoliranim eksperimentalnim grupama i pokazuje visoko koristan u inak na kondilnu subhondralnu kost. U svim neposredno oateenim kontrolnim eljusnim zglobovima prisutan je ozbiljan funkcijski poremeaj. U inak ovog peptida na kondilnu subhondralnu kost je visoko koristan i osobit. Kod primjene 4-hydroxynonenal-a (HNE), zavranog proizvoda lipidne peroksidacije i medijatora oksidacijskog stresa, pentadekapeptid BPC 157 reducira inkorporaciju 3H-timidina u kultiviranim hrskavi nim stanicama porijekla eljusnog zgloba atakora. Kona no, ovaj osobiti peptid bi mogao biti farmakoloaki pogodan za budue terapijske studije koatanog cijeljenja. 8. SUMMARY The Effect of Pentadecapeptide BPC 157 on Condylar Subchondral Bone, Function, and Transmandibular Bone Defect in Model of Surgically Induced Temporomandibular Joint Osteoarthrosis in the Rat To attenuate regressive condylar subchondral bone changes, functional disarrangement subsequently to surgically induced temporomandibular joint osteoarthrosis, and transosteal mandibular defects in the rat, we used a stable gastric pentadecapeptide BPC 157 (GEPPPGKKPADDAGLV, M.W. 1419, PLD-116, currently in clinical phase II for inflammatory bowel disease, PL-14736, Pliva, Croatia). This study is based on the previously reported beneficial effect on osteoarthrosis, non-union fracture, deep thickness skin burns, bone to tendon healing, tendon healing, and adjuvant arthritis, without special carrier. Gastric pentadecapeptide BPC 157 10(g, 1(g, 100ng, 10ng, and 1ng/kg b.w. or an equivolume of saline (5.0 ml/kg b.w.) were given intraperitoneally immediately after the surgery to evaluate its effect on condylar subchondral bone, 10 g and 10 ng/kg b.w. intraperitoneally or 2 g i 2 ng/kg dissolved in 1ml of saline for local application to evaluate transmandibular defect healing. Results indicate that gastric pentadecapeptide BPC 157 preserves function in our own modified and combined animal model of induced osteoarthrosis, improves transosteal mandibular defects in isolated experimental groups, and presents highly beneficial effect on subchondral condylar bone. In all directly injured temporomandibular joints of controls severe functional disability was noted. The effect of this peptide on subchondral condylar bone is highly benefical and distinctive. With application of 4-hydroxynonenal (HNE), an end product of lipid peroxidation and mediator of oxidative stress, pentadecapeptide BPC 157 reduces incorporation of 3H-timidine in cultured cartilage cells of rat temporomandibular joint origin. Finally, this distinctive peptide could be pharmacologically suitable for further treatment studies in bone healing. 9. LITERATURA 1. Hupp RH. Wound repair. In: Contemporary Oral and Maxillofacial Surgery. Peterson LJ, Ellis E, Hupp JR, Tucker MR, editors. St. Louis: Mosby-Year Book Inc 1993;60-70. 2. Ham AW. Histology. Philadelphia: JB Lippincott 1974. 3. Peacock EE. Wound repair. Philadelphia: WB Saunders 1984. 4. Shafer WG, Hine MK, Levy BM. A textbook of oral pathology. Philadelphia: WB Saunders, 1983. 5. Wolff J. Das Gesetz der Transformation. Transformation der Knochen. Berlin:Hirschwald 1892. 6. Piper MA. A Rationale for Microsurgery. In: Temporomandibular Disoreders: Diagnosis and Treatment. Kaplan AS, Assael LA, editors. Philadelphia: WB Saunders Co 1991;680-700. 7. Schellhas KP, Wilkes CH, Fritts HM, et al. MR of osteochondritis dissecans and avascular necrosis of the mandibular condyle. AJNR 1989;10:3. 8. Piper MA. Microscopic disc preservation surgery of the temporomandibular joint. In: Oral and Maxillofacial Surgery Clinics of North America. Merrill RG, editor. 1989;1(2):279. 9. Poole CA. Articular cartilage chondrons: form, function and failure. J Anat 1997;191:1-13. 10. De Bont LGM, Boering G, Liem RSB, et al. Osteoarthritis and internal derangement of the temporomandibular joint: A light microscopic study. J Oral Maxillofac Surg 1983;44:634. 11. Westesson PL. Structural hard-tissue changes in temporomandibular joints with internal derangements. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1985;59:220. 12. Westesson PL, Rohlin M. Internal derangement related to osteoarthrosis in temporomandibular joint autopcy specimens. Oral Surg 1984;57:17. 13. Farrar WB. Diagnosis and treatment of anterior dislocation of the articular disc. N Y J Dent 1971; 41:348-51. 14. Wilkes CH. Arthrography of the temporomandibular joint in patients with TMJ pain-dysfunction syndrome. Minn Med 1978;61:645-52. 15. Wilkes CH. Structural and functional alterations of the temporomandibular joint. Northwest Dent 1978;57:274-94. 16. Dawson PE. Evaluation Diagnosis and Treatment of Occlusal Problems, 2nd ed. St Louis: CV Mosby Co 1989. 17. Schellhas KP, Keck RJ. Disorders of skeletal occlusion and temporomandibular join disease. Northwest Dent 1989;68:35-42. 18. Schellhas KP. Unstable occlusion and temporomandibular joint disease. J Clin Orthodont 1989;23:332-37. 19. Wilkes CH. Internal derangement of the temporomandibular joint: pathologic variations. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1989;115:469-77. 20. Schellhas KP, Piper MA, Omlie MR. Facial skeleton remodelling due to temporomandibular joint degeneration: An imaging study of 100 patients. AVR 1990;155:373-83. 21. Reiskin AB. Aseptic necrosis of the mandibular condyle: a common problem? Quintessence International 1979;2:85-89. 22. Schellhas KP, El Deeb M, Wilkes CH, et al. Permanent proplast temporomandibular joint implants: MR images of destructive complications. Am J Radiol 1988;151:731-35. 23. Schellhas KP, Wilkes CH, Fritts HM, et al. MR of osteochondritis diseccans and avascular necrosis of the mandibular condyle. AJNR 1989;10:3-12. 24. Schellhas KP, Wilkes CH. Temporomandibular joint inflammation: comparison of MR fast scanning to T1- and T2-weighted imaging techniques. AJNR 1989;10:589-98. 25. Schellhas KP, Wilkes CH, Baker CC. Facial pain, headache and temporomandibular joint inflammation. Headache 1989;29:229-32. 26. Schellhas KP. Internal derangement of the temporomandibular joint: radiologic staging with clinical, surgical and pathologic correlation. J Magn Reson Imag 1989;7:495-515. 27. Schellhas KP. Temporomandibular joint injuries. Radiology 1989;173:211-16. 28. Katzberg RW, Schenck JF, Roberts D, et al. Magnetic resonance imaging of the temporomandibular joint meniscus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1985;59:332-35. 29. Harms SE, Wilk RM, Wolford LM, et al. The temporomandibular joint: magnetic resonance imaging using surface coils. Radiology 1985;157:133-36. 30. Katzberg RW, Bessette RW, Tallents RH, et al. Normal and Abnormal temporomandibbular joint: MR imaging with surface coil. Radiology 1986;158:183-89. 31. Schellhas KP, Wilkes CH, Fritts HM, et al. Temporomandibular joint: MR imaging of internal derangements and postoperative changes. AJNR 1987;8:1093-1101. 32. Westesson PL, Katzberg RW, Tallents RH, et al. Temporomandibular joint: comparison of MR images with cryosectional anatomy. Radiology 1987;164:59-64. 33. Schellhas KP, Wilkes CH, Omlie MR, et al. The diagnosis of temporomandibular joint disease: two compartment arthrography and MR. AJNR 1988;9:579-88. 34. Katzberg RW, Westesson PL, Tallents RH, et al. MR assessment of rotational and sideways disk displacements. Radiology 1988;169:741-49. 35. Debont LGM, Boering G, Liem RSB, et al. Osteoarthritis and internal derangement of the temporomandibular joint: a light microscopic study. J Oral Maxillofac Surg 1986;44:634-43. 36. Helmy E, Bays R, Sharawy M. Osteoarthrosis of the temporomandibular joint following experimental disc perforation in Macaca fascicularis. J Oral maxillofac Surg 1988;46:979-90. 37. Sweet DE, Madewell JE. Pathogenesis of osteonecrosis. In: Diagnosis of Bone and Joint Disorders. Resnick DK, Niwayama G, editors. Philadelphia: WB Saunders, 1988. 38. Boering G. Arthrosis deformans van het Kaakgewricht. Een klinisch en rontgenologisch onderzoek. Dissertatie Rijksuniversiteit te Groningen, 1966. 39. Sikiric P, Petek M, Rotkvic I, Rucman R, Krnjrvic H, Seiwerth S, Grabarevic Z, Banic M, Brkic T, Dodig M, Jagic V, Kalodjera L, Kusec R, Mise S, Marovic Antiulcerogenic and antiinflammatory effect of a new gastric juice peptide  Body Protective Compound. Exp Clin Gastroenterol 1991a;1:17-20. 40. Sikiric P, Petek M, Rucman R, Anic B, Banic M, Brkic T, Seiwerth S, Artukovic B, Rotkvic I, Anic T, Djacic S, Turkovic B, Jagic V, Udovicic I, Duvnjak M. The effects of BPC on the delayed type hypersensitivity to 2,4-dinitrophluorobenzene demonstrated on ear and colon in mice of NMRI strain. Exp Clin Gastroenterol 1991b;1:23. 41. Sikiric P, Petek M, Rucman R, Djacic S, Seiwerth S, Grabarevic Z, Turkovic B, Rotkvic I, Jagic V, Krnjevic H, Suchanek E, Kolega M, Zaja P, Puntaric A, Dundjer A, Krpan H, Lucinger D. BPC reduced alloxan induced diabetes mellitus in rats. Exp Clin Gastroenterol 1991c;1:22. 42. Sikiric P, Petek M, Rucman R, Dodig M, Seiwerth S, Grabarevic Z, Jagic V, Rotkvic I, Krnjevic H, Duvnjak M, Suchanek E, Burek V, Anic B, Uglesic M, Erceg D, Vukovic S. Influence of BPC on experimental kidney lesions models. Exp Clin Gastroenterol 1991d;1:25-26. 43. Sikiric P, Petek M, Rucman R, Grabarevic Z, Seiwerth S, Rotkvic I, Jagic V, Dodog M, Duvnjak M, Artukovic B, Zaja P, Senecic I, Suchanek E, Giljanovic S, Mise S, Djemanovic Z. The beneficial effect of a new gastric juice peptide, Body Protective Compound, in pancreatitis model. Exp Clin Gastroenterol 1991e;1:24-25. 44. Sikiric P, Petek M, Rucman R, Krnjevic H, Seiwerth S, Grabarevic Z, Suchanek E, Jagic V, Mise S, Duvnjak M, Turkovic B, Udovicic I, Cosic N. Hypothesis: stomach stress response, diagnostic and therapeutic value  a new approach in organoprotection. Exp Clin Gastroenterol 1991f;1:15-16. 45. Sikiric P, Petek M, Rucman R, Seiwerth S, Grabarevic Z, Rotkvic I, Jagic V, Dodig M, Artukovic B, Djacic S, Senecic I, Giljanovic S, Banic M, Komericki LJ, Lang N, Drahotusky T, Cosic N. BPC in liver lesions. Exp Clin Gastroenterol 1991g;1:20-21. 46. Sikiric P, Petek M, Rucman R, Seiwerth S, Grabarevic Z, Rotkvic I, Jagic V, Turkovic B, Mildner B, Duvnjak M, Cviko A, Kolega M, Dodig M, Sallmani A, Djacic S, Lucinger D, Mikulandra S, Erceg D. The significance of the gastroprotective effect of Body Protective Compound (BPC): modulation by different procedures. Acta Physiol Hung 1992;80:89-98. 