ࡱ> 5@0Vbjbj22 %XX4444444H0C0C0C8hCDDHx2F*F"LFLFLFLFLFLFuvvvvvv$yR,|H%v=4TILFLFTITI%v44LFLFbxzYzYzYTI4LF4LFuzYTIuzYzYjZf44lLFF 0GZ 0CTI 7k#nxx0xIkt|UNt|$lHH4444t|4lLFGzYGlGZLFLFLF%v%vHHD5:dYHH:FULVESTRANT: NOVI LIJEK U HORMONSKOJ TERAPIJI RAKA DOJKE FULVESTRANT: A NEW AGENT IN ENDOCRINE TREATMENT FOR BREAST CANCER ANTONIO JURETI, NERA `ARI, VESNA BI`OF, MARTINA BA`I-KORETI KBC Zagreb, Klinika za onkologiju (prof. dr. sc. Antonio Jureti, dr. med.; Nera `ari, dr. med.; mr. sc. Vesna Biaof, dr. med.; Martina Baai-Koreti, dr. med.) Adresa za dopisivanje: Prof. dr. sc. Antonio Jureti, KBC Zagreb, Klinika za onkologiju, Kiapatieva 12, 10000 Zagreb, e-mail: antonio.juretic@zg.htnet.hr kratki naslov: Fulvestrant - estrogen receptor sni~avatelj short title: Fulvestrant - estrogen receptor downregulator Sa~etak: Tamoksifen se smatra zlatnim standardom hormonske terapije u bolesnica s estrogen ovisnim rakom dojke (estrogen receptor (ER) i/ili progesteron receptor (PR) pozitivni tumori). Zbog nedjelotvornosti primjene tamoksifena du~e od 5 godina adjuvantno, njegovog parcijalnog agonisti kog u inka kao i zbog rezistencije na njega koja se javlja u nekih karcinoma dojke, ukazala se potreba za razvojem drugih antiestrogena. Jedan od takvih je fulvestrant koji, za razliku od tamoksifena, nema parcijalno agonisti ko djelovanje. Njegova je djelotvornost potvrena i u nedavnim klini kim istra~ivanjima faze III u postmenopauzalnih bolesnica. Tako kod recidiva raka dojke nakon primjene tamoksifena adjuvantno ili u 1. liniji hormonske terapije aktivne bolesti, naeno je da je fulvestrant usporediv s inhibitorom aromataze anastrozolom kao 2. linija terapije. U studiji usporedbe s tamoksifenom kao 1. linija hormonske terapije s bolesnica s uznapredovalim rakom dojke, samo u ER i/ili PR pozitivnih bolesnica dobiveni su takoer sli ni rezultati. U pogledu nuspojava fulvestrant se je pokazao kao razmjerno dobro podnoaljiv lijek. Na temelju rezultata tih klini kih studija fulvestrant je ve u dijelu zemalja (SAD, EU) odobren za sekvencijsku primjenu u postmenopauzalnih bolesnica s uznapredovalim rakom dojke a koje su u progresiji bolesti nakon prethodne hormonske terapije. Deskriptori: fulvestrant; hormonska terapija; rak dojke Summary: Tamoxifen is considered to be the gold standard in hormonotherapy of patients with estrogen dependent breast cancer (estrogen receptor (ER) and/or progesterone receptor (PR) positive tumors). However, because tamoxifens beneficial effects diminish after 5 years of use in adjuvant setting and because of its partial agonistic effects and its resistence to tamoxifen in some breast carcinoma, there is a need for new antiestrogens. One of these antiestrogens is fulvestrant which, unlike tamoxifen, has no partial agonistic effects. Its efficacy has been confirmed in preclinical and in recent phase III clinical studies in postmenopausal patients. In disease recurrence after adjuvant tamoxifen or progressive disease on-first-line tamoxifen treatment fulvestrant is comparable with (similar to) anastrozole. When compared with tamoxifen as first-line treatment in patients with advanced cancer, only in patients with ER and/or PR positive tumors similar results have also been obtained. In both trials tolerance to fulvestrant has been good. Following the results of these clinical studies fulvestrant has already been licenced in the USA and EU for the treatment of postmenopausal women with