47. Sikiric P, Petek M, Rucman R, Seiwerth S, Grabarevic Z, Rotkvic I, Turkovic B, Mise S. Gastro-and organoprotection as solution of stress. The significance of BPC. The First International Congress of WHMA, Balatonaliga, 1992c;A 93. 48. Sikiric P, Petek M, Rucman R, Seiwerth S, Grabarevic Z, Rotkvic I, Turkovic B, Jagic V, Mildner B, Duvnjak M, Lang N. A new gastric juice peptide BPC  an overview of stomach/stress/ organoprotection hypothesis and BPC beneficial effects. J Phisiol (Paris) 1993a;87:313-27. 49. Sikiric P, Banic M, Brkic T, Seiwerth S, Grabarevic Z, Rucman R, Petek M, Anic B, Rotkvic I, Duvnjak M, Veljaca M, Simicevic V. Effect of a novel pentadecapeptide BPC 157 and methylprednisolone in a murine model of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1993b;104:782. 50. Sikiric P, Aralica G, Aralica J, Buljat G, Coric V, Duplancic B, Gjurasin M, Hanzevacki M, Jadrijevic S, Jagic V, Konjevoda P, Lovric M, Marovic A, Miklic P, Mikus D, Mise S, Perovic D, Petek M, Rotkvic I, Rucman R, Sebecic B, Seiwerth S, Separovic J, Simec Z, Slobodnjak Z, Stancic-Rokotov D, Turkovic B, Ziger T, Zoricic I. The pharmacological properties of the novel peptide BPC 157 (PL-10). Inflammopharmacology 1999;7:1-14. 51. Pare W, Klucyznski JM. The effect of new gastric juice peptide BPC on classic stress triad in stress procedure. Exp Clin Gastroenterol 1992;2:234-36. 52. Bosnjak ZJ, Graf BM, Sikiric P, Stowe DF. Protective effects of newly isolated gastric peptide following hypoxic and reoxigenation injury in the isolated guinea pig heart. FASEB J 1994;8:A 129. 53. Sandor Z, Vincze A, Szabo S. The protective effect of a recently isolated gastric peptide in acute and chronic gastroduodenal injury. FASEB J 1996;10:A 171. 54. Thompson J, Greeley GH, Raford PL, Townsed CM Jr. Gastrointestinal endocrinology. New York: McGraw-Hill Book Co, 1987. 55. Guglietta A. Possible clinical use of peptide growth factors in the GI tract: perspectives and obstacles. Exp Clin Gastroenterol 1992;3:1-6. 56. Sikiric P, Gyries K, Seiwerth S, Grabarevic Z, Rucman R, Petek M, Rotkvic I, Turkovic B, Udovicic I, Mildner B, Jagic V, Danilovic Z. The effect of pentadecapeptide BPC 157 on inflammatory, noninflammatory, direct and indirect pain and capsaicin neurotoxicity. Inflammopharmacology 1993c;2:1057-63. 57. Veljaca M, Pllana R, Lesch CA, Sanchez B, Chan K, Guglietta A. Protective effect of BPC-157 on a rat model of colitis. Gastroenterology 1994b;106:789. 58. Jelovac N, Sikiri P, Ru man R, Petek M, Perovi D, Konjecoda P, Marovi A, Seiwerth S, Grabarevic Z, Sumajstor i J, Dodig G. A novel pentadecapeptide BPC 157 blocks the stereotypy produced actuely by amphetamine and the development of haloperidol-induced supersensitivity to amphetamine. Biol Psychiatry 1998;43(7):511-9. 59. Velja a M, Lesch CA, Sanchez B, Low J, Guglietta A. Protection of BPC-157 on TNBS-induced colitis in rats: possible mechanisms of action. Gastroenterology 1995b;108:936. 60. Sikiric P, Seiwerth S, Grabarevic Z, Rucman R, Petek M, Jagic V, Turkovic B, Rotkvic I, Mise S, Zoricic I, Jurina L, Konjevoda P, Hanzevacki M, Ljubanovic D, Separovi J, Bratulic M, Artukovic B, Jelovac N, Buljat G. Salutary and prophilactic effect of pentadecapeptide BPC 157 on acute pancreatitis and concomitant gastroduodenal lesions in rats. Dig Dis Sci 1996;41:1518-26. 61. HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=9073154"Sikiric P, Mazul B, Seiwerth S, Grabarevic Z, Rucman R, Petek M, Jagic V, Turkovic B, Rotkvic I, Mise S, Zoricic I, Jurina L, Konjevoda P, Hanzevacki M, Gjurasin M, Separovic J, Ljubanovic D, Artukovic B, Bratulic M, Tisljar M, Miklic P, Sumajstorcic J. Pentadecapeptide BPC 157 interactions with adrenergic and dopaminergic systems in mucosal protection in stress. Dig Dis Sci 1997;42:661-71. 62. Sikiric P, Mikus D, Seiwerth S, Grabarevic Z, Rucman R, Petek M, Jagic V, Turkovic B, Rotkvic I, Mise S, Zoricic I, Peric J, Konjevoda P, Perovic D, Jurina L, Hanzevacki M, Separovic J, Gjurasin M, Jadrijevic S, Jelovac N, Miklic P, Buljat G, Marovic A. Pentadecapeptide BPC 157, cimetidine, ranitidine, bromocriptine, and atropine effect in cysteamine lesions in totally gastrectromized rats: a model for cytoprotective studies. Dig Dis Sci. 1997;42:1029-37. 63. Kalodjera L, Ries M, Baudoin T, Ferencic Z, Protic R, Pegan B. Dose depandent protective effect of BPC 157 in capsaicin induced rhinitis in rats. European Arch Otorhynolaryngol 1997;254:9-11. 64. Seiwerth S, Sikiric P, Grabarevic Z, Zoricic I, Hanzevacki M, Ljubanovic D, Coric V, Konjevoda P, Petek M, Rucman R, Turkovic B, Perovic D, Mikus D, Jandrijevic S, Medvidovic M, Tadic T, Romac B, Kos J, Peric J, Kolega Z. BPC 157's effect on healing. J Physiol Paris 1997;91:173-78. 65. Plancak D, Brkic H, Sikiric P, Seiwerth S, Dundjer A, Petek M, Rucman R. BPC decreases resorption of root and alveolar bone in rats. J Dent Res 1992;71:1008. 66. Veljaca M, Chan K, Guglietta A. Digestion of h-EGF, h-TGF alpha and BPC-15 in human gastric juice. Gastroenterology 1995;108:761. 67. Veljaca M, Krnic Z, Brajsa K, Mildner B, Pavic-Sladojev D, Seveljevic-Jaran D, Kolega M, Erceg D, Krznaric Z. The development of PL 14736 for treatment of inflammatory bowel disease. IUPHAR-GI Section Symposium, Honolulu, Hawaii 2002;O-32. 68. Bedekovic V, Mise S, Anic T, Staresinic M, Gjurasin M, Kopljar M, Kalogjera L, Drvis P, Boban-Blagaic A, Batelja L, Seiwerth S, Sikiric P. Different effect of antiulcer agents on rat cysteamine-induced duodenal ulcer after sialoadenectomy, but not gastrectomy. European J Pharmacology 2003;477:73-80. 69. Konjevoda P, Nasic M, Curkovic T, Sikiric P, Seiwerth S, Stambuk N. Effects of BPC 157 on the healing of corneal lesions. In: Uveitis today. Ohno S, Aoki K, Usui M, Uchio E, editors. Amsterdam, Lausanne, New York, Oxford, Shannon, Singapore, Tokyo: Elsevier, 1998:311-14. 70. Krivic P, Sikiric P. Comment on  Use of recombinant human bone morphogenic protein-2 to enhance tendon healing in a bone tunnel . Am J Sports Med 2003;31:636-37. 71. Sebecic B, Nikolic V, Sikiric P, Seiwerth S, Sosa T, Patrlj L, Grabarevic Z, Rucman R, Petek M, Konjevoda P, Jadrijevic S, Perovic D, Slaj M. Osteogenic effect of a gastric pentadecapeptide BPC 157 on the healing of segmental bone defect in rabbits. Bone 1999;24:195-202. 72. Sikiric P, Seiwerth S, Grabarevic Z, Petek M, Rucman R, Turkovic B, Rotkvic I, Jagic V, Duvnjak M, Mise S, Djacic S, Separovic J, Veljaca M, Sallmani A, Banic M, Brkic T. The beneficial effect of BPC 157, a 15 amino acid peptide BPC fragment, on gastric and duodenal lesion induced by restraint stress, cysteamine and 96% ethanol in rats. A comparative study with H2 receptor antagonists, dopamine promoters and gut peptides. Life Sci 1994;54:63-68. 73. Sikiric P, Seiwerth S, Grabarevic Z, Rucman R, Petek M, Jagic V, Turkovic B, Rotkvic I, Mise S, Zoricic I, Konjevoda P, Perovic D, Jurina L, Separovic J, Hanzevacki M, Artukovic B, Bratulic M, Tisljar M, Gjurasin M, Miklic P, Stancic-Rokotov D, Slobodnjak Z, Jelovac N, Marovic A. The influence of a novel pentadecapeptide BPC 157 on NG-nitro-L-arginine methylester and L-arginine effect on stomach mucosal integrity and blood pressure. European J Pharmacol 1997;33:223-33. 74. Sikiric P, Seiwerth S, Mise S, Staresinic M, Bedekovic V, Zarkovic N, Borovic S, Gjurasin M, Boban-Blagaic A, Rucman R, Anic T. Corticosteroids-impairment healing and gastric pentadecapeptide BPC 157 creams in burned mice. Burns 2003;29:323-34. 75. Sikiric P, Separovic J, Anic T, Buljat G, Mikus D, Seiwerth S, Grabarevic Z, Stancic-Rokotov D, Pigac B, Hanzevacki M, Marovic A, Rucman R, Petek M, Zoricic I, Ziger T, Aralica G, Konjevoda P, Prkacin I, Gjurasin M, Miklic P, Artukovic B, Tisljar M, Bratulic M, Mise S, Rotkic I. The effect of pentadecapeptide BPC 157, H2-blockers, omeprazole and sucralfate on new vessels and new granulation tissue formation. J Physiol (Paris) 1999;93:479-85. 76. Staresinic M, Sebecic B, Jadrijevic S, Suknaic S, Perovic D, Aralica G, Zarkovic N, Borovic S, Srdjak M, Hajdarevic K, Kopljar M, Batelja L, Boban-Blagaic A, Turcic I, Anic T, Seiwerth S, Sikiric P. Gastric pentadecapeptide BPC 157 accelerates healing of transected rat Achilles tendon and in vitro stimulates tendocytes growth. J Orth Res 2003;21:976-83. 77. Zoricic I, Sikiric P, Seiwerth S. Pentadecapeptide BPC 157 beneficially influences the healing of colon-colon anastomoses in rats. In: Cell injury and protection in the gastrointestinal tract. From basic sciences to clinical perspectives 1996. Mozsik G, Nagy L, Par A, Rainsford KD, editors. Dodrecht, Boston, London: Kluwer Academic Publishers, 1997:249-58. 78. Kokic N, Saifert D, Sokler K, Sikiric P, Kopljar M, Andrlic M, Dundjer A, Jozinovic L, Jukic J, Boban-Blagaic A.: Gastric pentadecapeptide BPC 157 antagonizes functional disarrangement and preserves function in osteoarthrotic rats following temporomandibular joint injury. Bone 2003;32(5):P109. 79. Kokic N, Jukic I, Saifert D, Batelja L, Boban-Blagaic A, Kolombo M, Gracin B, Mirt M, Lovric-Bencic M, Separovic J, Seiwerth S, Sikiric P. Proc 11th Intl Con Ulcer Res 2004 (in press). 80. Kokic N, Sikiric P, Seiwerth S, Stambuk N, Perovic D, Aralica G, Konjevoda P, Kolombo M, Grgurevic J, Staresinic M. Pentadecapeptide BPC-157 and Rat Temporomandibular Joint Osteoarthrosis. Bone 2001;28(5):S107. 81. Santo T, Westesson PL, Larheim TA, Rubin SJ, Tallents RH. Osteoarthritis and abnormal bone marrow of the mandibular condyle. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999;87(2):243-52. 82. Kobayashi S, Takahashi C, Kuroda T, Sugenoya A, Iida F, Katoh K. Calcium regulating hormones and bone mineral content in patients after subtotal gastrectomy. Surg Today 1994;24:295-8. 83. Wu YW, Seto H, Shimizu M, Kageyama M, Watanabe N, Kakishita M. Postgastrectomy osteomalacia with pseudofractures assessed by repeated bone scintigraphy. Ann Nucl Med 1995;9:29-32. 84. Klinge B, Lehto-Axtelius D, Akerman M, Hakanson R. Structure of calvaria after gastrectomy. An experimental study in the rat. Scand J Gastroenterol 1995;30:952-57. 85. Ishimaru J, Goss AN. A model for osteoarthritis of the temporomandibular joint. J Oral Maxillofac Surg 1992;50:1191-5. 86. Lekkas C. Experimental degenerative temporomandibular joint disease. Int J Oral Maxillofac Surg 1994;23:423-4. 87. Lekkas C, Honee GLJM. The anatomical effects of surgically repositioning the disk in the temporomandibular joint of rats. An experimental study. J Oral Rehab 1990;17:249-55. 88. Lekkas C, Honee GLJM, Hooff A. Effects of experimental defects of the articular disc of the temporomandibular joint in rats. J Oral Rehab 1988;15:141-8. 89. Bosanquet A, Ishimaru JI, Goss AN. Effect of experimental disc perforation in sheep temporomandibular joints. Int J Oral Maxillofac Surg 1991;20:177-81. 90. Hinton RJ. Alterations in rat condylar cartilage following discectomy. J Dent Res 1992;1:1292-7. 91. Esterbauer H, Weger W. ber die Wirkungen von Aldehyden auf gesunde und maligne Zellen: Synthese von homologen 4-Hydroxy-2-alkenalen. Chem Monthly 1967;98:1884-91. 92. Kokic N. Procjena u inka pentedekapeptida BPC 157 na kiruraki induciranu osteoartrozu temporomandibularnog zgloba atakora. Magistarski rad. Zagreb:Sveu iliate u Zagrebu, 2000. 93. D Aoust P, Culloch CAG, Tenenbaum HC. Etidronate (HEBP) promotes osteoblast differentiation and wound closure in rat calvaria. Cell Tissue Res 2000;302:353-63. 94. Kasemkijwattana C, Menetrey J, Bosch P, Somogyi G, Moreland MS, Fu FH, Buranapanitkit B, Watkins SS, Huard J. Use of growth factors to improve muscle healing after strain injury. Clin Orthop 2000;370:272-85. 95. Urist MR. The first three decades of bone morphogenetic protein. Osteologie 1996;4:207-33. 96. Lee JY, Musgrave D, Pelinkovic D, Fukushima K, Cummins J, Usas A, Robbins P, Fu FH, Huard J, Effect of bone morphogenetic protein-2- expressing muscle-derived cells on healing of critical-sized bone defects in mice. J Bone & Joint Surg 83-A 2001;7:1032-39. 97. Gysin R, Wergedal JE, Sheng MH, Kasukawa Y, Miyakoshi N, Chen ST, Peng H, Lau KH, Mohan S, Baylink DJ, Ex vivo gene therapy with stromal cells transduced with a retroviral vector containing the BMP4 gene completely heals critical size calvarial defect in rats. Gene Ther 2002;9: 991-99. 98. Adriano KP, Chandrashekar B, McEnery K, Dunn RL, Moyer K, Balliu CM, Holland KM, Garrett S, Huffer WE, Preliminary in vivo studies on the osteogenic potential of bone morphogenetic proteins delivered from an absorbable puttylike polymer matrix. J Biomed Mat Res 2000;53:36-43. 99. Hong L, Tabata Y, Yamamoto M, Miyamoto S, Yamada K, Hashimoto N , Ikada Y, Comparison of bone regeneration in a rabbit skull defect by recombinant human BMP-2 incorporated in biodegradable hydrogel and in solution.J Biomat Sci, Polymer Edition 1998;9:1001-14. 100. Urist MR, The first three decades of bone morphogenetic protein. Osteologie 1996;4: 207-33. 101. Lu M, Rabie AB, The effect of demineralized intramembranous bone matrix and basic fibroblast growth factor on the healing of allogeneic intramembranous bone grafts in the rabbit. Arch Oral Biol 2002;47: 831-41. 102. Molina M, Fernandez-Pereira A, Gimenez-Gallego G, Osteopromotion for cranioplasty: an experimental study in rats using acidic fibroblast growth factor. Surg Neurol. 1997;47: 242-46. 103. Toung JS, Griffin A, Ogle RC, Lindsey WH, Repair of nasal defects using collagen gels containing insulin-like growth factor 1. Laryngoscope 1998;108(11PT 1):1654-58. 104. Hong L, Tabata Y, Miyamoto S, Yamada K, Aoyama I, Tamura M, Hashimoto N, Ikada Y, Promoted bone healing at a rabbit skull gap between autologous bone fragment and the surrounding intact bone with biodegradable microspheres containing transforming growth factor-beta1. Tissue Eng 2000;6:331-40. 105. Cook SD, Baffes GC, Wolfe MW, Sampath TK, Rueger DC, Recombinant human bone morphogenetic protein-7 induces healing in a canine long-bone segmental defect model. Clin Orthop Rel Res 1994;301:302 12. 106. Liu SH, Panossian V, Al-Shaikh R, Morphology and matrix composition during early tendon to bone healing. Clin Orth Rel Res 1997;339:253-60. 107. Chan BP, Chan KM, Maffulli N, Lee KKH, Effect of basic fibroblastgrowth factor. Clin Orthop Rel Res 1997;342:239-47. 108. Forslund C, Aspenberg P, OP-1 has more effect than mechanical signals in the control of tissue differntiation in healing rat tendons. Acta Orthop Scand 1998;69:622-26. 109. Forslund C, Rueger D, Aspenberg P. A comparative dose-response study of cartilage-derived morphogenetic protein (CDMP)-1, -2 and -3 for Gysin R, Wergedal JE, Sheng MH, Kasukawa Y, Miyakoshi N, Chen ST, Peng H, KH Lau, Mohan S, Baylink DJ, Ex vivo gene therapy with stromal cells transduced with a retroviral vector containing the BMP4 gene completely heals critical size calvarial defect in rats. Gene Ther 2002;9:991-99. 110. Kurtz CA, Loebing TG, Anderson DD, DeMeo PJ, Campbell PG, Insulin-like growth factor I accelerates functional recovery from Achilles tendon injury in a rat model. Am J Sports Med 1999;27:363-69. 111. Stambuk N, Konjevoda P. Computational determination of biologically active motifs of the bone morphogenetic protein precursors. Period Biol 1999;101:363-8. 112. Tsuzaki M, Brigman BE, Yamamoto J, Lawrence WT, Simmons JG, Mohapatra NK, Lund PK, Van Wyk J, Hannafin JA, Bhargava MM, Banes AJ, Insulin-like growth factor-I is expressed by avian flexor tendon cells. J Orthop Res 2000;18:546-56. 113. Lou J, Tu Y, Burns M, Silva MJ, Manske PR, BMP-12 gene transfer augmentation of lacerated tendon repair. J Orthop Res 2001;19:1199-1202. 114. Shyng YC, Devlin H, Sloan P. The effect of streptozotocin-induced experimental diabetes mellitus on calvarial defect healing and bone turnover in the rat. Int J Oral Maxillofac Surg 2001;30:70-4. 115. Lovric-Bencic M, Sikiric P, Separovic J, Seiwerth S, Rogic D, Kusec V, Aralica G, Konjevoda P, Batelja L, Boban Blagaic A, Doxorubicine congestive heart failure-increased big-endothelin 1 plasma concentration. Reversal by amlodipine, losartan and gastric pentadecapeptide BPC 157 in rat and mouse. J Pharmacol Sci 2004;95:19-26. 116. Sevitt  HYPERLINK "http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6T4Y-3VTBG98-6&_coverDate=03%2F31%2F1999&_alid=172905925&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_qd=1&_cdi=4987&_sort=d&view=c&_acct=C000050661&_version=1&_urlVersion=0&_userid=2692009&md5=3698d207b249baf383af34813ee58f28" \l "bib44#bib44" S. Bone Repair and fracture healing in man. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1981.  117. Jukic I, Kokic N, Sikiric P, Batelja L, Mise S, Boban Blagaic A. Gastric pentadecapeptide BPC 157 prevents excessive fibrous repair in multiple blunt muscle injury in the rat. Arthritis Rheum 2003;48:163. 118. Sikiric P, Jukic I, Kokic N, Mise S, Seiwerth S, Boban Blagaic A. Gastric pentadecapeptide BPC 157 and esophagitis producing osteoporosis in male rat. Arthritis Rheum 2003;48:1244. 119. Jukic I, Kokic N, Seiwerth S, Sikiric P. Gastric pentadecapeptide BPC 157 heals myofibrotic contracture induced by multiple contusion leg injury in the rat. Arthritis Rheum 2004;50:106. 120. Kreuzer T, Grube R, Zarkovic N, Schaur RJ. 4-Hydroxynonenal modifies the effects of serum growth factors on the expression of the c-fos proto-oncogene and the proliferation of HeLa carcinoma cells. Free Radic Biol Med 1998;25:42-9. 121. Zarkovic N, Ilic Z, Jurin M, Schaur RJ, Puhl H, Esterbauer H. Stimulation of HeLa cell growth by physiological concentrations of 4-hydroxynonenal. Cell Bioch Funct 1993;11:279-86. 122. Grazioli V, Schiavo R, Casari E, Marzatico F, Baena RRY, Gaetani P (1998). Antioxidant enzymatic activities and lipid peroxidation in cultured human chondorcytes from vertebral plate cartilage. FEBS Letters 1998;431:149-53. 10. }IVOTOPIS Neven Koki rodio se 1967. godine u Zagrebu. Diplomirao je na Stomatoloakom fakultetu Sveu iliata u Zagrebu 1993. godine. Nakon zavraenog pripravni kog sta~a 1994. godine, primljen je u svojstvu znanstvenog novaka pri Katedri za oralnu kirurgiju Stomatoloakog fakulteta u Zagrebu. 2000. godine magistrirao je pri Stomatoloakom fakultetu Sveu iliata u Zagrebu. 2001. godine specijalizirao je oralnu kirurgiju. 2003. godine primljen je u svojstvu znanstvenog novaka-asistenta pri Katedri za farmakologiju Medicinskog fakulteta Sveu iliata u Zagrebu. x$&PRT&HPt|:Bv~vx|Lt RX񭢔|h$_h7F5CJh$_h7F5CJmH sH  jmh0h7FCJaJh0h7FCJaJh7FCJaJh$_h7F5CJmHsHh$_h7F5CJh7 h7FCJaJh$_h7F5!h$_h7F5:;CJOJQJh7FUh0h7FCJ0z$&RT~uuuuuuuu $Ifgd7Fckd{ $$Ifl4HZ Z 0Z 4 lalf4 $$Ifa$gd7F$a$gd7F]gd7F kd $$Ifl4Hִ MQZ `70Z     4 lalf4&,048>D $Ifgd7FDFkd" $$Ifl4Hִ MQZ 70Z     4 lalf4FHPVZ^djp $Ifgd7Fprkd> $$Ifl4Hִ MQZ 70Z     4 lalf4rt| $Ifgd7FkdZ $$Ifl4Hִ MQZ 70Z     4 lalf4*6 $Ifgd7F68kdv $$Ifl4Hִ MQZ `70Z     4 lalf48:BJRZbjr $Ifgd7Frtkd $$Ifl4Hִ MQZ 70Z     4 lalf4tv~ $Ifgd7Fkd! $$Ifl4Hִ MQZ 70Z     4 lalf4 $Ifgd7Fkd" $$Ifl4Hִ MQZ 70Z     4 lalf4xz|svkd# $$Ifl4H0JZ `J0Z 4 lalf4 $$Ifa$gd7F $Ifgd7F $,2:@DJLtz~Ff}* $Ifgd7FFfj& $$Ifa$gd7F "(.4:@FJPRFf2 Ff. $Ifgd7F"(.4:@FLRVXFf: Ff6 $Ifgd7F"(,28>DJPV\`fhjln d]gd7FFfB Ff> $Ifgd7F"hj"<XZ\l $&LPRTVx|0ŭ{r{f{Z{Ph$_h7F5CJ j<hO6h7FCJ j*hO6h7FCJh0h7FCJhO6h7FCJ hO6h7FhO6h7FCJ h7FCJhO6h7FCJhO6h7F5CJ .jh7F5CJ U_HaJmHnHsHtH h0h7FhcZ;h7FCJaJhmh7FCJaJh7FCJaJ h7F5CJ h7Fh7 h7FCJaJ  "FfF $Ifgd7F<BFLRX^djpv| "*.6:>FfN $Ifgd7FFfJ >DFZ^`bdfhjlP  ]gd7F d]gd7F d]gd7F d]^gd7F d]gd7FFfR $Ifgd7FP| 02VxPkdiU $$IflF     t06    44 la$ $If]a$gd7F d]gd7F02<>`bdfh ,<\bȸȤțxnxh_hh[?h7FCJ h7FCJh$_h7F6CJh$_h7FCJhO6h7F5CJ h0h7Fh0h7FCJhO6h7FCJ'jh7FU_HaJmHnHsHtHhO6h7FH*h0h7F6 hO6h7FhO6h7F6CJh0h7FCJ j*h0h7FCJh0h7FCJhO6h7FCJ%t`O`` $If]gd7F$ $If]a$gd7FkdU $$IflF     t06    44 la@dr^^^$ $If]a$gd7Fkd9V $$IflF     t06    44 ladfhjtdXXXXXHbd]^bgd7F d]gd7F d]gd7FkdV $$IflF     t06    44 labd|~N/; d]gd7F d]gd7Fbdz|JP^RdHjlnrt/46;tPP>RPR^Z`ZnZpZrZZJ`Z`gghhhhhjj޹޹ޘޑ hh7F h0h7Fhh7F6CJhh7FCJ h?h7F hh7Fh7FhO6h7F6 jbhO6h7Fhb<;h7F\ hO6h7FhOdh7FCJhO6h7F5CJ h7F5CJ 6;^PZZ^ZbZfZpZrZtZvZxZzZZZhhhhhhhhhhhhhh d]gd7F $da$gd7Fhhhhhhwwwwwwwwwwwwwwwwwwdyhy d]gd7Fj kk$k&k*k,k2k@kFkRkbkdkfkhkrktkzk|kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkl l llll l4l6l:ln@nVnXnfnhnlnnn|nnnnnnnnnnnnnnnnnno ooo o"o(o*o8o:ooHoJoZo\o^o`ohojonopooooooo jmh$_h7FmH sH  hh7Fh$_h7FmH sH Vot*u6uNu|uuuuu v"vvwwwwwwbydyjyl~n~v~x~ <>ȅ02̆Їԇhl֜ѿؙ~hQh7FCJh$%Oh7FCJht9h7FCJhO6h7FCJ h[5$h7Fh7FmH sH  jmh$_h7FmH sH h$_h7FmH sH  hmh7F h7F5CJ hO6h7F5CJ hh7F h7FH* hh7Fh7F hb<;h7F0‡ćƇȇʇ̇·Ї҇ԇF0 ,N$ 0d^`0a$gd7F$0d^`0a$gd7F d]gd7F֖~М"JФ&bȪޫJ$0d^`0a$gd7F֜؜"pֵ㪟wdwOwOwOwOwOw(h7h7FCJOJQJ^JaJmH sH $h7h7FCJOJQJ^J_HaJ h7h7FCJOJQJ^JaJh7h7FCJOJQJh7h7F5CJh7h7FCJaJ h7h7FCJaJ h7h7F0J>*B*CJphj W h7h7FCJUjh7h7FCJUh7h7FCJh$%Oh7FCJh$%Oh7F9CJ.H\޼$t4vl" $0d^`0a$gd7F 4r6:rBn $0d^`0a$gd7F$0d^`0a$gd7F$0d^`0a$gd7F-$ & ` P@0d1$7$8$H$^`0a$gd7F.2DHX\rv(,DHVXZ^ptz|$&(*:<HJNP^`np h7h7FCJOJQJ^JaJ(h7h7FCJOJQJ^JaJmH sH R B (,.2@BDHTVX\hlnrƱƖykykykykykykykykykykykykykykykyh7h7FOJQJ\^J#hh7FOJQJ\^JmH sH h7h7FOJQJh7h7FCJ#h7h7FCJOJQJ\^JaJ)h7h7F6CJOJQJ\]^JaJ h7h7FCJOJQJ^JaJ#h7h7FCJOJQJ]^JaJ+h7h7FCJOJQJ]^JaJmH sH *   4 6 < F \ ^ r t                 $ & 0 2 > B J b d v      ˻˻h7h7FCJ\h7h7FCJ\mHsHh7h7FCJ\]h7h7FOJQJ\]h7h7FOJQJ\]^J&h7h7FOJQJ\]^JmH sH #hh7FOJQJ\^JmH sH h7h7FOJQJ\^J4n   $ \R8,F V"X"$$ 0d^`0a$gd7F$0d^`0a$gd7F0d^`0gd7F      * , . 