advanced breast cancer who had progressed on prior anti-estrogen therapy. Descriptors: fulvestrant; endocrine treatment; breast cancer Uvod U lije enju raka dojke kao standardni terapijski modaliteti upotrebljavaju se kirurako lije enje, radioterapija, kemoterapija, hormonska terapija i terapija s anti-HER-2 protutijelom (trastuzumab, Herceptin). Primjena tih terapijskih modaliteta ovisi, osim o pristanku bolesnice, o stadiju bolesti (TNM klasifikacija), bioloakim karakteristikama stanica raka dojke (npr. izra~enost hormonskih receptora i HER-2 receptora/antigena), opem stanju i dobi bolesnice, namjeri lije enja (radikalno ili palijativno), prethodnim lije enjima, menopauzalnom statusu, komorbiditetu, te o tzv. prognosti kim i prediktivnim parametrima. U klini koj praksi, od prognosti kih faktora naj eae se u razmatranje uzima histoloaki tip, veli ina tumora, gradus tumora, broj tumorom zahvaenih limfnih vorova aksile, izra~ajnost hormonskih estrogenskih (ER() i progesteronskih (PR) receptora u tumorskih stanica te razina ekspresije HER-2/neu receptora u tumorskih stanica. Podaci o estrogenskim i progesteronskim receptorima te o HER-2 ekspresiji imaju takoer i prediktivnu vrijednost. Bolju prognozu raka dojke imaju bolesnice razmjerno po etnog stadija bolesti, bez klini ki evidentne metastatske bolesti i s tumorom koji je hormonski ovisan (npr. pT d" 2 cm, gradus 1, N0, visoka izra~ajnost ER( i/ili PR, HER-2 negativnost, dob e" 35 godina). Nadalje, promatrajui bolesnice s rakom dojke individualno, klini ki tijek bolesti izmeu bolesnica istog stadija bolesti, istog histoloakog tipa i podudarnih u drugim tumorskim karakteristikama mo~e varirati, a ato upuuje na heterogeni nost u za sada joa uvijek nepoznatim drugim bioloakim karakteristima tumora a koje odreuju prognozu i predikciju1-5. Hormonska terapija raka dojke polazi od klini kog opa~anja i eksperimentalnih rezultata koji ukazuju da estrogeni hormoni imaju proliferacijsko (mitogeno) djelovanje na ER(+ stanice raka dojke. Cilj je hormonske terapije u bolesnica s rakom dojke zapravo sprije iti stimulatorno djelovanje estrogena na stanice raka dojke tzv.  anti-estrogeno lije enje . Kronoloaki (povijesno) gledano po etak anti-estrogenog lije enja se ve~e za 1886. godinu kada je kirurg sir George Thomas Beatson (1848-1933) publicirao opa~anje da se ooforektomijom u bolesnica s uznapredovalim rakom dojke mo~e postii regresija bolesti 6,7. U 1980-tim godinama rezultati dobiveni uporabom lijeka tamoxifena u bolesnica s rakom dojke upuuju da su prediktori za hormonoterapiju odnosno za anti-estrogeno lije enje ekspresija receptora ER( i/ili PR u stanica raka dojke. Posljedi no, odreivanje receptora ER( i/ili PR u stanica raka dojke spada u dobru klini ku praksu i treba se raditi u svih bolesnica. Hormonska terapija raka dojke je u usporedbi s kemoterapijom povezana s manje nuspojava i razmjerno se lakae podnosi. Mo~e se davati s preventivnom adjuvantnom namjerom (postoperacijki), preventivno radi smanjenja rizika nastanka raka dojke ili s ciljem lije enja uznapredovale bolesti8-13. Hormonska terapija bolesnica s rakom dojke, odnosno zapravo antiestrogeno lije enje bazira se ili na uklanjaju  izvora estrogena (organa) ili na spre avanju vezivanja estrogena za unutarstani ne ER preko kojih estrogeni djeluju. Postupci uklanjanja  izvora estrogena mogu biti kiruraki s ciljem odstranjenja organa ili endokrinih ~lijezda koje stvaraju estrogene ili lu e hormone koji stimuliraju stvaranje estrogena: ooforektomija, hipofizektomija i adrenalektomija. U danaanje vrijeme uobi ajena je tzv.  medikamentozna ablacija ili terapija, koja se i eae primjenjuje. U tu se svrhu standardno upotrebljavaju ili LHRH agonisti (LHRH, prema engl. luteinising hormone-releasing hormone agonists; goserelin, buserelin) ili inhibitori enzima aromataze (anastrozol, eksemestan, letrozol, aminoglutetimid)12,14-19. Drugi pristup antiestrogenog lije enja temelji se na uporabi lijekova koji interferiraju s etsrogenima u vezivanju za ER. Vezivanjem za ER onemoguava se vezivanje estrogena ime se prekida njegovo djelovanje11-15, 20. Tamoksifen (Nolvadex) je primjer takvog lijeka8,11,20. To je nesteroidni analog estrogena (trifeniletilen) (slika 1). U klini koj je praksi preko trideset godina i on je naj eae upotrebljavani lijek u bolesnica s rakom dojke. Tamoksifen zna ajno poboljaava pre~ivljenje u adjuvantnoj primjeni u po etnom stadiju raka dojke9,11,17. Takoer, smanjuje i u estalost raka dojke u bolesnica u riziku10,15,21. Inicijalno je o ekivano da je djelovanje tamoksifena u potpunosti antiestrogeno, kako na tumorske stanice raka dojke tako i na estrogen ovisne normalne stanice u tkivima i organima u bolesnica a koje su pod fizioloakim djelovajem estrogena. Kasniji rezultati ukazuju da tamoksifen mo~e djelovati i stimulatorno, kao i estrogeni, na neke tkiva i organe. Tako se uo ilo da tamoksifen djeluje kao estrogeni na kosti (o uvanje koatane gustoe), tkivo endometrija (stimulira) i na lipide krvi (sni~ava kolesterol)11,14,15,17. Vezivanjem tamoksifena za ER( dolazi, kao i pod djelovanjem estrogena, do dimerizacije molekula ER(. U tome molekularnom kompleksu tamoksifen blokira samo jednu domenu (AF2) u funkciji transkripcijske aktivacije. Druga domena (AF1) i dalje je aktivna. Tako, u ovisnosti o ciljnome tkivu i o molekulama s ulogom koaktivatora ili kosupresora transkripcije, mo~e doi do aktivacije estrogen-ovisnih gena13,17,22. Zbog toga se tamoksifen i drugi lijekovi s takvim estrogen antagonisti kim i agonisti kim djelovanjem, a u ovisnosti o ciljnome tkivu, nazivaju selektivnim estrogen receptor modulatorima (SERMs, prema engl. selective estrogen receptor modulators)23. Usprkos razmjerno dobroj toleranciji, a dijelom zbog svoga agonisti kog djelovanja, tamoksifen mo~e uzrokovati ili poja ati neke ne~eljene nuspojave u organizmu osoba na terapiji. Primjeri ne~eljenih nuspojava su poviaena incidencija tromboembolijskih dogaaja i poviaeni rizik razvitka raka endometrija11,17,21. Takoer, postoji i rizik da nakon po etnog blokadnog u inka tamoksifena u ER+ stanica raka dojke mo~e doi i do razvitka rezistencije na tamoksifen13,24,25. `toviae, mo~e po eti djelovati i stimulatorno (agonisti ki) na stanice raka dojke ato je dokazano u pretklini kim24 i klini kim25,26 studijama. Nadalje, u raka dojke mo~e doi i do porasta (poviaenja) endogene aromatazne aktivnosti. Osim takve  ste ene rezistencije na tamoksifen postoji i  primarna rezistencija, npr. u tumorskim stanicama koje imaju visoku ekspresiju HER-2 ili molekula receptor koaktivatora A1B1 a zbog poja anog meudjelovanja izmeu ER i HER-2 puta komunikacije15,25,27,28. Iz tih razloga kao i zbog klini ki nedokazane vee korisnosti adjuvantne primjene tamoksifena du~e od pet godina15,17,26,29 danas se sve viae istra~uju kombinacije tamoksifena s drugim oblicima hormonske terapije bilo u smislu nastavljanja