2 @ B D H V X Z ^ l n p t                         > @ J L h l t    h$_h7F6CJh$_h7FCJh';h7FCJh';h7FCJ]h';h7FCJmHsHh7h7F6CJ]hh7F6CJ]mH sH h7h7FCJmHsHh7h7FCJ=LNd & 2 4 T V n p         !!"(","4"`"n$$&&&6'B'F'~)))))$+t+,,--...8.\0001 2323T3ԽԽԳԩԩԩԳԩԩԝh8h7F6CJ]h8h7FCJ\h8h7F5CJh8h7FCJmHsHh8h7F6CJh8h7FCJh$_h7F6CJh$_h7FCJ\ h7FCJh$_h7FCJ;$&()j+,<.022T3H459:;=>d@C F$0d^`0a$gd7F$  0d^`0a$gd7F$0d^`0a$gd7F$0d7$8$H$^`0a$gd7FT33$4^55555889T:r:;x===>>>>>>>>??@@F@d@BBCܰ󧕃r`r#hUzh7F6CJOJQJ^JaJ hUzh7FCJOJQJ^JaJ#h8h7FCJOJQJ\^JaJ#hUzh7FCJOJQJ\^JaJhUzh7FCJ hUzh7Fh8h7FCJOJQJ\h8h7F6CJhh7FCJmH sH h8h7FCJh8h7F6CJOJQJh8h7FCJOJQJ!CCnEpErEEEFF FGGII,I4IJJLLrLLM~MMMMOOOOOꬖىq`WqqWh8h7FCJ h8h7FCJOJQJmH sH h8h7FCJOJQJ]h7FCJOJQJh8h7FCJOJQJ+h8h7FCJOJQJ]^JaJnHtH(h8h7FCJOJQJ^JaJnHtH/jHX h8h7FCJOJQJU^JaJ h8h7FCJOJQJ^JaJ)jh8h7FCJOJQJU^JaJ FG8IJLNOOOOOOOOOOO$ `0d^`0a$gd7F$ 0d^`0a$gd7F$ P0d^`0a$gd7F$  0d^`0a$gd7F$0d^`0a$gd7FOOOOOOOOOOOPDRRZT\ThTjTlTnTrTtTvT࿶pfbh7FhTh7F5CJ h7h7FCJOJQJ^JaJh7h7FOJQJ\^Jh7h7FOJQJ\] h7FCJh7h7FCJh7h7F5CJ hUzh7FCJh8h7FCJ h8h7F h8h7FCJOJQJ^JaJ hUzh7FCJOJQJ^JaJh8h7FCJOJQJaJOOOOOPP\T^T`TbTdTfThTjTlTnT$0d^`0a$gd7F0d^`0gd7F $da$gd7F$0d^`0a$gd7F$  0d^`0a$gd7F$ 0d^`0a$gd7FnTrTtTvT $da$gd7F$0d^`0a$gd7F*&P 1:p7F. A!"#$%nr }6>͢PNG  IHDR)ggAMAܲtRNS@_+ pHYs   IDATx\%mT@DNDwosw@2U \eUYע|RΞ9G1F;lxv^@zG}G'uD=I*Q-F@DD3(3102Iе$m? ͥT\ۄ>aO93P*af LBĪn Q* ͥYmPkB} 8]}v_c51䚫yu~ͥUuѬ!D*=X֦!I>|&TE%o^  3ATAa˱yBP UQ*f&*a^wao͌tB[)S&.,DV! sW&*BʪҲZ+SINZ;\5}w^ I5/A /z|IVC@xc'I v(E aGع.KD#P9UN:r㭰ឣ筴,ITTpEΑ5$l8 Uzl`um;=8̦fC7;gbc BMo1OR[ o,>=?o@WT30LbYGe0=`Wn9Һ` o|2' ojcN]T}O"Rky^_;}ϞonnN8:G5alr2֨ nst{]u0btĕUw$:'g΀ @C.mP4 y؎hث{M% ^#aΩ,?0K7>tA5mhi:r ۖY"uwG2/$0=DZ>gi[ldƪ!%hmQGšvbJ&;e #ʗzXe"Tm4ݭיn;.d G 7tA-k|\e滻o޾Uݳ>y?P}]BbY, n%1zg"i4Sc4kN4oysljʧe0wUu% Dg? RkuO.iBUU%qM6Fɚگ1v9B1/ۀ%hDNlˌ b4*əUկ1,Gk1=`/CRz0 Me*OQ%XdeL vQPOe}=s]W<>|BPzoVQXQL`bt%>d4FU+02AslvfVK`]@R\Y-6Oc$NsOUmx1 u~=_?/WU2䰵=boE0dɪ N=^a4$1<#ifv%F`hz*z&Ywwu]Lәia"PC0F-\,Дf0&0UT !/Qwݻѥ U;xs~c([Iv.PP2p Zi@j=<^;ߣK{$+jn0_| A~%QG|ߞ UUUϹM0V,WREWc?P!$" ҩl]+yM^^E _4$*گmeuN#o`.hr)=cZZR%jkFu]u]ATޝr\RUKQP~)%-[E1eQS0xpYUE|BZޓKv)j@)fR[r,"**:CVKgF)Oe"uў%[Bo@ ,pCD`*8@4974~-A@U1&lB6?PѳǬYm)% #Yh@/)7oey(an˻'.-|`\`vT@F6M_nGi L\u:G:j6v v珔K-s31sW2qhaWaݐ;VA=>sGmN "$7Crߓ{-8ȕ`aë[F־:R[g&mU98n 7gN6¨ .',Slr<-U|J~wgэG.&Ud{J>i9lzR<ϵvkp!4^GZ-`K lI]vphwPDq1ox(e}E]xW%:j =۽(pWWzsk=Z|Y[ L K k |-~r_j#vq.+p0 @] n5q\&g_o~W_Ň_FYT@2Z0 }~“#^uǔIα8:WM4830erjn2)>uTLt'f0 Nmui:+ 'zlv3v Ƅy~ۯ|z`FRk pٰqOSb5G"KX Mv^s  I-}K吏Wrf'f9ϊA~5>fpaC: c^C&%Os\~UPQqȌry1Nn%L|wEm*$jv;IlGwnG>(!_Ce RT-Im%X,Wy$$mzPJ oh`c\M/=+hiLr69@ }p .\eQ9"1t+s&yeoJO`T'f>3e"r1&rYK%vmفi*on\I-6ac ƶ ;ahM؝ PJ)YI9V?r}.0{a@$-g9^9xkDӬr_&M`WF ALD~Jy^g; (iK^%#CDJ\Mrpu ;؟{a(e_ʮY#779HHgI*d&Ggdy13x|? A U$)J,]jW[Ո3FsG^sL3] ,~TJg \j:eDPw; "6F!Ya~AɆh.֗榳!8qD**N٢W\j>CU!'ɰ߸_/}Z2}`{-E0#[$1 &|h< GĈc"YE`K͋R1AnBK )xz-ųl1N{/ۿÃhZziSǒ7pȨ~C-FsOIgbPRUQ"SK?O\oݫ_ZE-1VۚeΆ%<8}ʨ/G؝7b%La0NiǵV%eY\J)U)'r kN5D j- 6f 2!?^ ûG0Q?Sh R}KjkP#fF `wQzH)|x}}Y"<6V;5l{a$[NDTKl!b,R"^6h1b>AXK)L\nzo`^ <8t=Tk.oXNޞ޻{|}r|?[؎w@xsp4h^]O_9ml Q {À}Y7ǐB9og@f9ܨVhl[5=Hx1;}MS8f/{=#v4eCtdr/\?Աa.짹UGC_L;iP1Nr _R:LsG%"zG D,O~hl3ZF\n"p!N!Q|NLd-he|4bc76@3hH=ʉǨX!!SǷoٳ/Q<#QsǏ=7 P4-cq4 +o9EgI>4@2՚(%s>sKUJQeUUe)=bL趃BSt8su\{=erD/hm<9:IChg,'/8Vbӧ}||0e3?}'3՘CԔ0T?@RD6jh8f,%3 @$>RLA ZH_ Ғ+-C1c5i-k]sDNa*@!L4 g\|YZZ/@Ӳ@U͚d-e9e2?GN#Dߠt-QBh2ۨW-Z~ @J9exW趫o7bx-!ܔ NB8}ZrZr;[b"/?GmUkBG :LiW_yab$F0 5"c` .PL"Uy_}u~x N/Hyi53 !F ϏYE"~Jy.:k) es@P :?<83Ǜ"LlQԱCJ Z(83eRB8ވuL 1|!.)><>?CUײ02GjԔ )*B%6<"2쒉Ⱥ$K_?Y}{Hv+e32Pj IDATBsrs%'Y0!'0xxehYW|zX3\-Rj)xx Jg{R co%U\ SX#rN|[?S D,W66WUkT-; "R "0^5 T'&ѲVLx,gm5ԪZV hyf2Z܆pO}DrXo4ĴJ6dzOϣkcZjN y_ };K^GʪVF*A{Ù|D(\6 l4X^ndMp"ФP{C|>FQJaA #j7:kQF (f?+GvafҌ yIX g_VI@J No/F-f2@OX6|(DutW^>@gh" g_>KlOH/8^t+2 ]/NEB$\to5Q^r&bMAL=bW]|f- >f-W v`c鏱PcR%ы@S[oI P*)(l?@(]pK"aĠ[kaDA<ƀk Q[ty9.n߾cdgq'Qr`ߍ;lƾ;y3dѱNOѩWƎbvwAÜngC׹X6o6̡ݭa~eDSOdC@DG$۹h7pN[4d"Hf}=@suoO_g".#1&;+ZT;ng xY!cl8&oylvur_GFOE$+vzBZkgxFMnZTKM)-w> n!m tmZ+޴f˶7c!@'uHs>ۓj@a)e] 8AR"1liP1ڵ!9U3r4Eۜ(ֱf#JF_<A\RAViCdnk0KBƓ)#'F䈙&fB^r#u7&HaK"?ʮג8VE$֙Xҽ{C4 rjd‰I(ݳ 9T2=˨jCUՏ̫_=_W3R`WTvF"@#<WBѧvFVQhfUE=>c Hՙ?A7'Ln^U=WOVx~M_,YUYxD/`i/_*zNR_ُ'xz8݃g~)Ѳa oZV_oW)@EWa8&0JmNcf&@#Fj4-c`6jN4cפ}'w[|#Y$g#ҘeK޲}A]+xNRCF9,<M"{eRjvzZkՃ љvn rTm_mU7:t\ʵ,}2^]Z: vH ]7T*/hG@ŧ@ܾ1 pc tVݿ7zq[uy oo}G).Pb1̩ ?6:LW{sQnwؽIP%p#DvRwMSiivFsd.]햄ΰ!9TAPˢ$C2@bEe e}De* jd+D#^#[=tzq̺T꙱ G/%޾jE.*RY -Ɨюc؉PM@YK~nu]LoȨrVFU\uGIDQ*lg"eӃ5+`"U u4dL}y  qĬTԏܘwdʼnҺ d lٞrIT6o+ ptLx1KK'?*wMiBL:T&J]_jcTmRi~ӕ1PY_|V,R:a{҂wZi;(Ƒ"&ǭ?ZY "2s^D{yzΛm>;t^hr-IETQJj5Wz죟ç!HJi&0/omM%RTE-%,8GKΚl J+p1b,-͡Њ,ηWӔӎfNP"IzwZ0M-RN*mb?~1,uS??Ʌ3ꅂP.xs5oi_^M NBg:[bڲEWK$P]%\AUB-΢ՈtYh@ɺB3RD:ry dcѬ 8`3uQǩKseC:OͬxOPș=G3Cw}!ڨcag%ETdYxۄf\ROex{_qr]#nXdSP8mA ~Q*9 ZYj XBT,ve` Y,͇|Gm+}as]m7a=f}Aw;|']KV=OTiݝ޼ 2e7o8)CWrআp0XZqkF} zڪa@c޿VXmB^-j冦lOzp!MC xXM]mݫjcSQxKpƣ_T۶KJ tx~ۍկqcUyUDog:R ]z,3ռmɛ{ʮQQ뭩#eBU$Ц> [ oOnByp4,K=3*b@r+H`ʋ\+R2AP~=$yd&b4kxd" (YF)^k \^zJ*.Lў>ɢ28KUP EƐ=_u^B#~|,ZJ0eT@1sJ ^޼owom? 9r`QR5mL N<$@W/7EJƣpe`e74tMhUᐙ,ٙOkޙ~` %c0qxV-+tsګ?V1>-F˘%}C*NؽFǰdM)۾rA^Rw@f hAx~[qJ 5{SMohţ-[Sm+m{{FUi\wڐZ۟""Z 5^b$#;x4llD BhUA+aJVt[dȅ goH<<ȂʴӈgH^չhϦ0sQNM䲓6*oi$Ђoq "r͗_^Tqw} էJ' 0WT DJ&%5ļ{*nC9⳻UcC[;dke[ug 5#Ѭ +W) sSTG.ê뛷wO> ⷟w/^YVa7 uJ`&I4d ٴ~E%UgqJp&Od9,٪\JCdu'ey&>%[d<|͞%NRfВPUeb>1Q'@4\ V<42g,:U(dƖ !VOyJ~>x2' yW:yuDjZhFI^Ba@.NNlU0DPnй}c" 2%mR-uݯQ(8s;wFa& _߯7~/ Q(Y-3p>M@b߽n{azvRt>Rs#8um:]e]!2& . :bj^d~7KTH ۛHd<$uZI9o"OB5X:r,Wm`π2>AX?>j.pDQ-bD,UC= O>h[^c{oιO^-Ц;v`5mE1#Z3>9*Ohx|r˕]k6m{{uȵF/mhI;{ pud܉O$,eb߿o ɚG75zl*Rq6ƪB/'C0r\]!~jWo8DIeFKjN IzY{a} v [ۀ\_P+̆7MoJ:WKDsVm hHW]LeH=2?hdx H'!btk9RQE՘Z/Rۮi@[Rܾ"y>0e\Kmz&4#( r7z( X2` _l~xV;L *2ʀ0Z1NE1ZD&RyΦ(.Ҳ09 PV_g~bE}8.X]}L P73 8fu[AT8‰|\,H6.dwm&9cWU]Z<śbClrf4:}%޽GDp?IreyVђL s[be t:~@ĠՉ9Ҡ"y@?֮ǎ#BVE關,`\}\]؆pęNGH 8hwow롣*:sPU5#@7=[Q@t&j^@&(Ny3IE'Ζ;%q^9k kԔ"g(Q7% <^OATr>O@ ɮ%8-' HL=}t}h> ]r ]A $6C< ё$ᢢӤ\ a0E,z^W@@ qn'@*gؿz@LP$Pp^!RcbP_V\Pq|TnOKm+no~ ¶K~A+,B"*atTsbD]-Rq!ϹT&+ϱַG}{z{.uoʭ{So鿭g}'Г]ܔ^FfǹT Oʋ~lNӻKSWR { Heq}F [)ܒ}K%om{Mj7lm 䱞Dx@9d-qʰ7ytAUj6ׁ9߲k/Ji>Hr١|푩\pkZ^couoxհ9!(tmd7 ]& C̄QJ97on<&IO)Q ,EEbx$YiFlп W!#vgUxe #/ |H}:ehbJS2#مJn}_Y_-v{B.z%-X#&EV:sRze߼(bDEĆy"wo˿ʨSNKX<TłLbS - [\-N6%uMDW/ gYYd=5Ta~hA!8jʪW,k- u `Y-4|%fX^ltͬ*}(*dgBl +;(jʀX8D,1Љѭq }YaaPo^z)+[ J*aE9EU4|\ q!TU JƚU5.jmNZ .js6uzu He몫gx~l$eҘU¹Ѿq>ACrܙx=]TV;Z Ƣ"Uu )KP)&N&YkL IDATf!xЀH=b 1ݼտ'{; {?sxڮ i{-z:mNq7#,lT[9dnұ{gBp3aWzMs*2E;>߷ .m{ygD=-%·O$,L:p>yZ:G-Ǹ9+K0Do:˲L&PJM`!Hj ˌEU\6UԲbeSW NݝRdsnDVDJOLɋEVTVܰy&5SyjxZJOӲ,D`TlԢMytsӣZkĜzp0rk?BFo#LWAT>5]Cy"Ee@T"bD k5n J|Ň$" 285'< q AU*]`Yt࢖\ѬjPR 81B&0LQ`6SHQ=~bLvZsՋtY9;Fi3W|ۄf=C8}68Or녪?c2"iz:*4 LB 9KV@<*-5(3R F>~6Q5 Ҋ([ @4lgʞѣؚ9`xY$hV30MujcŒr^9E5e:"ekyMl>GoJVph(`9Ⲉf͒הC` 컋Nx!d{dsId?rIF 2 4t_{sC[;=|Qq.l(f̝n5ʷ^UH-x5AZPhXyu]E\.3Ьyſ/NM)Ҕn53tm{ߒ?#]mo.a^ pm]cfⶭtx(YV=24R쎉ޘvy@ ~k[p/W4Me.'a~]1ȀPE CڜX9@rr% 1N#*yo~v}>WnR*^ &C4dl 1#Llr\7<vP3JABa\&42eGDjd@ub"/qΧ%h_3^@af5rC. QU_"]HC22No{sv}x_8.ܮ*8) %X{R'P̓ժŴq/Cia'ӆe (õô,dލ,6`JUciY,sWJT$W|2צ1~_~1lnCǃc54 q9r^C8_WVYCH$^9FU 4$f)D >y[UX)뚃/kc^,vkQ-u' C ( H XP4Y8MAQKl%/Ee`GY.QxAc""R VK8N%FȮ- Yle@ΙFY[鬫fLB}J4|urΫy8 n/fR2oޮ_* vz髈""cj¡CS~Җ߿7>? .׉DmcW``['mEr:1;E̢ogބjy#!1fMs/B 'GCIcۨU\^;#mB{ e~Y65NUWgtqxKdf.ղ?om{47wN{dváS%W7\_K sUX#Jua_T|]v(S"\ZgaL3B@Y.hq_ wC=ؕWKnŠм` ̜LȢ N;Nò_'4M"p&7δ"I70ncP]~"sIj&rrg$WC؊0I9YoPY;M$WӒ{S\<:ISJ<38OL֓L]U@Ճ:9 |">in|0k\| #{/Ay=qgod4,gpR-MMəV/ PBbApmTf(2[HRcF-Kpybf|Mĭu ,0J X]UEu>&W :p 7]m0PTD u9%EN$Vɯ8eq~R,.SYVHtW1_IbaC!js\v'yu=jEGDf @ƮZ^;=/ `S4!t.;3zB`OҿU-sæ3CU{;KMXk ;maI5{wmvXpb;m1Z)PFoGFŗ%63CJ%K9t1t#=Qco FLbMPʹ(BAJEuj.9EaSrn쿪Qb9:NoW|-/g_~s>( d8+̲Y66 ,@B|=dtG6plxS)(߿??p~k{h.J#Nr{"!M/mY O#,T%+ͯ,ӲhΆ8$9{rv`P"[P1-_YuCdN+iYdxTL t@Y˩`FXJ1NWN.NOcd|\"=U=s#˒׼SJW<@lVa ǟR-(79(9>Aea)@'hK;xc'-c1pVm*~)la33?): OnΖ%0뵱[ 4Q:̓xJY=YAcmrwwG:'X(-ʮA|3NODJM?"ۍZEY/yɰ*'|T/;*h\MM yͺ2MW9aOxV>ZGBleoWhs}Ξ#;r=.rż1c6Vގ}2;FS_@P8k8K}cuF,{[U|U}-<(r xdL7!M, D9nX/ ޴ k ͨ  fh͖ ݌^r6nR N.\(N]>ԛڙHg"CA8"w $O~$=I'g{32O|TUw`]#ؙʪʪ/nyefNՄ9C˅ 8f9޾}{{wIB6<߷ӷiw. 7I!O*@`;u*]f.W AugTa濾}_|3dՒy]J7ɀi#erWz3ϺuIT4S۸6x|??~v̰~jvT7lM OÛJ% zw%E@~k5r0ȢV=bS& @ЎXv&PZoUg…y*-hM^S,a:R((NqpOi%yuX=tu];Q<4y:_.3 te+~BĞ >[l>Iq}h9-*2Ouni[B㮡qˎ1o\T$f燇]h >l|R6;+ MSYVfQh,ΜQ@q :r)US\8$RE2Olb:x a/~cmG"DM+.?w}70_{ v#gݙSuBO(kob+ؠMh DAi =8,n#SAtYơ VLdY[9Qxwv gnMcvk;͠R&\1s2ﾹSիiz^#  \zIginۣp638\{0;Lgl^_xgZ6y10pX<;&ƪ OH3 iN6lz砺ąb!]khX3D?Zm$znGU w#Ry/^|<_}K5F8Iv 'nW.TEGʘfLuڭzG.^^).) RE]DTxh*>l"n 'fQwW2'T[v+>,/1 q#OKdpL]xvo^uyP]biyFvޣIGh=&yHL2P}.oC~3mVY6bv[(_<{C2v/괓m/|P#X3f"N?w -P҇'5&U]\DX"~P ᅳgldpZG* NB>L6a)lLt>՚p(!܋uWlй3u<ׅ rZ9"%'[98#ltZEU@&.G.EjU)0{ﻛ_߽x+'cREyT8T0oStgEұ#}  =uJ2&ȧK5h-yCp@f8"꨸C-ʲYhǽV9:v? Ngd M1T7~8GxZ@fѲɌf ܝ֥O^/zǂZO=L*q߿?7+UNޠ^)H9|F#CC}""wPw{ovf;R"Kˎca8cV6k- ڊMmъ 1dB"e7_!/Hs<ܹ6|Lyd)Έ_4dzF<6*B?xIƧu*B[N(X| 1dɧ\=] g$ mEsTTI]3X8?6e+DVy}n+ߞ=E.|˿rdN7[먤cftXV׳zJ_vV% #ІָJ2@7Q-afl >< d޲@8P9h 1C iJ!Rdt]HZ|['W?^tjo VôMRIFvGr4ArAAC1l#ATB쥞-,/ElP$F@s+.K[+ҥTDl?ODJ )j9(]b\7%A"XPlMJi!:Mb:<4VYMCDLL0L"TaV:䊀d/P DLUГ'ݩX6?as9T7ZD<=Z-"0ļ6g~D4qS*$o*}ib~γ-,"e/w(H8|hG,bf&h>>m̸'m] D5pՋ`Rg@2v6pqj+X$yr1jDCSE' "#rX.&1u)WT;7PpzE_&fH+]n nsZ"ijfS-4WM˜jj F+7` K&{5\r󝆻/ZRLaMVaUq㣿?LočԜa2K݁_& \}6Iذm^ka: " IDAT2@$͛ˡk/4o{v\a4+?<9,"gAC1n dZ'P԰6vuUI\ =%&_`26J3?ǁq͵ -7RD}V]mj0bne?Clq{㦁/>mZev~xh^~~S9S踺_Ohn#nJv*Chf,pL+Rh/5R̵.N4UMHc&2(R}ꙥ/#kQ5l2f uxQ` K`8P8uA逧|oV)Q8-CbV@rZ@'WQtPnſ4IS%O8`C( b(O?RRSA#C{рAPQ] (y**Y9*$w7_A!7o1d߁ ݉)U A,O+!Bv1貨D؏ZݦP(t8^Tiwzg"+:o է月4o`ؐqTi "b xG[X  +5dc8N&*J98yJd9mlGeO.d6x _;k1h(ۉ@%\bC3f }>Ysz5iʌOɵrFF#ػfExWt_9礰^H﯏rײ7gpbwnChkot^Ez>%ks9hѿ/F0PeKTqa?@'XM=  4O rwP2}Fv=GDwKŇM6f-3c󃈽Eّn'Xp$"p7#'gk;sI7whZW"x`3ӜC =/,҉a9ʘ%Lf KU)8+-<&~d/ DVKKF{H`,+@<1Zjm*ތDl37$ a>Njf%lX@)gۇH֓$凛G͖8n;HpaM=F>U"y=IFE "O>+ ö romy]ʮjp*0)+)XR)l:oݼ(F1ya**~FI62@W6GF45^b=v+[#6 %^{ˮ5ڴ_-:V9Zk[E[?ڞm&@r7} ׵-M5ޘ14oW|G?|"lYs-:<=9?'5gh_~kiJ۔ͿP(\uٸי-n-wd*iۛ'E~v9hl)7N\QXWwfKVa r˰nrHd9 ~+yb[gj*UvEJ#)9 ͼƓ!sl~Y-{23IVE=ǦE(ڠiQE;  2[Ahcm"nw5Xryh`mW7;}Qr8pY:rlxKڣf7LnONXSh(]nLTqݘ.0L+Hs2p@?k=8;ԨM=Ҳir 1 D0#%'9(7eᰏpNES7Z<0]MvS[Ϟl3bq6rVfBEfӘҬLT%P Ql,6%MF(k]M=׉o蝐MLtuluLN2\Kf&bj3}%`Ҥ۫wM:$UA-!