hormonske terapije s nekim drugim agensom, naj ee s inhibitorima aromataze. Primjerice, u adjuvantnoj primjeni sekvencijska primjena s inhibitorima aromataze (klini ke studije ITA, IES i MA-17)15-17,29 ili zamjena tamoksifena s inhibitorima aromataze (npr. klini ke studije ATAC i BIG 1-98)15-17,21,29. Fulvestrant (ICI 182,780, Faslodex) U tra~enju lijekova s moguom zamjenom tamoksifenu, kako zbog pronala~enja  istog anti-estrogena tako i zbog izbjegavanja nuspojava i moguih rizika od tamoksifena, u klini ka testiranja uveden je i lijek fulvestrant (Faslodex)30-33. Fulvestrant je po kemijskoj strukturi steroidni 7(-alkilsulfinil analog 17(-estradiola (7(-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)no-nil]estra-1,3,5-(10)-triene-3,17, (-diol) (slika 1). Nakon vezivanja za ER, fulvestrant sprije ava dimerizaciju molekula ER, s posljedicom da kompleks fulvestrant-ER nije transkripcijski aktivan. Nadalje taj je kompleks i nestabilan pa dolazi i do poviaene degradacije molekula ER. Posljedi no, sni~ava se koncentracija molekula ER( (engl. ER downoregulator (sni~avatelj)). Takvim djelovanjem fulvestrant u potpunosti inhibira djelovanje estrogena kroz molekule ER. Stoga je on tzv. selektivni estrogen receptor sni~avatelj (SERD, prema engl. selective estrogen receptor downregulator)32. Prekida se aktivacija / transkripcija estrogen-ovisnih gena. Izmeu ostalih u inaka ne dolazi do ekspresije PR. To je elegantno dokazano u neoadjuvantoj primjeni fulvestranta kroz 14 do 21 dan u postmenopauzalnih bolesnica s operabilnim rakom dojke (T1-T3; sveukupno 201 bolesnica)34. U uzorcima tumorskog tkiva raka dojke prije primjene fulvestranta i nakon primjene fulvestranta, a dobivenog po operaciji, u ovisnosti o primjenjenoj i. m. dozi fulvestranta dolazi do sni~enja koncetracije ER( i PR. Taj efekt nije uo en u placebo skupini niti u skupini bolesnica koje su neoadjuvantno primale tamoksifen. Takoer, fulvestrant je prouzro io i redukciju u koncentraciji antigena Ki67 (marker proliferacije)34. U vezivanju za ER, fulvestrant, u usporedbi s estradiolom, ima 89% vezne aktivnosti (tamoksifen ima samo 2.5%). Pokusi in vitro su pokazali da fulvestrant inhibira proliferaciju i tamoksifen-senzitivnih i tamoksifen-rezistentnih tumorskih stanica, tj. izmeu ta dva lijeka nema tzv. kri~ne rezistencije. To je opa~enje potvreno i na odgovarajuim modelima s eksperimentalnim ~ivotinjama. Pokusi na eksperimentalnim ~ivotinjama su takoer potvrdili da fulvestrant dokida stimulirajui u inak estrogena ili tamoksifena na endometrij31-33,35. Farmakokinetika, metabolizam i interakcije fulvestranta Klini ki djelotvorno lije enje koje po iva na  anti-estrogenoj blokadi u estrogen-ovisnih stanica raka dojke zahtijeva, a za razliku od cikli ke primjene citostatika, dugotrajnu i trajnu primjenu (viaemjese nu ili viaegodianju) odgovarajuih lijekova. Iako postoji mogunost oralne i intravenske primjene fulvestranta, intramuskularna (intraglutealna) primjena dugodjelujueg fulvestranta se pokazala najdjelotvornijom. Nakon provedenih klini kih testiranja kao standardna klini ka doza odabrana je jednokratna intramuskularna aplikacija dugodjelujueg fulvestranta u dozi od 250 mg/5 ml otopine. Redovite intramuskularne aplikacije dugodjelujueg fulvestranta u dozi od 250 mg u 5 ml otopine jednom mjese no pokazale su da koncentracija lijeka dosti~e optimalnu ravnote~u nakon 3  6 aplikacija (3-6 mjeseci), a zatim ostaje u uskom rasponu vrijednosti tijekom najmanje 30 mjeseci potvrdujui linearnu farmakokinetiku fulvestranta. U svim studijama provedenim na zdravim postmenopauzalnim dragovoljkama i bolesnicama pokazalo se da je intramuskularna aplikacija dugodjelujueg fulvestranta u dozi od 250 mg svakih 283 dana pogodna za pacijente te da su koncentracije lijeka tijekom lije enja stabilne35-37. In vitro studije kao i studije na ~ivotinjama (atakori i psi) pokazale su da se fulvestrant metabolizira intenzivno u jetri putem citokroma P450 i glavnina lijeka se izlu uje stolicom. Glavni metaboliti u pretklini kim studijama bili su fulvestrant i njegovi ketonski i/ili sulfonski analozi, te konjugati sa sulfatnom skupinom. Pokusi na ljudskim dragovoljcima su potvrdili predominantno izlu ivanje fulvestranta putem stolice; > 1% putem urina. Metaboliti fulvestranta nisu pokazivali estrogenske aktivnosti, osim 17 keto metabolita koji ima estrogensku aktivnost 4.5 puta manju od fulvestranta35-37. Klini ke studije s fulvestrantom Klini ka studija faze I/II provedena je na 19 bolesnica s metastatskim rakom dojke u kojih je doalo do rezistencije na tamoksifen. Fulvestrant je apliciran u dozi od 100 do 250 mg i. m. Klini ki koristan odgovor (CB, prema engl. clinical benefit), koji uklju uje kompletan i djelomi an tumorski odgovor kao i stabilnu bolest e" 24 tjedna, postignut je u 13 od 19 bolesnica (69%). Medijan trajanja odgovora bio je 25 mjeseci. Tolerancija bolesnica na fulvestrant bila je razmjerno dobra, bez nekih ozbiljnijih nuspojava30. Klini ke studije faze III usporedile su fulvestrant sa  standardnim hormonskim lijekovima. U jednoj je studiji usporeen s nesteroidnim inhibitorom aromataze anastrazolom (Arimidex, tablete 1 mg/dnevno)38-40, a u drugoj s tamoksifenom (Nolvadex, tablete 20 mg/dnevno)41. Obje studije provedene su na postmenopauzalnim bolesnicama. Fulvestrant je primjenjivan i.m. u dozi od 250 mg / 28 dana (1 x mjese no). Fulvestrant u usporedbi s anastrozolom U studiji usporedbe s anastrazolom ti su lijekovi upotrijebljeni kao 2. linija hormonske terapije19,20,21. Radilo se o bolesnicama s rakom dojke u progresiji i to ili nakon adjuvantne hormonske terapije (tamoksifen) ili nakon prve linije hormonske terapije (tamoksifen). Primarni je cilj studije bilo vrijeme do progresije bolesti (TTP, prema engl. time to progression; vrijeme od randomizacije pa do datuma objektivne progresije bolesti ili smrti prije objektivne progresije). Studija je provedena u sjevernoj Americi, Europi, Ju~noj Africi i Australiji). U skupini bolesnica koje su randomizirane za fulvestrant bilo je 428 bolesnica a u skupini za anastrozol bilo je 423 bolesnice (sveukupno 851 bolesnica). Uklju ivanje bolesnica u studiju bilo je izmeu svibnja 1997. i rujna 1999. godine. U demografsko  klini kim karakteristima (dob, te~ina, prethodno lije enje, proairenost bolesti, ER / PR status) bolesnice su u obje skupine bile izjedna ene. Ukratko, medijan dobi bolesnica bio je 63 godine. Oko 80% bolesnica bilo je ER i/ili PR pozitivno, nepoznat ER / PR status je bio u oko 15% bolesnica, a oko 5% bolesnica bilo je ER / PR negativno. Medijan praenja bolesnica od dana randomizacije bio je 15.1 mjesec. U otprilike 83% bolesnica u svakoj skupini zabilje~ena je progresija bolesti. Medijan TTP-a u bolesnica koje su primale fulvestrant bio je 5.5 mjeseci a u bolesnica na anastrozolu 4.1 mjesec (hazard ratio (HR) = 0.95; 95% interval pouzdanosti (CI) = 0.82  