#`68t3_[&p_y|P_:ַ6s_o寚wrhe'=z髓g} sLYvϗ 7o \jz߮hntbun5]Dn*:]e~ wpA BȥPYT398G9y4R>.@%Pp9J4Pw/G9L:rcO'IA9C*_pOFAiLs7ons"1ӃE SMr@9ٶRRAORab*ٲ`9US͒-ϸzl1-HiO4D:h3O)T5¬ a0sŹj 6] *O3Jd hTtdƽZ̍+4FwT]޹QRz|LezQ-O46(wc9k\EJCq4!\P//a@@fלNT"eTm pr[o&q[o04$,4@$ 7274L`c uqilfw8,u5)vK?}?";]H10W X60SF1fϺ;i!Ƹg(`ET)LQR;K9Z2BQeZHk2@ Yح׈j2Ɠ{;J3m}bq5[`Wohn~[Bm !^&f`o|/Ws뵆c II_ ζ3Y2VհoNMgu`RkO]ѧ06@B֛&ZO.p.:ߛoH~vZX5H~K2KIO3)ڬ5, h Dac/+*3;+;*cke;;x5 VKi<8}j%']-:Ti- Dexfܝ664(AťXN0{=@@ QAhOlWDvMb7=^N(L40$ c&x"2czd4G;& -KU V- 9T!;pF#`"%Ճ9LIlQ)#`DD"R tI&1aɨU&K@@a=9-W16rrxVVO^>D;ӭn{wnLZIfG*K ~4Sϳj5o+"~2(1+q7>˦!P9FTwDDig@y>_|{[YL,r)PDRt77( U*[E׻7C:G""~1\^w޽ȨDTg8Z?:T_/bjo1Lx03p (IӜ221SX3" Z`[k6+)[_ym^[-} 3oڮ{UzS~|u}'6s1Z,XT5otb!Tc _&TkQ^niӽD"44* zܯf]80i>и0%쏓 VEsgA}"9rCܹXr32T%ƼyWW`d wLCyFGBTk'渂؅LX}Vl9VlrΆ!Qw߽$#x9Z uΙzGK FtCc:Bg#(fȊx$ۙj ~K;SOZ6zy uFCfc9I'NMfCR*GҜy#bCmLBWx7FPMO7PS~K쟒,+C3$4'9z߃jx_j_hInV*{G\pNIC`L))s awbсNIyĬcMoΗ T% u z~$w\ST샭9Ğ kǗD%I $q^}h{[ɪY.A,|dWQQJ9|T#pj] AJI+r)v*03PNo0$sEn$8;,0TS"PhG 5o*Q߼rC\6VkhY Ǫ"u3;ԋ6; g-mּ5ުGVkn)V2k$`ߦCէ@Q#f+HBؕ?es ŗ*gA[35ttL r1lݳJk7VYGfĬ*u^`KT[.r4) ҎDK)EZ5Ϗ_|tz^}nץB|8-y.J=[rO&^zwWܶ.6y[KYL!ZBPt0p}})nZ>UA{mӤvd1ZLD\jըXO>X_P>R-:,8ntQ4Ys/R}Zʯ^h}::yCIw5Hk6u"'-D>1e7?k'/YZY2\vZQ(Guا'yvYJX5O]Mӷe+#Ҿ(7&-^'es̷z!`pU[m`eL3i&ԺI$|4 TWEً`5uNq@4DC֚P Nix8~嗀O>݌9ˀ}sk,rWs)LJt:ٙ~`P@Iu ՙ(Jd(~ f, o4~@BDYDDՌ8 \f)<3a=\L"xѫH97ٮY8jXĦDL]D \5bu#ןq_3t%jijT+%$puiܮum̈́ڮSL`""9%p~dڮo(7%t6XE*dC 2EdkL DFǩL73^Wyw)) 3f#٫L\3KN;H3R1Ѹ!X a7}]1X8 _͗{ Z'h1ՠxsNQM/*Rwzc.^슑" pTlf¾{/mWv>0FM'iȻ1\JgD) *H RՒ*ӽ^R}ՖRJFA`%:),V{]Ӧh!oHeuα=׷ᱸ&dmc۔[{뾼|VmUjXO6_=B#v=ٞ!H>%[ p֕9OogoH6J ]X6+ci che(jq?~ $s 2aаگ]'u`qn}-TM/wko~PJH9X{ X!#xxR>ny)5ַDsbt|}o$3)*7̎`-)#γLe0a7f$`sogn-S'|obj\K9(gim4n %Ygh|zyz*]U9!+heX/N/"emen`HcR)lyRtZ!z67A+hI*‚jC6EvlD'@S6KU/2-洧ĵKz7b6 D-}F՗k ]Oh͖h5V]!8-6-Y%Ja>NgFXz5X2q|DGVP{Ţ,e /Ѷ8'%|o9 ,0NUWBzL=J#u OS?LJ7IdNiُNdK%h4-Ѩd߃;h~@RʖBYza5k8H iLxu4Rvv7}x a"jj݂e#MAFK@6!0RfRD-oT7A04}}/^u,w/RG4hķhZ W MA,s+ޚJ)kWF鉘~ 12˙{kg.VyeΛH) 4gquRS;EW?F C=BՇ.o2M)K۷?˧Dy*vN|FTC ݬ&_>Ļɕ'KtjʘK7M4GFgE ] =Mk83e>B@ rfM"Pb ߼pc ȷ6+,jsZ[xyv,Ki+Fu{DFjbw/Q/Ƨ-doA[B@\zLevwnlSH-!ngy[Y }{s-\456K0Dkֆ?ttߞ%W gTW{fyKrW9p Eѥ Ƀa[..(wii{8htw} yQq \6hѩ#*Č!Ļr# ;83TGO9rB5[e@=,,Rd> aPD4Yv2I ũc ?U͈|BͺBJ۔Ҹgu0P΅&s6,2T,/K)'>QP@y$(A$D`a)#B6`=iL3Uf0GR8LK>e_uo۔Xa z!Q|vCsʼnx`,Iq#ξS_($1LPboQR40%_x Pqsfs* ɬh7$@W.OĤ@] 7=܅+|(l;"fJHHORJیl՚XL QsՙtB!X(5uȬ*5)6 g ,H &_Eoh %p:LULyN0syaR GH`|={S:n]{/xAԮX@gC\I#k^'2!C(Vwy%T1e{C x>=;ѲE(1n|||W>8M7B"/hˬsL٘F_!ēWȦ1l'l}kOֵ54dH 3MN]+Q nQK*U0'jv7 uCCe#=1 &s 6뫿-AD.,Wjf+m7dmש]jBtT^CPHQ}kqI@QWSZkci?\G^Pg6g9t hk6ida,E6|4MJJ 2+)GL?3 3Ow_'`+2!q}Qq i־[b41'SJ;rlo }[rj3WT::TLVS9Mt9㉒GT ɒ7Tg @>7IiܒO`P'nώ|qꊦ ^Z4-%KC}؋V~͔BByHxv.PFI#{(MM5³JKxBS!Vhw!!{5G^Ug6k(Iӷ#,Y6i^[z<χw O?я /?G'fh' _N7#P,,nM}/~ey!7{ ж4(peC4*jh rsh>I:D it䚳ZuȆO1ȴ\.| 0 bASϞ䳟7˿ 'iCr4x3fb#/ullDZ|'uy# /+ "B6]VǺTHPKUt*g;#9Q wb+>FhѪkx'imXς3̒f&s[Ucuΰv}ۜ$Q7o ׼: ~Vb޹_~Ò5۟gدC 9'THɠtCrd5RE#?lo`]:=RW4+B%is)K.bhna֕Dtjx4Zޤ0^^cʻ0# z% LAI\@AY9%vr,sl^2mW^4}o5ҷeW6?PGl!r]NuewT]s\nqZq4)!Ĝuڍ3Y 3:! @`i,Xe`.7=lzq/Y@iELoI4%HhQT&F܀B2%<_i>2Ú͍ vH5Yn!2PA71?u8 ,XM>cP*X!fHj'q!:TaP:,DsZb.̋ J%J"J x'Q!uJ @G6jgWhΘ+2OUXZka `P+/^n@*&?$)*F4Z0%NìVoo# ~O];FBXFfD E kDJcO$= o9$Υ q7GbV~PDJu܉OU#1hHSrֹ\yMOc{'BbA)GJCl*evjGŊ+MЀP!7ACY@.BDDE8#D# ¥M5"jEyt*DXZ;j\t9?RL"863pVX nI J&rU]}- mo$\ת0okf{7"5jz7ũva2q,lgpNy9ftO}ڑ?פh-ƿ ì12Ҷ2]ѵN]U]/nZنg]?W UB/U:/VymN4k | jb 8w:qOiorfa0ǠP+J: Y?o|>7F=XNa4txpkaE'ee>Ѿ0\B`џպ0@7"n0hjSI) 㢟_^̡r0Keɓe)W f1Q*VT•ҕ|FhI; B}ՆM )u`,.7WrLn܃Oz{ؕVv&eLO8*H4I6rGu= ,fKCCu?6Twn |g S2d +,0M-E=ʆ'sh3ܹ{׼tKB! Icm-r6[>BvjO}rVu-K;{q/"\~KYNd&%VߑBwLI=c\FZgp$$[wz!V$}#K}iPys簤l~[<iq9>{cw^Sxoozv|Z9ԏVgœ llson` Cő3 6ZH&MUgCÍ7U Ql43v! ` I>A /q*KH!-tJ{vaRoSw"m^Fʓ䋢I!o&VĭE*DS};:Y 8]/^xA2O#mA4Mo(w?#j~$U,kz.z0]] I#H-ȟA$Y%y-|Ss}̬\`g=HL'Bd> =Uc@,ޠ{26B̦.{M2 ⣦Y(eQ0rsnaT\s4y6w-p`* EkMU*J!UR˨XSRЬ9=\^ @.C$҄ jք)PP̪N֛K*l$3`sF|81oi(7Xamp(=yZ,0T44_; f[PNepX៫UrЭ fgA_ܽ9B)b~ݻJt{>߫0:7Ssyr;^BaQWڦ6įo>M <Ҙ~)e<c "cs DWd2cٝ|@T(T&! N*uCYiyJ/FzLR3՚HP|-oC>*i_JaXKlw4n5fLv5̗!gf="ORQaM 6oDX{r}קKoz6öx#vÎǡWW[ًST&kz7sǮ˿WK5ul}9JOn|ewrt@5^}ʫw@nl'Ar(֘pۃq'[GP\F#u}E{6\EMGhk5*X>E],r(!7xz@^! ikBDTk&fɕ"iUzЭTPMyM{ :3ѫJDD@b(|`ncٺ=!#dT3^=Λ+i=~UX>$lqg'XN z$Ӥq%qQ)d4Q \ BD 7췰 Kq#޻%"nyhaE/کsD0FyV*TKL|hzi-Q0;t9Vè2ΩNipO}:_BE :wyXvDT0窺o#Y9 a`•+2%KG \8PpU`Thk`aŭdzyuI Lf, vd L(n{Θ >|} = NWoз&t<:Up0QQZXXPy8рy@쬩*MJOR0ڽA쒊o}G ;1 s=F|uB-GdVAPM7Z)SƍKh*xCsނ6oYڣXsЏ QF8hB]cy41ܘ-ب8s勽ICNVGi:$Z Z7G܉%݅\)C|E]MNWbF춱V,_dB^CkeG@\  bժw g| MZ`aS\!/(<[V4V3tJ$[̒>rݵM8-c_4[PVXyR d4ܾ-6ֱ]T.F{ ֺ5`y-{t/X%0XZv;:nWYhYdNI-|XΞ whP\ZDOC:"iZL3M[5m-Ut%ĵrCc[VkA;N#S̪@<ƒg};TãK.Fш1.Ux,P+}&Ni:Rtx`k=A-bӨ(E6VtN!1$lDӃj50iVtd8ڥ2Y%CEZKܡTz7MIU?)x{s.U9dP߲VLegan "^xҁω9Z͸*ba֩Eb[lV\פE>z'WźGV Kkmj \ bZJg>LlIk [(ԜbH&φO|! nͺbؙ[}_DVE턛uK M<+TMyyzZҚB/m6GT!B,kmj*WؽjD~"=xyjwZj2htS#,csK)&u+uT] HmX_|?z6|oTbO^a ծ G[I'?ݶCn}˶Ie-]3ܾ\?R57tuLĪ{e3 kWenf7o[`*ڽ~=؝KE֐fo<~{=gkV2܃Kj,t M$t1-HCaP^9/ &Sd_kϢʎ0Դ\bhۼKkwwSɗ*U 6[ 7/><2WH)zӘ SKOD=Ic =Hks;O|6ߴZJ\T-fsasQuOG]V9{\aW^/dJCjɅEu:O_ =O~'I..~ܜ7ƀ y/n<7{"f_^֛ȻU [kp:"s OBsgҚ`8擏_<$,ïQ+$3 +{r(U4 +D`%P #0%i,Oj7c M/FfvPIeǝR ,,ڗ_ݵy>ޔN'[@d|+{P- J):p1D8%㾜M D[fT6 QCL񥩁=&J>O@`]/|?d^P, ?Qabr}+;RsNC A):fLP431R:X,mMRU~_NޜCar߹FqwxӫWbP w8@*JZ,GJukގᴇetb!$ Sg8DqM5&otvjJ@N^}?_|_x|;MVFD՜_zMS5Y Da5#ױG|+IFmCzVk.pD5 CrʝjW}޷ΪUuG )agr.u HnNMg32O&̚oː,G+ 5Rϒ#꥚wL(D)sP4th+g +>qƋ Ox[E,WE048FvJ&e+ *̜c^ݜޞ'/8% @ Y4ݨ8qY-})u$c*r-Bu*0>:`}}=jXFp "bFyvlwFT2Mhp{v(3E$dٹa_by9+#D$d!쌞]-W2"P'?cibXN:wZ z4_5A'ɝ^*S?GGdV.,T3tAXNpk˺[T#dְ,Y :'@;D,%\l-*rQO&ؒbW#,@(_F򍎈 m#8IX@48& Y yYC66颢ڦTI!+zſO?*9WCzWU³sSDL3 s:B'#W/“((C-c' {Y\<=P;S:>=Xe2%F #ќmjfQ퓠yYRbn'+-6Ga1/&Q2Y{󕇲$tGiQ TOF囎 )*-}UNyMFK8$kaŒlw/M{,w*zjAWb[i_ F}2zB! 6V)6>'[2{P?l7Υu*h_j\.H3^ψة[ZZESo)+-- u;J-glU^ߎIE[THw2szJ}LyujL1Jx43~c['յޮ(vJUTlm%}P1e3c lZ`-NMvz]Z|ƭ19 0k"eZ̉L74!@ 6?@ Gq,RM$)~5D D@.4\!iD$HyQUʋpyuUd:|.h1%Jb]V)[H^D4@$HT5&! ciL#љ[&4<2%iP#σX^T4Mˢw:<0FQ夀KW t_|͒u854"bzKD6/zށ@2ez uf: ť@c]tF|4dW }ga|,͡R735'h.~CzjеEl(?9o^o]\}f%B&eD.14dH KrUr^?=K!.o 7m)Gf(DQ4#_v$z 8OsΓM(ȵ>?()B0$8FU&O~rRWFeatW!$LšWu:UED#2Rꠡkh3`,pzc:K mp ÙTؘ "~adVy %Je罾~ݻ qK ~ <3;otZ.&;=|Va$,t N`IPH6-G֋xsI!]& `[n_cDUq1 T JPD06TD|i90C"6^MZ#!c" iz&zLeZ[Xâ X e6c.DqD@®#m;~ofW/sL^Cz}oݺ]y*3OHܹ O숆$ Mfi峿;T:~0O 17 >6EySCy}Ce_IaΖs_nx1`M@nW{]۽vݺ{ Mrem7;7CaӪ Fb Rcb /,[i}JX́4&;:ED>Tx7 o>v2Y{Jbk%/&"CW`o_ ꑑ3Li$Q1W~_5NS؅~XB"gg2?(4#|-A¹%9p}u̔NVۼToi- 5g0C| `Vrw=͵gܘvt2UOD#Jj%*L*ZE&?Xia(u&8ɆY9͙SbPEi*T MN:)0cI pFACt. @93iNKR"iL-_ZM,; ;( 1Ijկw?| p 1iHU8^"tC)fyDA!GZ&d܂`n԰ 4%@) A(??{篿?{H(.`<vw/o?ZN'SSG~B󊍙ԗ޾▉ώUutU^<e-s*Q6Xu(Ȅmd7'_ņ瘼>)s'DZ!莞S\j̈ Ց}(~rן'N8hrq M?9B5a g}ԍCvؙ='4N4;ry尘&Zy%OnWp(šgюTP~fZ !υqH#\AB`%|s<23,.,5cS")qwg17`3v1w7,r܀>r/VоK'}Id5E Hw(ϲZWys`W;ރ;+N [iᴄk=vD؎[h_ ?eB fu~Z+g=7e\2ՁIi!VV03S \\h9;l{\]=c} ( cgH 8 >@ *>PU"<2I T"eBa93eP!(@*̀X]Uˆ!-eQN1}QYKXVJGlR!E{ńe".̕]{ e^:^W &Bw' ˤՌ?bq(frJfѢkTfK9F-հt5̱ANpVMڂ͹%RՆ)"HY7nBLp|lO&]7(~ !ǻI$v]ݽxj|kDT3f;,'2t@϶^T\V碵@ŏs=$h1Yr$[~+{k 'aU9C/"yENwˈD!KKlv2pH":ǀ!? @DP4%ʳ4'x`tq}∜h& ȁ|( э$" uQx͕qpY`T:th*}+ˁ$RuKKU@_8pI{,~dJ[`Q͜6oS4Z9N2"|7w`r)"Ynw1I777':@khm pOM@v_&`o<63w{Y>KډFӮE"yymHsMުP[b+UN y92a+Ch,I #P`]!LY;(̥Rt6#$Vy>FBPSAH93} zv&h)DwB;Vytmx=n5" ?$ rH"dLȰc T ((A۳_۩ej@*C44Imulh2E()w.w,:7ǟ_L{d\6u^$sl9mꘘ.Z" J:g&:Zn{:D+0Z`[\#r ~Tt5Дرi01JբBa(Evd6&;;[$Iк &գ?` [ sʜx*  Օ|jZv`*Q-Tw['hZMqb0oES 93(5Ѡuzw:yp}5yGyJ`XFqn ^vlU;Mz2[ثUt'CL|d <%nmx,;2P6slK_*e-|¥,<Yϭj,;vbY徐-NonڷbX7alKC%]Mtl·n"]f^lv~n..^vW|pm(Zۦ.r?!D M2Ʉ!M7ŋ>0CnA]2L>\@_XݺȥV3kPPD:Wnd6laf)WMd!yuhe v^ E"nR 숈T858E5),TXƓi©]55bXO|WXynF6D? ǒ1f"Z/N/>O_ ̗ P=,^9'Q{mMo: !~2BY*\5WFA2bogvފūW(ԋA Z HTm/QbuK䆸6ŧ0ЋgΆ -P `ZOt>8^\095q-UNC, -_!DD櫶$ x$4)CzFA.AaqW{̕%_e.|;\*,J."8?|5XkܜvKau]juY%w\yC-ޗXW{mw`(~NjJ c66#K}+;nľWȭNSV,pL/hAOw8N?'E`T@HU\aSaIIEb(3̨TiS"'Td({S/S*ںՙJ0Yd>2+(b a^=8XT{J ~|Iq=ѤWqb2I*(2/^*PγlU<P K: ST/!FQdAHAU4'Ds0' ;~"uUg & ^ǀ8 6̙%I *ͅsr{&dLqf{^FIwkau[PbxsaB#{*Sq=eFJb?ˈi`^ ebC@ 6:>Kc4i+ݨk]q"Ր"6KKfBu2ITEU&FFwF$`DմPTX3;;th֖8R9Pƪ,<#*1#H@WqDă'؁#gƃo,FD^G^=ِQ̆ UXT>nͪ>vJ:= b>+{3TS*BMkUxp8=THt&WBM v1RI|>O }~v' c1I+Ϻh񏥿enK{M"̽rZ[A+Yֶzx_QGV ؼYWQ1Umʎڻ;MZ㖾>;>ivSo=l5*m3M,>t)zvL 0D1% 5-\#Dqz8,ϯond p:b=CFKo\vQ!X\ 'i숖AE DHR3ݑ*z>ޘwil0nݖkGЖR%p%0crWpB^O *xP4o}n%BCt m>~j;.=7ꞝ-?P][=Mw>R ߳dwOX^SWͪ~n( ҝA}?+U*'-;+whr_~<y۷$ l8 =q ) oyѝ9vm|ڱ-Azʦ}}S艝=nq5[+z],$wEv^y=9dbc-2m j" ?^L0aib")9 ɖK$ U% vJi,bfj_BkPClw-BAުhTZ-/ y=`TSe y.2U%w+00{K-jDDfIimp+A_]tBt@YP͖)[W+TCgCQbvdӐrHE1)8%& ?& lQ+U1ߎӅm]_LЛH. {~$gX?ɝGmp0\O%y2A,CbsE9`H$&sVvߨ@89_}} o'7T\X#I/_1MqLR٘?l zޝ4 v䲲m_h̀HFfRB$, "Zd\]^>݌\)m ɖW^ ofRcɆBF!LU1:{u$_o^w 'Y`fCTl$߰" ĐjE˜1?R@!5mw300!cQԥo*fe w<7<SibO~g0p̉%[ >{ۘԓ76VѶG^Z7sq9^c[Ok^ [upUxmJ1[/YVe[fb=/صagh^Zu0(~W+rwE$%?~::gVojjpvC=uiGؕovr%va2_}N~9QЀ4\=4 YU|wW^prB^)Mtq~4BdoaAk_Y؀C*=ȵfq4bk04 HDɝ d؃.erZмv5oS&r3C 4s׹SGchr)w/Lg,37ʀhFVhљ:<7xHDbe5k)zq>t :[ 5[b$r؁Xtlg璕*FY292qRc4J\ e pb\:¯YO6 )YAJΪ :tB|yh2R!b7Lf#|]}YḌiƔ|rRi0moЙE ͩ;:FF"?^?'fdW|sK>?F:>MxN7UZfd WɀՍTZ Db* gIDfH*Zy<9}Ir[h D34Ceb >+1 l6ȚK.(0鹭ʜ[oi@|ʫae- sqB8S*v' * #v-8G[103ߢb`lxw+oDqx6nq5+b= d]tV` ɽbr{~A{؀#׹lTxΑPWɧ/} ;^䃳K-jh šTܻ=yR6 O13jĵv~l|5ZpR븩o++@5n'f[,":Uv-G4ܚJ9l<{~3-1Mo4:ת +Ԡs. OMK^b#g AQb ϟqFX^Ls g%@2J Wnal&r.sa^]9RE.E5_0Ng`𢞓$V-ƈejAþl]$A&^=kaz:v7tw ֵ.yk!JϽrq[vx~ V֍}9^,&(%bY5ɉ=*Ly_Fv>H9pj.NX)bN'2Cu8@L. Ӊ)͡0Qr(#%~6v 7-ccgeա-%0m"eL}oͱT';㍈ PChceZ *8yth\)uJPY !gTa`Hq$/ ,yqwqe2E% w'C:3|[> QvbzMo_S]_WWʘ(0&Ȕ`F<H*hCNNR92{Qq [s! ?~o\ԩ^3FZV_qD@] -Og˔ Fj2um!G: _5u'ѷ^Yi`XRG1 >Ee% Uu}[8Ы}S,ylZs]B^M+4q,?ljԹ8nzz^s)[ʄhxyEkju14G%:]L,{3~'deZbAE/LJ*i>swgE> vA_ \jEw-g =Fpg#]x.|G972M:ֵ{ř7rV֞!L+g=$= j7jN-oglq"n8L͍e{y7=#N-+'n TdrF| 1vw*O9CRx~.h# 9 ;ߌmK;m[pDn uGf-Ńi5HǣY;ۦøXJ^mfd+-Y):yw?' NxqtW)Xon}ww~_\Kp=eB%S^>F>D!G[>~G$=u3$7 Nۿc/SDT4}~ Wapċ:g82Б. YoNp}y+<v;L.hUtkn%fJ sיcHHyT%X08Nwwe TĔ-2"sî8#U)S!bd.34T Al9h_,3g ,+ "Gv fx8r!s+-,W6ۆ[)1 C `w)xPM*[?I_ErrX́j /'̕IS@̐k_7 Z%@ ('*齉.~y쵕_2ԃ 9s>Q:ʎ,J.㖖7}ZOIΔ9Ёeݶa1}_nBp}$G 2\; 19s}h֗M;?m)vj+XUK%6{_W=ovRd1%vᶽ:Θ%sC?*= 6k(n_-m"& UEDXL|qpke=91חLOe-5=|06i$&tz1Ogpu5B#._Q })FSFbUg9x (!Dę۠Ȭ<Qʙ(/RIa$"a"+n6AOMY'tAP!:L d̔(z~PUKE#!5JFbx-Xk;?7HvpGcm7jf0!e3kIٝ鶝W4/T1rׯ^OoHi|duFM%xpyHc: yD).~F.ԜlVD `bQ?wҎZκ#%8#QTT"'KfТ4UU:ꋌ-8i +"T)#:%2NȂO^{zl%5$xuDO 31 HgCNXF{Cʞ:5=iӦ浊[^g{gmXOcG}RoC;a%#k*bX랫gܱlHW(KxI>޻Hcy, X>{+t~keՇ?:}pgZU39EulyOje%_ r3Jo؜}">j|՟4s;UQW ++*˩h˃@PMC&*g]:RJ3.@@M<ͪB v¾jf1DD RfH9~dm5J"IqQ;?5h`z:'.V%4`q9LfM״KZWSA eS$p^1( HA)w1]ɝzA[!(s)GԘJCD'Ť")gBc(5gcOA={S&ejV1vEkW) [[QA6Էv=xw^C1t*Z$'0v}DwVJdϚk tnu^,seZ[zFEo*YqӍw~ۿ\#@p'0֧Qmz .R&;ցq4MOwo^?ȇtv2 GUNx(7e @ZTUf6 LNvFfC>f2 Hf!fAL1k8YJ@ tːJ٘24NWbXVhW4<1#=jMd\#lΗii6̈=PGj3;sUdH!4 0I30_ӯN9&C[`KLue"Ni ȭ?x1I1ԎC+=$Po2(|0UQY.z? J(յjoW%#i 0^54qe2(HE,tqqYT*i63yЍND KT#G"lX.zǩea{“](̠tHC`!ԣ<>SH3,[Zf2nOSyr~w^WLO%)%?CYʩL:=ӧ?ksXʳ2 4J9z&I D2-\WǠȽPX`4e0)FL/FWYg̪Sp;]]Y/+3_\4[')ad"2'Qɹ(j[tN_3x7Xtɥ-c;%#t7xW5SfHĮsh`)5 Ca P)BR9ݥܺ5$޹QH 0WFhzyG]X-v$"iC@K?%ՃMp۪KBco?lY=n>v=7fH|X-~UYl@-m5p*ZU'Ob#j^Uo~XhHy_=9͋=}ԓݯvfif<-r[K%Éվ|bO=2VW]_+>v;J0uS)Sd(1Oo]/ %Z6-!J[m3on9=8.[UF-p{"d-JE?&_._Ň}rNSJw:i̩>dJ)= y$Z-!q,Rwy78ZDDP)"vŜ~cT 5K 0$= خ V'5DKKiA8vڪh6?Tñ4cD`rVRbҒ u f,#SSdŔ@2 ѢXtS4)yR`=Z Iٗʹ8L fE!6p R&Pv6.yZ- >g !2dQW}W@t/tfXZ\1n)#1RJ*xK&Nkz0:6jDt+ X*q_ƲC27*oB4/0ah.F`N%XIXcV)]`PeL͡9//*H$DY@̉1㻷? `mG(Yb g"TsIȱaLPUd M3rW8mSwX_7.:#[@#}kWV |@,9q.4-դ0d(XJJ cTJ79ű{WR(]-r< ͹U;>ie;۾Z5uMx؝聻Ǐ[`s \'+aCjan޻DmT`J{C*\&8SܼQlm)sc.vBѫ*;=9(QCgl'PQ}s7/7Z'=J.nM?Vt7fUhۼV UEU%Y(ٙvDh& 0$"(r)Fs? 0$&24MH 9b!١Lk!dR姀DRBk-ЫFp[z'&! <C43F͉+a:"޻p+6%y%𧯰UD"䍳]_hh+g!:Ul1q&6wA"UZu[AuOFt"{756Wk:{`Z6$wֺX+y{Iٵ[-aFm%.s0rG81ϺoP|ѻz~nLv*=cBCQ6oqXӴa!$*-t#m7۽[" D`7Wg*JD< D/4[imo=Ruw6--3(ˎ mflK ͨ%ԇF3J?[vohSfDG Ǥ e}kG:,D˺ٱJwT w86LWa8|^?*鷴=,`7mn{%y-Iû-/V2vY=76z-\̥d҄X"?%H da~(Et4l Q|UwxpP1+)͈Lg{M*UTkg Xm C+mE爈 LDU˼KL'w`ग़R`/x^CC!uV/O_) ly [tBHTA^jP2Q] "NUVw{j^Yk1z4bDz5_12ׂE5W;kAJd$@Jθm ˃Q `,܇;" ;;`h)u,*U1Mk2gy 9& o Jf8@}7tqfnu GF,쪴.@F Qj/5"dZ1d{Z?8U$RKlqx,Y_X{YWbR tW<6)d̀0ɪ޿ Pe^G8ej]P(,xcx!RJ;9![d赠 4+bf>'Na ou7aLDO? /?|su[y~`Da fshtә:)|!52j2a%{5HUb3Zڬ;tld6@ 0EKqWCH$r)Bl)L Ock(gfAJA@aLϷhn7~Z[Hd l Fo07U`tCKh\ǥm͍-yoZ|7G 9bV7n]eߣnY仡ٜ_Bxܨ` 8~a?V;VJuB[UDx3^?voVwȱXTUB֝^sŀ[&O;gV;hd <ԣ,gͼ9T׾v΃"WOoﶰR)*_]w,E#jqsj4k˾,y9ϗ}~]Vn: eN&t/N u֬ BwI@TJ)v>Uf6U)R]gt9q΀ %tDQ4Xc1$`7OKj2TO/4%U$dJiJDeGL-VZ| IDAT$"ɺXY22eɶ)T"DJ4!t? G/r,|Tj6,m n]~Wtô/& Bg ̳jgvj'= \DiaC*Q= =N1WEՙ [#({Frլc - xQ RrvXjEimt^d$tey i«׶&.LNPb>0g7 W€ʬuuq<cf]Ke18L§anC0x:l K/[@]@o]߇x ٠=xy >y:zf±wxnw31jlb>~(w}:E=͝}P\Bv|?֮ǒ8TE}nXYـHJ R6,P`8t# ؙ-`2笣 Ty;sWVsq}z|i gRJ}~Մu~14/ӻ>Bl}5k[;R:n(vǓȃ \i1g˼ÔVԪ;α ׽`0%<ԝ|]ZYBJl_"_xϞ~4QSlE.Ҿ y<s΀s)U|v70'?bTSAT0@5ld^0i8O, `&r@7DB5NiNKDK=IWw9)YKLf}3~bB:%y?'߸<ģ'KAL-K"Z@HPا}Wf *0>LRQ}Ș|~ 69 n4EF4I㒳.I6 cV⹟V{OTD,߼~]޼!z ZtI̠' vгKfH |EELT|ݰ9B"rEQ2a4_T5ϕj貅NLbd-|GM7Y|ٯ~oҵgɚH" @SҔ\ ի'Wtu;, kŸn761Y%2\bvDZ]㒳ft=q $ɥEEp=;&$gQS4Mϟ|\x｛fخE9eJYbHXTy/ P R| mW{6'nki0<3K 4.'r8t<%%y6,6ͻ3EtRFrw8>.HBǔ|%߫.^<-77L{0rUFk:lyQݗaagAGp6jtFۖ]-+oɍGZhUPTϘQV3 zzzo_iT`Ir5`k}@fgmc!HG*mӲ?ۺZV=UWEvj5@%쵴~KN/<:')gT[)u 0eZgGOKv$@v'Ϩc\=zv3;$Hܛ;VxwȺ,dhL<́b#]ˢKۘ!Zb*0 ACݮ ay6%3M3s.TL erŬIY^-K)fMKS2s٨@ D]<"ԑCjj76& N*n yƓbP%ç+Odd=MTLMD![U%NT #&5Xp~*c55x*^Q] f9K.`|>eID LJva{D hRYV:چ~Miga1AV~9Klf!eQЎj *f'@$F9jSr+b ۷x |W=nYeX5ADjS-FԬ*tXhȖ,*lJgNlr.dY2Y(C8^>g3;ݟOS0nh\6e$YE 07إq" YI#4A9 Rՙ>_W$Nd=lm(Vu+ƬX kNیnC Z#\dmvWuʢF#MIxGs3U3UtS {Z$US}yВǺJ >TWde9:0D-ܺ庹aYuXnNm}ƞ<>]u@UW׆a 6:g2Wel`tl+kx`lC2/]Z}u;\~<Ԗl4}]Շb6lo乗6hKGͻx7|}8۷WOa;O.hDy ol~1-9[tD)T+ YVs^+\SjUST^.{> y{E,ާGbsHv|w3Q ;xbT?0rrMi0qbIB.Ps (Sp'3m)-DN\y8\E꼧 Z.R r,y?UX].@q_o\Ҫs%_\ģw7əғm+6FXۥj0W_~)^'S}mI[!NB:F2%kkP΋4ZLd^ d~%4T Ld@G8R3 sUGG搿s Ǽmٛ:a4EDPώmZ(E'ÿPR jQMN _@KȀE1S4C Ej7k D!q`4QON톟Ȣb6 +ʩ&_E u[@J⠹h (뉆.zu?ud!n ,sDdYC`&JɡIO-hGc YSX)< Ala3`gBnWYFp˛axK̜[h'<اY#ICj͆T bbNTb6c#]SJ{Yh/JGCdRw*+`ww8 )!WK> TІ;˚M&xj04uڈl 6^nQe|f&Q7M9TK{0EFB˰gzw+D6VOϖ0=ၕ` إdѵMSC:4YYs5MjX b9h`գ)%'wu<%wrW_[[Yn;Z]%aU'r+<Nv>?{g$H6{7|=ڤ*.c[G7P]s 8 5"oJlAC#OJ=d5 < n0V[ՐFۼȰ"ZʓO{.9oԕ#wΟھu`.Цo3?߱Q8Vfs U4 7g6@#$կ~wo?-( v9oͥ0Ha|PepKd/f6O+LDN]?zU\4MiJD4W}d}O>Yb-͍mp@VhE΅A)%]aOi (Avsd dBٷ_?,? #KYtq+T,(>%ZU-Ѭ2a2P}kH*1זe`T?شJ遢*Qo=h"1L<ZBcΣu/ι^ҜKPz1nUzяqyh9XX]='N)XTlkvlz%^ 7CJȹͿO\o_'=b)ôܽ>UDjd9ۯorЃbc4{-Lg5wNNxvű\CT-ZAhnu5C`"Q-$1a)o ]Q&Ph=А ZʋyL0szpIqXU@AZp*- UFHKf]w3zAYwyI^j*sP?{f#Nۙ=uU}$.5dd킰%ZyP@ȥjH\ɇO؃q 'G8yMjGuf"6'=#Jέ}duNGz1PW!L) 铂B9+RPWMnb/ѧiBXQ#Gj7=lGfLж1*NT,(8 ;Ffxpvv6K& R8QiDMաe\*/Ēz:T Ci6PaG*^z(cԧ8\m4ŁZؠBqJ_%D5 y?DcB&p5N S*+MyDs±-Z%ch?9k(X(6|isxBMK| V'Ӭԋ;qsy>IAve"53œ'R'}Twy27j'6˦&7U}H*QAX; ֙}Lj BZᾔHţ^;Zn;şʼj ܎~r]W O\aB_+hSDr?}XYc|t.,ҞRs,YN]Ryw?Wo^m/'6-&&P3n6;O{tFݻK霱Tι0nX1IiӲ.K8'fѬO/?}G̃Qe75*.\KY 9O~lOw<||T(=G ~-kFg*Y4dh)dzRԓ S{"6Я]1QRMz0%wkڦtx}Q "Aʄit-h*,(T@\m XJ!+Ү /)'XR` rg`iC5|nb; %]S+8  QHK<ˇW|l( .`s|;g8rJ䉙]ZcVJ*na4l%׷o񵫯|c*!ߢyٰ t6mǚ"~'/D]=|´ |82S0aLQqLe@=F)1ֳIltL&vBZ%5qtmf~Vvj|P7畅Fw\hA;O>u`zܾms5,^I꾨cc'9Ƿ@)7:Q}հF׮&M+)rS68Hn f7ku8VZ[ 1"dk$yӕkӖr%ַYȲ3I)۬ ]kh-FVy!U]eS4K@`L]\=^nE=,S];U !rS%nf][2VRm{eJG<;@:gӑoG?w_\8P-bv-Ҏ|{Nx -e2{{gO3n Cbs\7guR2no=xq)b AA.meڕ2W| J#!Yd2Ň"#Pbyh8 6 Sh{M3a0aqO}Q{# e3j2w[i1Lz\SN1 N$(QR0Mx`ȬzT#T7A`bӟ@R/(N0)>2QK.I\C][PlQLǦ (vqHh&B![Rj$cn6K0 !$.&:*G4fz gZJSR HtHIDz*/Ps"u&Q#@fd sCc}`3Nhzn %2e`J(,Eij=$g |d}JL Idf-1lb]T UhRgxL×K,gv6CNPO= hα0EX6Z!-_m-hCa0I 3̥]10,hfZ l"F} )-&Y| @{8؎?'`lh+NlFJɥIUSP":OJk⫝̸@bLT T|;7MCJS2iH:N['^f+rs! IDAT 6Ḵlj-g64M=e-+/Z=Y.+'_r-Eidtb_]{8nn1o]9Fdp8o?ηi[K9HK,w'GPȿm' OHDoL+Zfm-Q Ϟ8hYUWfhB`7e) Øe͌}(/!fjY'fʬ-|Js/46dwd*Ӕiz1 wiHv$2&}F F)PU%G ;&lsPQ̪J]9_?߁0ná|dK;:N?;u3H0} \GfL+UqWnʤF9Y+di@h8ԠLm0Ղ4԰(_\pڀ )E5^<۸%l禂{$y-@ig>0;F򗤔w\ $[4&ʎ4*=PyуҐ,4i.'oia8d@2plڥ)1^XAT鼸ȀN.nUeʬF8q V7'iqH$ SބK qJ>ԏ@; $|d\6ikX2L/~:#Jc*X%Q dA%!aCrK*~E1P cTA bp<TI)G59r(ROV% +Rw5)t8pVIMfTMjii4]> Iq&l #vH ikX4<PP2 pxU'$(dKIl _K+<#+@ãq<I55{Yt]« oFM5 5fخhž(" ` 3 TYM"\iyQJPx))fYtb4'E9"0x_%/ 㨜o5 Cy/a!yx > 4<&g>\;Je)j/_?7Q)wS*=j̋8k1M x1wuOY"wh=;5W'un%쎁=HEkKLYϚ/XGs۴dħnfgbieX$-+k^rߺb3v^uysU}ۀ0o5,Kg9A].)]c<6Ϲ~7|Twt]NjӼߩL_J8%NM_0l"Eŋj,>Uy]Q]"jP$bJ|gayYWz`Fη9P49"V Ea*&Q|J&ᕬɭs pݞ%@.r-@9r8jU%nK)Z-7s NTi&ER)y ( LDuXϊ?6OX"U mAR0 "Jè-6ɜhC6*̩qd4jLrX\ETƟ~L e-q=yPx6|{:Glɰ_bj=*K)Q B>7sE \wՃ{%Jy3'4EY C_M uluN f޾wo?XH9;7h4MG7ƒnv \n_]ˆ%5,%m! ۏ>þM]pZH< DDG&jM%gd :笳eHYuFv\|LW* x)r:/=.V6Ew:im[%jYswpn\/]E7rXhEL8kka}ٲ[rkfwWajUV^'Z6Y:/Y4{uM(.+ai3R#~&+#`Xr)8PL^/T{g͝7hd]3CTIE!1r+3W7 w>˴Uyy >fCc E>̣A;Σ:A螙{'A}3===UfqUq;ZA;m+SFm GDaW3\ﱾg(J&TZ;/RMla]TU hB<>i^}D5X!*.TRjfL^1:DSFӭiX]$s:u? 8 `5gJ[ A w/Z{MōrD",rϳoVC0 , %}: !-g]s)\n\0*=t Bl,aL+&IyV8J9M`H6aPdP 3OT7 m ,BJ6  Y *MTQ9Bv/L޵R]lb ?6/t؍µӁ7 AD֍9?_^f̣boyX7>qG֒+wydEիWxqe쨋,Psb3i"Hc&W8K$y{d4{vXfDyߪmRE>{"e:ְjm%* -!Dd}h Pr8@Z*Js ,7>_('T]Zk` ( 4)eJeO^Ct 0 LN XF߯D|NQK:R.FJ'HH9Pwo2C kW߿-ϞO}SRRPm*9{Xޜ e;2y颗aRKb>?zר>,m7??~qa`\){q% RҐ̳<|}l霺c4ϖ lZlF(`)]Ј8J!bBʜvFB6}s sk/-zS-u"kh i8{mR~台u(۞ZiN&#iB劃jW#HZG2[ Q#x"@6ܜwa4?k ͊ʻn8HAӏ6\c<&i}KF?t(_2=?~ylx;ҁ:iG<ؼ׻{ϒW!ƬT ,uq2u{P 81ڈjѶ6V7*uR$7ï6 T JrQʅnA\pWpgJ}ɳOʳ۹dZ=nnMZ))u#L(^up N=.X,j; jnN~~_bPnԹ G@̨%IsmXT6>B\Eb"Hfu 1&Ͷ1"SPPv.&0,H`7y#;Fε7W_5]e~IƒEK.r \z=1D.^nUϧUiMZkk;ϖgşN[{Z,y\.U}'Yl!ou:fzsv˫_Zϫog&f!~22 q.㶱 6'cZJ$N$U7߾-|{k;dJU70 c$ 9e7m9ٺfk\K*X^f74{ 0AJuI!FojFpplH:LO H`%-DT8BJug(e9/\u# m.`04i'P&z=,v>Kx |/m)x`_41_H:B_~Dem0Djo#V n1Nք `ڙ Is40TRR>׃%88a=xU骵SQΕ'EİU(H_0tܔ$C7fZY{`jo'Oa㌚ѓvcw 0 3d` u@Us䐧b/hdNΙѫa&b :rC_ Ѵ7r`_8'؎ҥqg0 ZѶr-hc|%Cko5=w \)ǎNTh{\v[kkڇSOk#ўoIjrQ?^-?}) Xv{ۓ%J㱮1p6c'];4ws1]mS8f=yݯ;9cUqcy tGNJe`4pRfZS=:*|bk˲Jw̷_x"7O[8=?A *\8LF=%i0-Öo:^D$ST?]w \#1CMhM׳ˍ)v>;R Aӷʱ BtjJx"^c:ʍ~ fXDh#ѕPsÔ0N7L$ζ$]j)DZe6F߶Ik֧;Jct#6ᓧu2rnQ)ÉqRE|ޫF.W"4 B0MӘq?ً{,*aikGOE$sVEJKcg^nyd*' @8_]h|Hd8 `ꀧ.,DTa8٣1<ϯLcv~80f0jpUOof@oIog"%@D,Dä(nVf_vP5&2" i0tnb{6D!GFu whfZ57QԈ?,Rew a'a *ǐ*twDnUǖ>*B燐qȡ'ݑ&%N.&6E'1&-viF@%㣺,qz`a*TtDJ#L "Z_r"ŧ4׌A~HePV:` W|ӐăES [k(3uG n?I ZWdfx-4 MOU'@C||'O!5_JV&Q,0D3vsjm4,LRf`Mf R=8@ g <3ƇDv[ĉkTIZM ­Br >=uUTHCpʩ\VAbry!KnSO~+ת D@$^VH!@ԮuN81J+o5NpYLI߫ :i`rBkUYGX7xO6AMH5X2+NU_zDKr׵Alնwn$R[AjV~{ҏJߥ'3emme8/A~@x5K0Vp#yqTdJSRLvy%4!a^hVåM//tz( 00"`86k=DĠv>`!E'b$u)_t~y=?nwÄ8ٜROf P-γ!:I)0ڮT__gj S0!@E"B@gzk\nb(jTn;g&4`@RǝB+[JP8}׋∹4Wr|B M Eó|WD)%$P6fFx`P,z\ޣ,C bHΪH)c(t. 偒cuLp>jEf=n6B{` LKGGӀub `SW’L@R@M*9:>JTiRMTzWAg34l65 82$wo碋 IpE(`5N4EzOѣY,#`DsG4!=y_՛գ>aV,ٳ+ڮEbo1j2{m󤔈[d$2A,XgP 'U/޼/|_>+0q8%=tq Ve C E,T%M0.Eq4:Խ+as#߾&X p Hf R0V|JՂ|,ߖ`-4פUY[7`VV%AnD՗yO*@/ު淗/{\|}'Z}K!B UpE;%U bWxAv;r ?N*]|G`Rve[q5n-G{|J>C]mɧy^N5^Ngʽ%1M+籜s< -lq2^ ,@Vb:ܱܬax`ϧ )Zwi=МX \'"ͻU yɊHt 5*!+*Tj(M :>0Bi @5sJ逌@drw֙d&d(JV\(  `eKD0ax@< &ř):T~C@HY+dKۏߙhLSb*ځ;?) pjzN Д{ZD!DNZ(a)4Drf'eMHSe36J ]$(3Q$f ^֛ãË8%*UGǯPlht0' e5_Aqe>nlea$gS$ q ˽P; QhXE =}dr6a+MwdVM RA7$kPֹd営|Z. Ad_@l&ZZ)Y*Mh"b6Dcub M5H];}fM㈳ӯt{~dF 9BAA!#ԃi>_Lh;E3_/7<|?\0U&g^-" HZcYa8r6s>)%g]$ٰk'6>2BlF.&_mu1'׷WmJC|6^u }>e`c'Y BO}ǵ#No#}'M7A]G>w>_@vl)g\fڽPt CmFx 9=]R* |]nݺm_t:O?sk/xzq\pJ?V{CHx+;G}ERŗ`$&袙31Z̈Yx WSixJ(CzTVWbu%im.4b4irmf(k@EEu: sN h|)%|Z8EԤ(9@tnv5Z$ V.ĵIcHN)[+dcqݗҡrzp#dS-t*<6cFִZJaev|c"7oq>zOtEWRJONmOC cdbf 0V+UjUʄi;&g1/(K&ܡk*o &\pS6ՁV!bJ bVL"YuHȥ̌REkn!aLFٰx4jKkJ2$DY!$6i&u遭#y0-q /465z]Rj!i~6e;E@”8U1:[S-x$S؃pИ>K86dsP1pzM@ Z7("gX!c-ӝ)+IݣE0-Q(ggVgbfeL{A- s5^yR8g }ӻU!2Nb'!-D8,j|wp^&<}>7woj||s~\hi޵J{h rͫ7לA_ғǜv \߫m`no_~2=~_xwL 1z@hy?Mb4ٳS9m!r{(%@ Q"~ Mrʉo!j+z!hlyF~WSfdDQU{PZʰ@&9 m3B->&o??՟?|jIz,.3=A;`]avŎb<2; l( h U"aOȪPZdI/ y ?4F"m>Is UZjßG寷tQ\vy$/iYlU{ INPS9[>pIZK4dU9S9p&ң5y.XɢQe]- Ƃ._tC,btqf)*(@;Z#?6J_ w?SPw ?nnXA}#Ec:sDW +FJ(Wo\%$*fp-MXt9(-%y EFfTCKq)MRSDpoJW z$DS}҂#,W2s@KIJw-pm )XhĵwHnUD0ФٜJj@soo@ x>oX:3<bGv0$ .(cwX5J"UcJYgHQߠ Ύ퇣b*zp4'78$ޭlaeh &ө8*bجD7-:`VJހ'_OmjZuzN@-xWȊ X ^F(<Za{@NpM8v9 Ы -0ar\AEFU|W JG?O.:kw7/ l.jͧ*ǡ417 0l v~ NcTc&ת ,bC,dK|ſk]J7o=8䢄CHo?~|@@9o+_Pݠk"K%F^H1>XD%VU&+F +6dԷK"ma#. f5:iBzC}qӺHj ECkА' "j( AXp`=:"HBP0}Z2P!pS2+!r( £e RB۲{yf<"&moY%feti-^ &b p(⦛;2m^!iOPu:m3SbH$Φ[fnAi̺xmX5 G r?U[-2> k#9o )mrg(1m,V[5N}7$5VK+NumOh^?qc^}ȱSה0**c>i@^<䜓[4(rJ6q>CK|{ /泇faeLQͻ쯷)aJ[r/7= <X8S@\JK4Q{nu7ml//p@"J'زB2[AQhO]CԜr#)aUƴQ;" n2CU]qqf#ø6)PDSSѲ퇟} nW9@ `2+ k8Ucͫx+r%HZ.\++t`dfJun<_ z,){ PxoNMVUcB 28|QsW"-[CQ~\yFƊ (CbgoȤw3IG8nkZ{_ZH>|gϬ *ovS)*"!Yُ\k|_Zӵvq}+\f⍇^/)eoU5SHJPqPGDv~ "j~)EPҖ \j?B5?ISwkOjpe&r4oVu*@&sr*>Jyn9Ӗ8 S27O-k7oy}elP2q|<9O7׿VpCI39Ϯ.R\fssƷ0DZb A퀞KRqReIAҿھŸp|!(`Ɣ? s#00n:'=+b9vӄ%`p&$ [$LLi=TW.WU[`ö]&9팍H%<.>#K5Ԁte"1X?|I06Y s(>c1^=t eidE-c[hF\:ƒ]7"O oE}[kv9aϩhԅkҟWj#?*E{wݫk j^%˒]G vW~ SG6e/^2^EAg@zƖfɛe9n"lǫLj /MWsg8'"~10~OgUl&zS &)@EeŃ qin%~ij3K4Q @{m ՛=Q X| @]PX쯮棿}߼rITg߲pdwX;<)')'.޹G JJכ)2Q+".15 +])oi;1Y's(yE%_PP-s))X!&v]c{HnFsͰmX D5=Xfn4:aBj䶢)@fTfh5 ZMD1!F$d>C2TSlCpمQճ^d39=v 9U;j$?H vjXy <^]rPŒa!|빙!*nMEl UDDTCgQhTbAs< 闅 K }'2\h@##.4}?ׇo^Թ"1i jVz\k_!q??{Qq~pJzbaU~`R0<+BBX2X,;w S|М3OwUuc,J * TbF6 5UJrT%.eXC]3R#2N ,}>?~ί|Zf 5GfR#C":Pv-,pVMop_+wDGG5W[44 q-18nmKMf^x,J'G|<]>|Ox32HIk-֊8*}HM;+sLby;r>=P_OyĹiPIs4cRVoczkNv.ݵq/ʐoK{;m/AfzCl7Bp76z0XDR b)R33IS37z͞cG.1]lbDdV DxcPOyB+WJ7{ę,IJ=f{a\,솕+NɁ WfEKy/P/bs!ed×E$hZPP]E@cG`@I4_x+$UXSzXZ4dYr=ﶋ1ʚ%3 U'vU0:x]]7LRiFF sٙAK* IE!BW*"^ft2G}zH`i$]>Em(qITLsa5L=i ~ͽZ %DkVe˽QɨTd @%ʾr$Y[1DB:YFrFjhLUb 06L0L[]?Kkpj,QR8`aV I,B@WMw^e[Z.H2泛7@_U1-UF!V^fzqRi; K N;?Gt_sdH>яG W A1{2 6rilZFKȍ䮶\-me<آLgSa>8yk; `Hh<5 y$yOBS'_縹yG+[Ÿz@ԒEk_;Z4 ş֧"G*ͬļzAʡ,~J?ǹAI)~h, 6tUV^9okJzz8mުxCr2gˇ+|t3]I>#hqo.}7@f'gWWW;=GOa89 Oi4e#X/@:c)X~X% (DQ.׫KX,HGW8R7 eΏv{PC1RՔ8b)r΁hZFm4m69^ DF@K:_e^,#b@X"Gաڜبш$MB &6!.(XTҔrDD U%[4"} )PIeeU !p86qOUSH1KzyPѤqAd(hdæ'uk1'v"fȆ%[9ɤ*@ΓIa1FO^IJPgOo5{$lⰄ&*0}|qxKldJm{8.\={w_Ǘsٟc@K{_v3M7c$&LRDv?d~)~ag!:'Ahg"Xz<8gEl_!Y eiV`J0|hTf})i'9dqmV^ĈQ2vT7鸟 =s bPt>jOhv7\|Yf&y?m7c㫿꿾~=ol?G/[>?.) fyb5F~l5TC.+AK~fM^ms!vmMl8D,g96FMAN{Qfrlϝ %yABiJ9hWji#th~ UA]s0Vo=DͶG@_+" 8N%WFQ='ṄyQ.p-и~`'axt׎*sF%5}R ZnA?4J`^# Gj>m3%k@y7n46'm/U? k Z|\Z8 8wC_D)OS&1>B&ε&0IrHrm DqB?!Tvj/֋WӔvRϽf `wJBO~ɂFRp, hy1rQ/l&F]WX~ʱH.k{EBĸP }=RagqcwJYcU|2% @̈1ira.B& !H10: !d.zV|jByW5TCQpc]VU 4.1*EJ@I+\mwȻѐUqhR;J{O?t;[Yj~St07%tiAaD&9?['oW_~> "[xfB6Dc$I%/{k $ÌhE=06SQo =&35(;!XMO=3= #Vٴ@ykVza,bĀXyC՛o>zJ[ڀ@D 3yֿMA\8rCd( ~q(U]"8F1v>e!)Y2+?Y]HXz_Peۤ׹vt,e*륆*jB]m=3$ o@|rnpoZD@&*/H.vSӳ<* )D3$a ank\AND/ۿ·5?+s];RFq^jM<3"#mı3dm ^`=?u?"7Rҕ@P/ON-n]?]D[m1m̾8 ˴#s iv] x|@6W SIT aq^@ ٗJ,މqϞm@_-:+t|b"V+DT&ߢ皜Dj>gOH4n1-s@U48PN4Mk#@Z=/:-<A@15b1"g;\K|La./dAɫcs,4G*N+KE16g<j 6"4jrVՔ38.jD*p(80ĺQ e=E1eɮ6h\ = Dsdӈ0HM{ +@[￷&AҔ(EqDKQP9%8-*lcn\ڮǒ+@f.`׃e%#K\!ql'@xY3˂^x*ˉCDdfU]lC{#223~_"i/߄獴F"..On]9`;&x%U7$.2NѺjN.p=_5-$_*u,!LCDm2nß[ P'ҩʁSh8&k(h+αu ^$R3eeS5P TD,Sb6$/>xѓp|eGo Jf;Y?|T5=~<1eAb.RmVP22+y &/g/>$,A8t e}:Oo~~6Xt>|;V=*A"l]Lu6xG<͊ e%U me;blu|wbf䈵[KD Mɻ !lpJ>U+&^b፦iC.A X-^W4ZyBĥUrEKvފ^<%ײC%Ҥ-t2aƶV~%d3WȲ[摦]Y%RogӯW\%l :O- De16O]^^) e  a*WQpw"B_q*UȃL}:S޼yKVFA}`U8H9BJZdrZm8h*߈ene~QcvQիz T\#_y.iJ?)RL]:CII ndHwXAfj+uK^-bE fW-Rĩ2=YVNf&>%CYDlM|[ FE,  f֟hgQZgSD·.̕f&oP6p1Zy* Aȶn:*dX]y5C%f<BqZlbXvA[oVxayўMm76ANlexv_7A#[nJYd\6 Uڽo^"09 `<`MdYO|Z`Z \ ϸywI0EPkzlz'zo_<ɅF,!7E<* =.Orm/dKjlk]ޓUoZx[_loӆ;'yͫWG'"Y]ar<͙aP$򌴉f`Yfu݃ofy1bkڹ{Cѡ먣'yL,yflJ_\\vZ\ 7̭ ;1qus׾cqSHskԄ?&5+gL|g:lB*'6ߤzY?ee3M>C$0q.Z-5ɄI2vTBy8GX' pH! ËsV[6gFd.G9۠Dɜ9=4F&*%ٝ~Tڰ0OFm̤Yaz񟱮֎7g٨ SzYUSx0#D,["@GE`͆[`3>ަj%G5ZT1((;|mƢ^ٞE J b1Xx,6yS[R.2:*yQC?|4mVQj2D1b|qu+}y)g{:!f/@V$aG/A;`];2'i~rIA,t)c ĈͶxuwG- (y__~o~xOy~wcsxX$KnG0hW`a$/RN/$>*@^_Kj:bdD< 2qAHark ݢUқڇ[@8wUkoϷ5Bں'/tS"wK8!3&sSIn&W7\m..?Śyr[QN]NJʼnBmELqFUR73՚*rOۡTWnmOnݎwW~zf̨J)R18~>?}kubs%e R*B&(yɎTWD4t'ZN"Fe~ب mPLfAuN(CA FDC0` )!'d$t3uDa,Y:MouRu{+1'l]7S_W%J~,UV>C fr5[PIn%`"l%_%!.0_TTfxcy0 $>N QM5;DĚ R@%,Ӑ8^fUCg_lnAgBl+3ỲK6&.z>GDPcSPC;ڳǷAR_ۿϟ<UEnYuCR$,LYRѫ4Hm@`oŻ [$6aY.LnK`2fFrd2KqڞF b)Z1M4åf)H!xPk9 {D!2@0s]OªI=D驦% ֯:Rr?:"y Y lX#XQFV Zx|}ݿ[LKA֜YŴdT$n_~ڿGiʪL B PuD+^ȳhdKlhC,mt =DHLHϻGOlEV>b):?_Gξ#lf?{9甒1E"oHn\[UƽKEf@%~othhHPEF>k=ޓ:;b#N/+@ٯe#msnwAF=LXP.][^(ĵn{Z=XZV]u-}H5*XI+AVWjr堊׆I|a/ᦁ.sPlr,^ cU*x ֶx\\{)m!.Dnm֐n+O a7 K^_-//Cn\Eh/f,“tH<#xqq 7썡{TLf!:lɚsJ}/KmU=^e@;X\nAX/ث.Ы /! R@CPE#0EH]]_ 2qyuw2WQvru',[ڱbP P\eiYcV`̜O]DZ'JɆq`~]Լ|ԈƵ!d*N}P=,*v| {hI%JbznecA@&P9嘘Kb5xÕN^ˎ V?7I0 WpJYAiK(ի˛O0 x|-We4).9H/>j^[,uc\YRǢߧ8kZYrxBnn/$k;{"M6B@g݆m6" M iր\qBqS–piXnz8|'n;xzTRpEh0-v3m_-eup F_:eV-}%iaiZ܉,aĢzٛF HͬH`PE .pNS0PM2K#Ɔ*}-98UvO` +=iw2$$$)1BO8@zX$=8sl{_TuC3F]]}] A#LI/fk-uY8]d"s(u~CY #FUiD[\ j6^9blc 2f0tDQI%k$֘ 6cPhzL)sz L6;NsʍFf|&POUΐ"hr3UCX(Ta,9;gTq˜m$=Ƚm ts ZտժA _7N ѽxDЬ@;$lNtj5\5u-FJҸ6 Z4ζtv7+'F66w}wël%O_ {Lz񎷇K:|U< A|Ө 2QŖR/wӲ ϷI?~Ы=1; M"rZ2A![.:,t^܄(z^W;ѿJw.錩`]6leXRS>Ћ/|u/ ?-RtC)QʪlIƪ} 8p&^)!4WZ6€KیL(eap+;C0l)'f>62TjY.\r"gGU;#JF dVU9UPLK1=41JHmOa.`2ו#EO#ؐ-H#§YU6RQ|YL$ Vsð5XsV4X,U..U2瞴?j$z?_ViʖRRr>{{z:~˩,r'HyEg/̹Y8Q|"pk, Wa^PѺ=M3Z7V\6ٞfXԢj%.M:g ɱb‘9P-EX{v(5u?rn3T,sx?;m9G`IdMGG_DZgםt3ڎKߊ}wOqmCW6扉 O)Zs6cm'Уg#2tmP8w l{O)KY" J)3.~aΙSE} d &Qj؂+'3gKU[)G/qQgbMif}!ZpLփ65\]!Y]) ;ڠ@U$rxd@ZnC^3I3PD5[f̳ܿZ`F2G=p5iSPs ˶*C_ܫU2-헰%!Y#! .hp.w1=Cc<@毪dZ̩K.uG0EZfPfrvR 1<{ IDҡRoi!&lwj \Jd6O GL ˆe)ڴ=͘6Ljܬ9рVHǪHϒqo @TvŠŃ|L7kHޙ6ZO~ $:'Eamz;gPKtca/ŽbHn@kKP>skYXe Uhj?:̟x#i/E *"EeJZ+A+7??}SԂˁȴ@ 2@ jS&Pa"$<2ePlI$sj{/^\5䏜`y2]gtm12q^i@u,^0\0eY(np־~كGцp׵Q6qmJ6rnLydӖKmwa@ o鸾љ~ō?/XMl0{;3׏̜sqK ߽L,~Wݷj)gӹ/,Y3 b,ߟˢQ^Z <`ъt?1EAU=S"JG"xBg2z;W"HON]/R3ðcND9a`Pcތ=Y"".z.)ͷs,Rxadx 92m]0y%]8'HLbX0' Kdh̙GD#B@ |KnXź2YC 7NyLi( bC0΍Lz (nRY<&(xf1{z*]u #rm[3cZg22aŏ)T 9 ;9Cr|,yQR2sTsz0r$"gijNz*1)9z~C_rv9`ZiE(8ue/ H-eebUKVΝhTIZUW#FK$rP.ގ('̓d3&P8ao[ލkL8SMX"h nML)rx7?7oߢLJR XlK ԔdQ#^,F)MXSA̵eWDs_??QXёaw KR#' M^FX wKtj%Ԃ(*3j/^n[9SHtLBNbyDi #lr1PbU*V0JGn^>X@<|I #< WSz8斫Ӱv=2⦵ {x}n3+g<ݫͯRVµvcQA(T@$UQR.(0g>W &24!iۅ+{|XMi8M_pyZ(g|$𔳃fcP}PQ6'8eo5-9iocDK*G—C,“ahRp&Kݑ-eeL9gˀX]H4~Qǰ3: u e"YɌg"QբT/}Xk<"HQp`#2` -v1Y\scM܀3vN xLgx!!6$d6'y!#OhK/qAۋ9@ݵ/<̐`KE TQ15<'ՊًD, ydI-nP-Qd(.f4TϺg-.u3(|`9%J/F[ ]-(_>^V2/r_[]shdE3&w1uwt THi[]PfA]4h8,C^1ZҎWnHmr3HҐ e>&b`Wde@8&1)\%MM< wWg파i>0BQ:ޯn[if2qbbXR.Zrʔ{61Ng'YUQXW`l1Eh9Ñ10@22h8C @EFWg` 1 jﾸf_wu(3tdMR8Ч UOl*Arpfsp3W4y^+ݨD4y-Ov)CDs‰a hjf0 ө#>J[HfeT7[m%R6;!} c_^C<vc޼XPĕ6`u9o4z{+ m26z[.;:Z!!nM {/5b$ނ1z{W!1 {|9{vð^m{r4onZ!o4k{Q+?zZOPY*킨C*qq^?QEjY56lN$?l|D:aWߢnn \5朧|AQQRЪ5$eHB20H}$<+)8>wQl= -YڰmCUd0C3>7_p?>|6$.jTF&"hq.%qe 0:7$[hKdC&akT z3W;`1GOH)B,2(.KTE\*"C=3R0jؘ!Y#aqFWnUЉrFF/YLx y.FiB.1{&SZP( Bo??wW7 #-XoٽwHh2昵V)eUS\*Xo߼>{rwg&bUtuG}{iDʁH v:f[0/5YKQ-N:(!QK}ת?}3~~8!JPI@m#ldf4cZXLS[tzY:A)Y)u ȜJ) Ag! @~o~ ^}eʒuxZF8D枢`RbV?tC_DbkGfD jaGAe)*tLbfb?>J)0N0iW$"@DmM ׌.GTϵ7f,@Nϴݱ?_W9gp."RZ)sf^ űNUheeS^14uqu?~\Q\E9ZƮ-㢊2/~fpp8qFy(K=Cͻ )&͙E"o1vϰvƖ&mEvoUjD*p!aў(Qf% GIq Vx_nm:ji3% 6]4*4ZR"cBDU9~.M=2&嵜gYU#Oܼ"ܴbV-F0@AћJjHgI0{ Ȇ+1S?g=XT`0W-I Wt"V{#Ӆ sJcE cc=q΢쥪$ÜyHP.ewu⾿] |1e쨼[Ԕ1a@wt `REyW鯴*JPJegӝ,i6. 1 w)ѫ`CԳQkm5 Y~y'a=DA}%%UK޵;8?uytmktW5dCGtP4T`!Qn(ܕyJ}DUM]eON܂`+mV㼍1P{iQd/ڣC`5= O.즰f/Ǩ6pWN.r>W^3 +uvB^e7.l-纞ǥh~4S1zq%^ c[?G@`1?G9}(Q"2'`)u3|n/R9SLS0kͺU]ouh~dT+  NʲD&U=?, -W%:3πЙHZhD}kṟ0İE6JC0%bpٲحf/j΍CTjjcϓrTVR @<ĀRkbU5hqksXUQʍD:&g h&d9o lD+AYE,~ 94RJQeaВ5EWjlm:5y) 8)(>b(3r4@aA8!$ER"&rH~]?ֿ^&@ 3m9W}8'<|s+6)Ć8?xCI?| \4U糔ϖDB)7 #aа81ܷ`یv1V4^iH`hIh".ܭ؞sg䃇 E t! ml", CQv{ T/>DDVVuϚ ;]U/ 5ZҍƐ ѱJ~Y;NC;fE3x6N}`M n)2\ɢ @Xh]MﾳnϷ^Y,wm]É+MdYUB`"2Aa5s*AV/E<U1Wx_~0  ,LŰ+#'sy)) Mѧ7 X7Fߤ5ʽoNgdpoK3jt)@]`'fZ `GR]wF' %Mz[OZ5䇿GT^2.뮭TlDžzzJ9^ _bvW%k}Ue;Ksv6+^mB~qL-U*e>B6/HKV:JAI9 I6XꜨSNqp91U/7nrQw{XwW, Yzyt{{{x~ ՑakފT| J֛ݺ` `&l~{_wHGԽ'v1((8E_~AZXrR^ZYf]z)j 5{Y9FmTǴh-^`*iEN"k ∖we>X^kK nRm ﻒAZQbD6j?OHK<zuaNJX_jcӗY]bvu.=,rE,֤".̵pu`h5 UsTFkpvɑ .8e!.wKjQ\I7O*7LD+EUhtĖ!P5{'{aɪoép46p:R7̎;O,4wXt ux;+>l|ρ}P @\F֧ Q?ې*C.*+P1j9308C.]ץ H Te̎,[WDb?g>7-Pͮf^y}42^n5-,k:X& XVbl<}j519`ˀ("#2jbNYB/\()$U5ϊ?gEVWgp4&rΑDV4=kB-G Pr͞/ +Q@2|N1dUV+LBf * (2yG9ݮye-LwI dT+QG d~ڏcܥi#B%Q-("B=aN3@]6v~ؘM=TA?$?Api҄AI.&50BbQi K4v#go~"/Z qƅ} cTp l^ <' }XBY'XNЭ/6Rldp⫀mSBn'o?K _?ۿo+?aS-1j%֫gOɓRyw~*h Κs֔kB?8Do{s}n93eDsi)')a*9@ɱR-jSd{0x}%({s:heD]5DʓTk*17w<*n~})5XVGoJZf-/Pu[u5蹖"q/&ԎD1νLJPIm]Gt3N>WƑh4-!uٜǴPs3IyEgOq7v_uݰ^__|է4Efwi1g~*ыݭ]l;ǀ"˯YwvCN5SOד@1eJY5BTR "6ԧpKPNnՏ~z091 IDAT4i䎧d"hjg6BRigh%{ [ #H7V$(x$jH};)=&bѲCDf"NLof@U%uA ش4]mĔdbR čBGR-YKT_=كsVP2wBQL*̊ =)_r#k%R(YRC2QxG8]1|뜭GAAR (no̊ ]֌.eH(\&ESH\D}G ɂ̻$S QDrL^##^w@W#Nϧ6ȨƵIc1}xeѬU͙QI75nگvڢR!@p6p~Q؁=uR6hXhv?,GU8Z'j̩SMO^r걼]>|M̸ɯ*֝>߭ohn ɦ>yH;9ΛUkUygnvh{(a\itd#8S3-dɬt0M@Sy,csѢ] ÐR/9/m&tꙿ>~ɓ;_^o}9ݑ(|ɖrK&_]^d&/+[(j}* dc(\~'()7x37\qDŪ@CEBoD) 7`۵jb =`mzN.Č%<*[s-=c@U1q0%NM9)Tl4.~ʛJBf0gj)K1 |8Oad)籌O-R4-ĭ ?V4a9>={ӟ}y~;LJ6};rQU@9y)sU喂3t^-! V,gUP/pf)j"J-1:Të99 GzO>vG]~i֒1WN1'Y4 M@6tݖ˴ ͮ%~0!2/.3rGb` {^6' 4sQ(,;S[tQTAoSl _nͤJPw ߚ f LchR?\@8=iU4bb\2O?~6Lݣw+dGO~{{{t.O55Ze$&5HNrLi3 &wKz>#_\!Pl<^| jV!)A~>z7/nqĜ\ u 4`u5 iW#Ǒ\AF\Yꃭ!^jO^?7hmȅ"EB&@WS2PYM_"7"{(.:++?ˈxA&JԦvlANOֽg% Qavo_*@X?>pqk!? Mc5Z3bQvM@9W⠈EivYGX{Tjihjps\eK{u(kysG7d˫t faBbս,#=<]=+8= V6GU^/6. R5湗} MIsG6vzM4 CT (͉9|Ou'IZm(.B&ʋ!0WY6)ۉz6a8~i""A~Ee1j* ճ!q%2/t_=w$t4)8kظ"mB-Üu  AfH{hxRJ{2,g6z6zcd`Tot"O|.F44i""EuӀv x"[}wSF;׼;3/n'2gY@-!dW!5:ꔤ~LfA)샥"PP'i"P08 P+g;QKfm ?T<:& n*hWeNUdJx{^i T{ db\L+U37w_M g9>(IuU\ȬUꠇen,Naxgflay֭珬 ҿ^ީtsi3svu|Z#Uq6_/[Dx؝kɨ 6 k Ā>xV AF[-EEI%Mw>_߻u5){Znb(\OӰ֌\۫4qFiDQ'`H!*d2ϟvzvǿg8@PaJ+:c|Ӛe6KvޖS>T䪳ׂ%0ρO(Zַ-YU^HɬRy.aQ} kZT fE - el>q 0lnÜ^ K5~bFDQ]Db4"1lpN[!ɏPmWʢ@V>%&BPQ!a?; &E$b2(p z9\ ͰA ?= k}3^?ĻYƗ澫 @5 X̷ )R e^$!@Fhׯ;Ӱ,CCWbv_-?ΕApX6)P,/\^ڬ>LjÓO~?tХszφX&}'/ z{PFΗZ 4 /`SbLW9K˷0?R=>x!zG]-jqy#0V ȣU˒T_0 <,RkUnZP~!e_,BpZ9ݥewH[i@trr4@}R 2QǤ!G"tLے]1)Dq@4~zMP_kjϽWXê*-FD٣TzfU8c繹hm~{`-U8{_n*@,iQŃΊoV@lp[lx^|~Hy#E(Rܘ8^ J0WSy-]n#km ec )RbbC$תČT3zY4%IScW|sm^*!'`hp 4 (z;@=dΜ\^>5/`Pɦhfj,TYTArtVPF R`s5$"Wdj^|-RUImJfh2OvP}tѧIE 3_jzhxoqMlQ0\[Ayu\~X`cOq6ϑO.oܛ_?赘23 haip'RMWyCC7#r_*͖^|tLps'q; H 3T-ʄjݱyVjA/Wjƍ q#K3< %Q Yd(&.(JK 2!p[ TRr:&e ֬I &@1e<{MOO{G܋Kg)L-12N,*۫~z'R+pobp=e13&BF*"OΞ7N)Uo@j2iB]̢"FD z@ }BE^Qr&f" @UGV2BtUX#-­ͱ(a^DZ2I?M:Ɵc~Ffg`MawTUؐ9wf&MeBrߩg:' ?\/q:gO}ʴ128el(Ę0R &Q8T#}.^7T1T5լ:D>ET:'J]HiSsƱ:sZ"[IÀW:ᚼfƆ q4L& fRuPHٳuyJL1/_r݂8ڄ(v^ُ$VJIBfՓ|rg@ku= 0xa0Cd!2]ywGPZq;Xw ȕ?X^o]xzߟ<|l4uz3E.5s떻YgE-gԟumT5tA\tE?s @iAur=ֆ6o|mvxyyqo߾yzEy@۲-1EFAʻ]o;0=/q"xW`JF="C l$4gx7 S Δ} ԼH%TH!*u Kɑ{36OKٖGZ*FfQKz Uxb6lmC*QFG 8;}T. f0M#J7~I]֥ח  `THcSl`!~nnikFhM2ӖmՄ IDATM>9fI8C kl ?\>N5_W''ע$JQ!jW N;ڢpV d^/^1eyDKxP{y35r0bj* {@-Y@E>aOU5%:T+ a2h&GFR M}K_ ]EOD.Ք:z e.2 M[*6?7saٝG{,'g 0e$zFsN攒nA*4 DvQjmbM[Z>z<<̌C&B'"Bi1Z FarG^.Crk)i!0$BeWQ3_t$F&:H3rOFص xTj5 0tF I-fm@7i^+4h-%Orl&(jv}Yqm]SUK/f88k&:EDiʃ6aPnڀfC sj ^2v+\808ѸDRt';ӻ.{3z?.$]ZEܝg%~l#^/ 1Zp[xD2rjd~3&!] 8e;%6}Չj p}W5w/6ɰ$ 4|s"IQ6+<˃NeOq?l;ٝ8;A["b׵Po#_BD8`8I%zdQ'1X fJooh vqOP9`1FŐF CόP?+pDUM_ay"HMڀR=Z0YM@|~5?gT~>1N٬ tYWСXc@ϗxmCQ֬|2js p|u/_ӳs6*pBdw߼O'_NU 13 ‰Z,6;=_6kEV-*BR3O&.PMuқߌW%0 Ev,[|='5M^u6޶w)4ugOeSBkk\ǖNj54nWD3~ ըP\UJWk$.IKsrj[8n;;$7s0@^ l]T:<ݻop2 morfOa>s]\Xnu6ZnXu2d7W~yR^ %vD)kFD7X]Hb긲"2ͶZɗ0cYZ۴mYOW&4J7+/TC@́*/h_M3=,'jNl4e@fN׼5?VUfy /"߈afS"ҥ 53XM"ŋi@%h@M3gؓݔ_ $I:K&>8L.mC^5Sⷙd,ϝ WIDy FqmivJ>]Z}ůk #![ۦN0DTo7B-uڭq@1;wls+BYۉO@3#ύiiP𘈤{igwO~7Z-- ٽ5kގY b5 7nML'U qymu$TON8j 5R4k9kwlzBWl0d-%&ЩÛ b~`wp$Rſljq!"LR C˰GUIðmKF.@/rѬWH]Gf"F Ótpr\:-0] H^hw{9bHLqcު3WbYa2Bz@0dEX[,Q$qCT3",J#-eZ vC6rQxѬTYwLǐѐI#XBh(fXD!^Gi!j1tj`*>%YX;!\W~.6zXxgy{qߧ>Qj YdR8-BK[.u|tRȌ8ًV~11sA;5- \t{W}?$oϟ|񓟘* э7zh+K6λ{-fh˫Ntio_hz։ i|kOhgp1Ja<,0/Ŝ| ԠFk8TN L [,G*1Μ(ӞyζErdvshiIe8pbLY8H&sy“6n]GvkHΖvFRJgBzJ2ˍv_MDx$]fdftYSWVhf'@7]:uyiI]pmȧnh~9Ub5MkluMSz)0l׻hE~ }˛02|JO}H>nKHι-x9HLݏ XȱR+))42U.j>Ӄp>r)2亲+`'nAy "dEGI% mW eF-`%q-L)qE9'T%cD.0y7bMq 0:ɥ@sc m3|i6܌ZܤK1Ul+%h?67A Sט*Y xfM)I̢)lKsn̢覂_2fCW2+Kh#IMa4L_~S#QG ,8QrR̞Y`&gA[Xq߹Ǵx}+ceHvx>T٠yĜyb1k#|LFv];G:bݓȊqOʾޝ}dlƭj:XJ D5R'X) W-E  7;ERgGMe? KVؕdjr"4 ]m!e* >I}\VCeV~Nj?HIJnнvV< J9!<+21T: OkU{"Ըݛ7Z[^޻\ 񞡒KPGfwa6ِ(%s.O0WM'r5Z2֐k&S& *N>99 r@^f 6#!MHry|O[{<u('- f tI2EZ:f†:IÉĢ:nL%0^w9g-)u}z s/)aƯfHDҬu%0=7 dنOO&c aFfWtC*f %{|Vwֱfd*&Nֱ)ڹ ŧy8Gԥ0/( ݋GlD#Hm,&TU +iot!`Xۿ>cBfRBR K4'/yyLq zo²yɫ'YF ; XI-%X0mblӹ^ЦLV!Zt Uf_ՄW- Xr^lΜ9V*󟫑- e-|\_r|,;S1ٜdB55n|AC}wUmgj A ;JG7Ū\WmdYcR3}KLunqh1$(w`HKw}sfz֯wF1~rn7TbO".~ptmNU+%8u42*w p2Tc{n/ ATJ 0$~ $4HZ/04"}vKUCDNcIv")q{=g@M˱6[>1?җϖܻq#yUV $JlٲOuM^M h΢DDN茜K. uI)(EH2|QaJjua9f:E~$퀚n[oU_?$;s2 *I( \Gńhb󘺠6gF |Jhă fᝊ&zTz0 0N82rB)ABlQYE/?u@2Ypl679e{;7ʖk!E_ήXI>c fZK qڹ y鼕ȑ6BqEtke)#3Twp2ȩjP!3_"ັPvȥo٪p@/isuOTm`8+#)]Œֳ?|Gw#!z46` kNr>H9 DKDmR418%CZT !lU'X#!BdCn$at41?߮M3!}1M=^$sEp(GɈl/&}%[nh-s'#P!Mw "'9|{ V;CO$X5P< P =4x~LE㒜lf23 ?t2*8+߿O?Л{\YOOK;^>$,ۿ*{2z7D/DZ烼) IDAT|2E yH~>S@%=tDu!~ـypa5y߽GLj3̷κ~ʨ1φlz矇pI{V7rvy:mО];νfr45XܒQjKRnsјIwxi ^vAy`12cթ݉3).Lk 끗Ow'g'i4K`lOz'rosg%߸rO'{f9y7W(SmI> x?OC%^}}byOLW 0pLqY ΂Lb5O"ȌUO".[8yQ/i,Ģ71mڴrzL2.p׫x*XтjqooP[۪0! _`XȠwh4<{D5?Wl.\I; jG @'X^x%6K]Jޓc !tג慨;2pk2Zs`OLoR5Rs E}ZpqH a\()C.oERAދ f7~GZFdx鏏ݮ˻7Ո|؍́v~嗷 yaRצ T&sqC>ωʵqE&M f`0DD>4*5'XkWԛ^+HnA2K!cdS 'gH̘OQs /DfqMDWr© [;T懇]Y,)9qg6ь|QٞpOa3zsgObI >!u'˳F^e/?O;\]Vw9|kjO+o6hvCϸމ$'=LaYs\T³sc>򅞗}_^41ay4l|7ȕ5"`* T=ko誹.`Eoo1߸~` J "!5 ,UA&g\IrAeg5SCY/)ƴy C8cAM@)g%FI&?3 X=R<ݠfi9 ]ۀ@#鮿=2;sŃa!P  bCE!|n#̰}iot5Z2+qxQ |َڌ *4T%E~Mm<7U¥F6& @__jXve6j8EFniz©= ֘S*v#T @Jl XŖ/ R5 Xb{kn2ɛ=~qS|9 T,I04pDnƁtmwgО>ã8Q5w67an+8 '8[kM}$ƙ0Ol>c飤sNytHXjvYwM2.ÑzQ | H:/'H-}lWOݯ,_Tb^ƇGU-DXNa@hf+|?"65ͅh켌JR6{C>9l73!X*V =Id۶Rj5_h7ĩެP\;PG]gAM"ҤF 7<0ϟ|]bB*.Iwgfxu'2/OUAQP3)@\׵fhT-% deZp2 74Ba߀)C0!׊5_;zjfy#iP_ XSi-A- p":ݟʎ9=IyD:LyHou><2-8c%@7kaa_a%BUm7VjnT]#GE]}UqC EC4?>E #c0gg&d( rBno^ I;\+, M} 0mk|WxoU\N3k3es# t1Ww}&[l!.!iV<)dPR+Ė8,4V ~\(CZ &%˙>; [xЧ}3rIq1 A"0t'ŀU&ׁnR`$qsayA>G ]o6LfrWnn'0LWIu͞5ՓΜ0IA`%PAꌚ]tlOrֺS%('X[-1;ʹv|n_4`/Ӊgx"3;9Y$e+(ͱs0Ŭ6m/nz4.i}af~0DA֚+‹RA ^R iMGʫk)s% h"7vܤ5hGFG0Y6!LCZanIsĨɇGm֎[!*e=wpEJ#ͬU>"(5jx~5Չ* ]&ݖ=?WRsl$8"vy7 s! jҤikLDla@ 2UʐfK;ck~|ڝ!ͼjk)CNZiB`%F)dR=1*n)Ve1(2SaT\n/zi[SY!&GmcMSH7 ֡L(`X>+tS  \f٩%6A5zH[#{H`;lx%r!ه?~駯AބTTU#;cUQa*"Ս)b[M'T _?UiZ/&$`U]Azu{SD\ *.r[Tli7f5|WӅDREw)E tqN; 6[Lt/$AgeC8POLԶE0i,s |9 +a2ѧ sMNEE9gߎ'osQNw:3L(N%e"ō\=Iy7hq :_Y Q_֮Gui'ީB+zBp@8!qAW@pㆄج=HjlK%OCDd{U=;y|0}C~37Ũr0-ǵJ0u<0|RCݔ)$4n?6m NORҔ4 Ue.U;HΙ {^KZj).83rS[Js[L`L˔y,\9I"Ι\05R 7!B F!̽Vb7 ( m@#dVa gKkhtdFeIA(FE_TSN۩MԯPU?KZz{0 BtR?|xxсCmYH*1e\Ne2moXL7ޕ\*eJVkQ=c$3һ__W$ QwF ͅUp{X5Mz8|}F Ah;F \24|'iZ$[ZI ȏzf?_'~ZV W5KN?#kO^?C{j,`O[<ƛx)baD#E3βҀwHZpʏ?4e[ ]C`(%9MO.>Ĭ61K.JTۍ~.7WN ׽Np:CWhxw8o5?ێ,m-ٳgpaJ)Z  p<fS&w5"ʣPh%"N~_{lvb\áUӣS)SJ&I-L4Ys5dzRͫ[3Z!0?y9 䔮v;ΑWW(>tkI!(nͱ漧U{)D~*[E($6̃od2ÜX 9oֵΆ4 N6_x̴< )!N1K,Q/TArL9%,pw&S|Sh[Qpū ş}k 7E/ ϱc0"*D)Q9ܼxj};p|l.3v;GA;N.1GCmS} ChCP(R!H)s tcw>6RTT-u2 Ph9a ݻo 1ҳPo O08OiŃWFĕV FLͫ[o~xypg0{|o^7?"oQ]}%/}st7?m@qP%g3XNT[Fd$wU&B_7rޢ9@#.˙`IelRcq U8|Wdݚqk_6mVZJ c^vy4e-d!q!ط`[; e4p>  q"loWޡ%ux5Ϛ"Q8I'a' to9flq0m2] >&YO>bBb2x2R9"a ` PfHQA5JN9'"ʛ+-T5xdCT/_o Lswv '` Yq4.55k Ld~L·1.J~+(&GG|OZCʱfel"1ZI&)  BB7i4Q̢Vi4-GH*ŭRDP̢0cy"7Q  0Z`z;*M}oAԲXGj YjM/> G ΁d窡0a!&Bz>AspA[wp!H[H9[﹭Z1fp쓓h%]r[Ý&^  ї u8u!L햲C[ֲNкݞUU}%@ M3GC8P|? ,a%@y'uRx*j: ubGRv9fִ BM17) E ^Ik-911C@ q,^?mpvs8nnH1!СD4?|ݷ!3^D.7Wn `j5Uݣ?{7_}`D#<*R6RLuFzEygJ ¨IŹc3<_}dG $5n/L0T~7C &b݃+J8m"qw>wNA^D?|GgW3q!IT"j pE[e Gb"Q1kB1bGYM޿垾/c!{43 Yǔ`YtMEP-D*u4hMYQO 9oHʦPPI!I0TEJCX~kD 4 6B"bL)zpgG]$hQ٦erӥѹFК!I={P1Ieؤ[ ke:`KDJIzr~ P!Gbx(V&L@,b24j@Ud, 4K:iZUA!rx=ؚU^+ j"GV0o. };S^5^ $83MD |ֲjo=Bl@<|n)?H(}\6r6]ɻ?GJaig0E3TFI ޵L|:DX;aS134UFKò&ʅٛ kR*Ζg֗;n̹@P,JLM-o7|PzAç^")G/m|}}w̟yMawx|SՇg?(`{g:g FWfɞpaHQDJ5a%)G*:c;.Uw#GDAR0Eв-i=J g)XO E4p * _{X4!D΄ DGֳlqԾ2@AD9zZ"tp୦ @r ?^tՃEy A0EI sGTBSN)]~uK+RH=QϨrs2@jdln6IA'5l͉Eua7H 7(21"xY8Mac1%BW/:%p8'^D: W5BqdffQMY pu֫20ykiA@J`=.j/!ivB;}7l=@@QBdRZqMELf BۘCSrHJS0t}O}E}@0UDQqZx1%e6IIaq1FlmV[@D -h"[T!Pd.4Dވ͇k(G͖H#-t4 v L)ѥK2j13.} WcpwAn8 ?3܉$\D :C.#hT`JEer$lY )四ቦ|ڱ4Le*B16L#`=i&JRapu~p=@X\l;obn`'+uK V&5MacFNuFNzbMDRwdf7#_O_Hž)HdtU 2}8TE\Q*ﶢkZTatuWڝµ*GayɢL-U&%L  0 ,;#PL; \pk#ül6$ptl5!p6J9 ›$jvI5l[=if36 Do=bαIܟwHHc;[uD[5^-늿:|PhKOx r?yx~m腚|{=x075gZ=s@5]Әa#P !P`}P.*Q\4C|d!٢+"qS&2YCe('سӛ w xMק''+ny/mq($+ )'D6@X2,?8 Ey5I"R2(`qɨL5VN5/yPzc`FXwI.RЩ&^$$XC\#+ "ٳ/-20fAe$ AAoi}J.J#t/!|&d&kpSt;DQ 2dMy!WYuыBb8TA׻L-, uyW-uw?#EEU6k֋~:mwܤQu!n(& ! vN7?" sMɅ^z=`@Ut;Q՘0v9g+TkSP$.2 榒-ljj0*0a2\*a+C @sp]jpfL],&;7̐gO:?A<|oD?Ntl&(X4Fc/M%RYjۡ]3<A='on~/>NT@UL4RT ~ :6^v}"QjQorAq].[h*{ h(vdN{6m{EyZo$.KY}b&[gLfzȑygv Q6^|u%ؕ^sgB'/jX*mai:kB-:d1Y _܎Ԫ:{u3 OkZjԩ[¼&hfJ:siVj.`>C<ü&.scP} ;ol}sU3L) g%iE]E٬dz&>mcI"뛆OrNW " Let(% tr/:{1vmC)؜GGv2(OU =ƄzJLi=Hע@B()YHN="lG"4?oHh9;B` eDD%O)'0hc`1N010IaN`V"~}a#')t}_ 2J€eU1HB(ĈFok [b gkԙ#Őo *r`V5A#wEU,}mp%x#i; #^hmbc0@. EE%&!Ocf[IՀ,0Zjro"YUWJHLJ cknT:S( n%dj|U1 TUDs{E8[% pQZHK*,s[n< ܣ2s2Idl(}gsPK2GMb FQ)mF臛&)N~:w缡N·PHe0 #d(u09KҀ>~6?3CO_J*jL}@NGkM /W\qa;U|ZV.*ڔ}LfbI`(,zv45"qdw%MIʮt`$,31fY]AXKYfucEl+,: NȨ]yǪq+?4 ?P>PMfYǾo T ~./Z$f&3`PG#xEUüYgmьLU4l^1 eGIlĿY07wL) ^7ELbL}.8Qֱ3U/J3f /Ǖ׸lpd9j4WB޻;+)͚ဥb_*n:[90g'v6w챽 Hm;Gt{Z_~3a*)㢧|gkz)k0uWCL<9iT^4oȘi7j6o:C$""@fbz PAL@b(5)?p9Xͦ!KUQ .)PX3jg,OEASHWqµSjQtFє,Oʑ $G=[V4NHݿ}'BSfX LRo3s\UCs0誵^U,łXifݢEHG<`},B$ qڄ !b7R[]cza^(uV<)A5zumce/%:,g 8Re 0Ԣz!>r^-ul>J@y&jDSި><et?)y:f( 0l>aol5Ar;$`ȸ4 D"X _%SύEzQd(x {-N4)'?'OY١'`J?NU@7G6[~_5 +n䵄!}Oݒ#Re2g_}ۙ*1U^C*(Izr#m~}f3D3( qha۶]g=̦# #yq&%Ǿ_ڢ"_XLK?c"RAA2 \\_s|W{cTS\x#J(~ #e}xF|aoȃɏ cRK(4醼? ;6pwʐ#7X{1ܣ8JCjIҧ=vƋV"ݯ`s3&p=؋"C6a9>mw1Z2$iq{wTG@5ľ+_fl ^ l]ᅈ^Vf/K8dsk&d`%fƒPUh@ꛁ97RAߑUX 8cK9o L1=:S jUAF@OJژ0SdT{FͤPx J` #y֍yT5P)LS`dZ@Q X( ){ZSp(zb ڱӶkh d҉@yDLDD̙`7VCY3Rf6Ц)"HA`UL 6e&'M\4YSB]3Z{AdYʢ]Sއ*rQ!HYVyaffțOZ∑tcaVjkJiYL`dICx PE9J,hQ㳦E*fs@Y>w9W\X2؎| qMN|"a)kV V'Ul)hR /N'֦D랭9<UKl{.onyMoG򆗷scKcWLydg6[60 PBnYXcWVXo9m^$JJ^&mGc;1+FY@05]zNc{sЗ<;Res-\ma;ij%]mU7\xXe7([|hYtl'-F[PYsZj mP77RJUT3e  CSD+c+X nJGvP->[@=,ұSjW*J!3S7ߘQՏR-7Z6-Eg#TD^Vpi&F)Zg1Q:̑rpZ*Y@( %⌗j&"1՛#&5 aff֊)>-ڿ.pn0nQL?{9NeK-jQ,6&b3=p%!?`"EUQZI_/q"ϻo&_}￸04"K h9Lkʺ|2sC7WBl7`gVl;ǖX x]p4te^xc֕8&Im"Pz8B;T\*kt"Z EAU(HDK>XjYx*w,BULP,e2lUY[/IMl Y;ɷ]C"͇Q2By PA^L ؐ:QnpK9AZp4/z' SzPj% q6:P±XU zҩI/)vMNRmWX5tdط=^a!!R`ZT=2!'7]}?zKOn^ |{WD`} niW ̬4$YT$b\oSq^g3QX! 2usKuH gb/&v6(:)\ $s IY|531a^R]"z9M"=4Xm?9Ҝ*T*E= ɥWX X6BG(X_$ɰ.0KFυZnξr\FP7Uҳvws&4'ʗ }.6Z۫cFU}p=u獄*vN}~_w"WHq%Z튭׊Dw+4ZšױLٵDS>JW/fwX(㥗7yvlbӮ"m7l[K1R׎Qۇ~!Ň8lԯqu9q3}2<\p+-k)o^/yPKh8?>+*E[jb&%1agj Sjq`RA`5(bO_>[B8߃43ej:>,xFe U.Ƹ=]#Q8)XT$Pr3ZEzOYHL0e,ħq㶝+P*JUJDsJ a)yS<4bE` DNY Z,J(ز!'c2'VHQJ)6V'HψTဃg~(E?Gҭ nQ)~dJZd@E]DRpEJ/Ng+/ƶ 3J?c"*PUĤlsU*s ?e(O "ȪW  x=b[nX4F25]P|7r["M r)Q!0(s ^l:^1 ]SDR=m{{CY@հa4&냈ʔsӳ7 ` Qfc -s%bɓ?e)|r=E8oSS9m9Wav{U,)ϩ!fK3)7NՈ4JM(1Y(V@3oaY@Z!<ͳɉgW$Ǒ\q2۪6$L p( ޝΑ"{%KHqO8 RL/(cV22g r"NwW{iҷ{dq*t^TYudyNTnYSM gYL#*O9˲Xgd||0@!Kb֩X3gR&Hanu5 hVϵG~D ew»k[ksΎ.#lFzCU@?ve4f/Sm-ԃ]}ey#]SR;G24AU ,e2\p"xAe8͠ew Ph#YZ9!96TRԐk3 :jZ@1=ZnRN)Qʔ3S֛âfr/,3 ͩH&J-.n y# ^jU՜RLC9>PW*ES<TND$g hE iL#_<S1D"L}6³!_{67+O=l_La'fS@- |y35:6)șa)H`Qn Cǐp, ;"@:~e+2Y鋯یgliSa%Tk+ul{v}_|ٔ9df;Br.P)e ~-ҺSS FҨ`nݓȋj*{h/-0*ŀŔ!F ТbDf0p(XHNert^0gRw& ┢FĢ@CtQ]q R<-M6D|{ iWDTj aD RUߌ G J.u MsQH{fc-VU%hD ̘Y'Q!}Ǫ_4SkrEDlS5϶ Ѻ1@ )hF$>a7(1!yMl#1(ezi.4f)ؒ]m+R-P;SMmaGW.۬#0P!~h){ۃ9}rEK'oHj r+LwZkЮ"NFFAm( .68!҅۝DTj@+s,[![NhS5#3!eڲUV]o4tH|M9ԶNXW6noR-*ǔL8D(&"ΞKٍ̏{Sy.[-O/-IhͨQd&dKq)Kۗ65A|z|UKbҍ2B75/6]%ՙ,S,FyɏZ@I̜ DN@ft  Nx33 wp-FeN\5i.u1)ݲjEse}gmoޤZ'>y6d \@\ݡ+w<V]QA26++ z;۷QBvamV`Oؚ8퓺8PnM&eW.K(n]t\[WOvdr>g\ܳ% ]r]7vybHt3B/\ӻEk w Qͦ(2 Jl/3ZbYS2j4adpU<>ң=&F΢јr$T5nnW7RE)11gh-rWneBٓonJU"E hFS1 v֌``G}ջl-E+N*"z2A=dlcd/ҀW2(k* 𹞴Q쪥.`iO~.D}4\_A)AOie<vzG6M yS]W;00;dC^kyUݿ=c9_Ҍ;SNjKټmY#3il&l{eyr֨ aQh0#_16+ vMai{U ]vjݬCoM]7Sz#5Ra*sA3٭D=D αCH9Y&=}JguNʪ9mh9ni6{S/gۘyDZLq0E !Q@pU+r)'"[34nk6Z/nFєΫuSZ0@{Wj<,`\@\\_Fg:+YyEVmagkj^-G_\H[EGiG.+a۔Hmn;o{< vܭݩgxiV9ـxg!ARϢM$*p U-FAnC.4O]mҚr_p)JX֏wNŊVstTmPHe믏gECIIy^~&֕fS+;nYM{v(e\{fXE~e"vOe('c{"u DY[6ę &\ R\"jB ”,he51Ai@qF }ZC7)33X%fʢZ-<ڈ R4M:.ן P~oBԹd"y(mA!@%W& q^<[ʻܿ^_g P%|E/ԇeHHU[nnGb?eW+WTϢ%^Ī;]zYHHH0V_/` B4;Vi5؆Y[nt#U[yެq1DpǗ3=wWFE2 K>hdt2w[98BlyY3 VIOBNYE<4'P+ 'dv4 SC0P %įW\ܝ4ukB5eŁѥgrg])PQW{{8m %3) B ^{[/\o&ݡ7_ ڧ9RRc G:OXm4oP41!СN^I㘖ư47ݵD;VKU`LtexPn*ZJ*{!ja]V[dk~P{өL(h'0TI=ȴ!K$BOCVqI6x]x&o>+нɟk>4:>.w zq4{oXu1Jj2H5 rRLFgjV%8 N6kTϿ+ō+]їSRl1 hZ)I)T̈J3kVp{ `Xp"v<`3%`oҚ#eyj"5h1\u.idn/JEIva1[:pL~)eйNÚ9kFW>lw GJg71Tl@n ;[O2/2ؕʺ!W"v??P<<6, Pu;qWvqf{%6~Hg#>HEU}a4)`d{e!AY2*$^@t~ݎo7e.\s%VM➓AHanZJC#? A% $HdL} C'>oq|o=WBc2pzw:Gva{]̈́l&Wq3uQ"LBDLU5JPegH/,3 hOS` у2fkPgiF! <=$ZŠ Y-3V*PYHUm`v,o\6PF 5 pH7=k=jp> \]D޳-fA'NT~/h)fn3+EeUPnÀc) qStD]Ѥk(Z!: tT0y>+b,ޞ$VKcIe56e Š!С86)5a둤, VK![oMζӢmE\T')mN~ba'3:[WM%ftmi`;2pqIZ ¡]e~ᆸC%^&+Q- 8[3Bh8/23&@#jf2=p#Ko_׿znt 0,6=FYMb:3)E~":>s݅ԅ7ulԟxjZ ID?W,^ƛ Ofy]jsΒo۟_(]mt?,ۚ,5H]}~Mt2ɴZӨpKv? kwSPco@VF|\1V>?)]6/ٽ)8!G_߿pǏxww9B%&Zab=TH *(rJ_ k3!Wb"4ίA@0`qItl߻艺>Wbm@C30V5&ׅBVIp")c!Ww!'D黚̥UJ!9-F(j?8bV ԺWޚ=O9?%se q _* <wb tWW1($iؼu#No#TKugUK[E|#G5h0aRz4CgLlK_J ^fqK$X\X0i*"OO +-OBDt/XqYuCew&)thTH0_~{~cq18O\7mE2Yp,Rٻ@Ͼ>`^ 0hVHB:rB=MX^,Y\+O|??ǿwYɩ8cǛ{$"fQc*>eR?t1=>B?oe{66, (^'OEC?\s8z.O^VЖߛ d"q!Ͼn!2S#ҡ]kt+oWHy/Z%=PmqɆ]֩|E(ر:C;>g/p8 j n@MJo(m8٨ =!̓{񁼶 $VOp9 ,;gKitZ}_{8pe=;7C=n 4fS ;Lrj+J$clD-^`ݼ*T.CmDA8 (ĭ4G3P-S0/װ&0mdNLnpxj @H@SPdRSd ǹ!q1C*6 +D 8ffDTj$UE IyCn0ޕEM T hfR~31#p0\a$6sA0E]mr"noH'@DY1FzQPnFâz^!o 41`L0k*AUSiJid, RW?/?zCJe&怃Y;6\#ؠSp&#|V߂=#};W5iBN4` }r8kjׂ_B [ HS)VTf \k뚻-(8Bә dH=Tz (5Dx`?Ը_SxPFEdrNZDL;9 QC?n,G30ոo,0p0n'}V̬ ?eW#IT쀦tFI,S l̮zEā+ZE TV C̒ ="3kfPogϞ? g>mnDRnU\Bb2OuF"ɽEZrU+0ӻg___{z5\j˂8mɮ@$#A&Rku7W`)wsi&"}Oȥ9Yg(8E~;! Ůx8i+^\0٪*94{4ͱ0tmT5<xb,.>.׏ѫW/] Op>:mzyDd'<O[o?@3Q6cќՕ!Ń#Y,ϙ8׃UE#$"EK!i~xH" yikK޸P;HmZfKv3SJ9not8o鉌٫gU5hI( {T,B8IJ+fHR$d2rBіjF>U*RKTUo\z+@P|+NY5aWk%Jv;M|)զJN!4,[9$ -o׃Zj͔SvhI8v7[*J! ŀs,p$kl(Z"-ĚF$Shmn]}__>$F-R6 n<ÿ o>K))Ck#圻tHDd'V ׾F59`JEX,WsNBZJ-*9g#\I )ED rJKI,#а7h.3*Ǧ 768q6lRqqo wL>iVщtL(Fb/ |8 zߴpVR`O)^J6U8g t(HM?eVWi؈ yjr@Qu-3^ddQ"L?g}_n,x-&[^fO?_|?k"R <})ݝO_~IbU=S1GTNH89p_f?RNOVNod5*l+o, Rɱ F_xQw hdŬ⼸~况w[Wc \;'.t%u7s^Z¥p˗!;OK-u #MA_X;~sxQ_anEc?%P;Fǿ\%xF_V@ZYjNL=^Ԃz}VKu4_3V1yüІ\w cLhn01o{H^d3?#ͤ+#^i yIT) lf~AKZMiڈvt.Рɺ=?T* euEd~׊҇Qhemհ현rl Ge${(Pl҈90=ArM͌ a$q^0&Y%>g@4]sRw@hE k)3 Z_ZTi@dL.bҳ _#mwzby#"ݹAgnǜ9q:rjuSBHQ)q=Q-b9 und}>K#1_5wFOCȄ)oTn7Zt{s%:ssbdqV|oa$b D!Y p]&K ɖw00Hɗğ3&Őbu#̸Ih)VZ/O[-IiKO/_~tO^e.J $, s@yXZ)%m sݓGѪ{A$< ex63Oi5͑\^Vf:)P2 #Gףr$Iov>yyE ղE9ǏZR1(a]l'h2>pyDD?촾YֺUC}=7AReXV0L~қ>]]&C yޢGN貋K)z5Ɣ׿לWUMڇ)S": N:hlj F__WwŢq{嶪 )ӡ*9U0+0Dd\Cؼ Ss78$ QvŬOtpRq r 'Z@eQvHOH-Hf"VZv f h|ME%rhA'[6n{!HZ Li&KpƆaH1Y3qJֆ਱q´> *:@ B*xt2m3MӚ%dbIT((- M(Z$DCt|P QZY&hU*n*8 b h;xhb\.ƋQy $?7;=\c셔ma`'G')"@"<.9%V%gL[pH9ܲzm = ȧ՗b p|0͆!ss.Z6tXH]:AjVFEN0- 95Nߴ$!śtQ)(s3T5o@d,Z^"hM+atD] \} |z&g)wͻ'00G&a3̊mkE=ZVe=)nwecI((CB ͩG?h3?AP.~B~4/ꗑ_3qͪ`ΘJQ)gRJ/O(ۉF^"eE):l{Tfq4C2eL@YZ>;(){U7{Ǡ 1jq7-zwvZ ;$b 49{e4V8 h F3>5B">Y#e/U\N61/Zi^fxŅ 2(:'^0:0:1. Ʀ,c;q[ 7T fЎ;wBtI'p|YjS^d] 4k$|jt;оfQLǎJ]b(sDnowiӲE7oRRR$Dby.Ux.X8?,A~RU(PAoX!j` IDAT@ tK4RQĄ (0m&0Jgx-5PS6D^]Dn(Hhת..DH D4qRJ37/^mv9 IBrQwb ЭCRg6qr4"6ZAspt@gnҖ`5*rlu*(0-(+ފBzl dieXv|MWMu+w}gX i~Lh5P> QR})MLa[xZ!o;Jː43.[]dqڪM`sgωe0 NDԐ:Jw}`pP7?hOp؛y^wW"7tϥLGU 13(,l"b ENyxu1gXW`(6|A^psOpR?^ND7VLD E/X$+8\,(%dc+<v vEW_>~ۜz=_wt(#gRw͟/??/8uB|I Z:t%:2AP xPL L Gsik0: uj\!LE^ӋtGjjQDYg- 8}ix|Km6Nebx?>n_@8>-uM*( N&hӷ|㛗}ϵY(i"۲{l/F}k b2pk03<&'pl}Fp۵wsCpaWREs4<,X ( ` v}W(r eJ=L*7a0#74{$6 c/w O;Cc`1!=1^@-յ<0z Fw-*(⩾Y޾ ADJ/*ED Mrn6PM1n+:"5pDsTW:KK/e.AEgKSK@<0,i,6y2= z0X}\N}Ie%2 ;)z6ݜ@4Od `^bt1t{^(~r RVl&J&\xJE!̙p U[<;@l:._*"<It/_v8nJnvy㩝F0FP1D [ty_u6qQl i JR %EV)YQ>3A2D(aͨhwCݸfȿR(1AfU"RUK1*drUY(#l~uԥST}߽%yx6[ @ŭL(Z2٘OǗw'w#)ƲU-D{d̶MeK"9p$B P뻃f0d#/ lbxY4Nd5 !O|S5m=7~Lwj/z>8%ɹdo6d,x$xnb:Z9\.h|*^Z9e\M0/DfL?Ef2̑]^T,z;cua9^m!gl/>_ɗx{>/cLtDž6Oګ /˦,u Z -0!+)0ד+J<{_TKDdua/XoNJV*vh;DJlSkY ji~Q!F#L5!BJPtf hu"EѼL9A+ѻן~:3Rk7G~0~7<Ze)fang&G"xJdAAEK=Ts?&U: T%G@o^;K]'W?IҜFZ.6ZMC} lD 5luCIpM#)VX) 4l9l۪;Zlj 4PM g\bmr'+e.AHch3zTa$@3)7N K~mw30DDJhhjJVб -[-8 R"""ڂ`߱E SfBθ_ok-8Yhs6GEʜ:ⲧ` jqr[bM[eT+q\ B*ŲK<Ua9Yi?nNOp( UGf 9ֺ<.r9%#@)9^}ӷ(Q/o~ξ R!hn%A+Ls}NPeU:sm*  mN47TK UD`C0'g2@a2hp5c^7)#>;k￤LM*GXOc*lA 9vkfЖ+ٖȉ E]5!ؘPp)v6$X4ʫ[\y"$}n m.%>Wm9pDSY>84z C6N_|j.x"/? ;rlca\:oMlg+5s A _|J<|vcX;Rٯ&)gU,1WbQ-ǯ~r!mj^&K''DW@̰SAqW@&9A6h6eF\U6Ma5.,!Llm2HE`|<oi9v|<;! >+rHrl'H;Jt Pt@6;EÃaw73D!:rÚ!?ΠDUbJyH֠( ՜9.ҫLp 5HWJs"vmuƎNWK?N†l0Zup]lZb޸ hlk0tC1RB`A H|Z֙zuppB=[O*$Iɗa9"4'E+BsP!TUM=$0zyFXTD4Vo+qez0