1.10; p= 0.48). Objektivni odgovor (kompletan + djelomi an odgovor) u bolesnica na fulvestrantu naen je u 19.2% bolesnica a u bolesnica na anastrozolu u 16.5% bolesnica (razlika 2.75%; 95% CI = 2.27  9.05%; p= 0.31). Medijan trajanja odgovora (DOR, prema engl. duration of response; od randomizacije do progresije u bolesnica koje su odgovorile na lije enje) u bolesnica na fulvestrantu bio je 16.7 mjeseci a u bolesnica na anastrozolu 13.7 mjeseci (p ( 0.01). Klini ki koristan odgovor u bolesnica na fulvestrantu naen je u 43.5% bolesnica a u bolesnica na anastrozolu u 40.9% bolesnica (razlika 2.34%; 95% CI = 4.42  9.36%; p= 0.51) (Tablica 1). U vrijeme analize podataka u skupini bolesnica na fulvestrantu zabilje~eno je 36.2% preminulih bolesnica u skupini na anastrozolu a 35.0 % bolesnica. anastrozolu38-40. U ispoljavanju nuspojava u obje skupine prevladavale su blage do umjerene nuspojave podjednake u estalosti. Primjerice naj eae nuspojave su bile mu nina (u oko 25% bolesnica), slabost (u oko 25%), bol (u oko 20%), vazodilatacija (17%) i glavobolje (u oko 15%). Nuspojave povezane s lijekom je u skupini na fulvestrantu zabilje~eno u 46.1% bolesnica a u skupini na anastrozolu u 40.4% bolesnica. Sveukupno bilo je manje isklju enja iz studije zbog nuspojava u grupi s fulvestrantom: fulvestrant 0.9%, anastrozol 1.2%. Manje od 2% bolesnica po grupi imalo je ozbiljne nuspojave. Smrtnost koja se je povezala s nuspojavama lije enja je takoer naena u manje od 2% bolesnica po skupini. Smrtnost povezana s lijekom je bila samo jedna i to u skupini na anastrozolu (cerebrovaskularni inzult i tromboflebitis). Od predefiniranih nuspojava predvienih za statisti ku analizu, bolesnice na anastrozolu (10.6%) a u odnosu na bolesnice na fulvestrantu (5.4%) imale su statisti ki viae zglobnih nuspojava (artralgije, atroze, artritisa; p=0.0036). Od drugih predefiniranih nusojava nisu uo ene statisti ki zna ajne razlike; gastrointestinalne smetnje (u oko 45% bolesnica), valunzi (21%), tromboembolije (oko 4%), vaginitis (oko 2%), dobitak te~ine (oko 1%), infekcije infekcija urinarnog trakta (fulvestrant 7.3%, anastrozol 4.3 % (p=0.06))38-40. Retrospektivni naknadni podaci ukazali su jo i na djelotvornost fulvestranta u bolesnica s visceralnim metastazama35. U toj skupini bolesnica hormonska terapija je ina e razmjerno slabije djelotvorna. Takoer, retrospektivna analiza je pokazala da u dijelu bolesnica koje su imale klini ki koristan odgovor na fulvestrant ostaje o uvana mogunost odgovora i na druge endokrine lijekove (anastrozol, letrozol, megestrol acetat). Drugim rije ima, ne postoji tzv. kri~na rezistencija, odnosno postoji mogunost sekvencijske primjene u dijela bolesnica. Fulvestrant je primijenjen i u bolesnica koje se nisu moglo uklju iti u gore navedene klini ke studije faze III. Dobiveni rezultati potvruju da izmeu fulvestranta i tamoksifena ili inhibitora aromataze ne postoji kri~na rezistencija32,33,42-44. Rezultati studije usporedbe fulvestranta s anastrozolom su dokazali zasigurno podjednaku u inkovitost kao i relativno dobra podnoaljivost fulvestranta u 2. liniji hormonske terapije u bolesnica s karcinomom dojke32,33,45. Na temelju rezultata tih studija fulvestrant je odobren (licenciran) 2002. godine u SAD, a 2004. u Europskoj zajednici a za lije enje postmenopauzalnih bolesnica s rak4Zprt< z 6 8 J L t v  t   øííâíííííââ|qfhk`hKCJaJhk`hQCJaJhk`hQ5CJ\aJhjJh$ CJaJhjJhQaJmH sH hjJh;KCJaJhjJh^CJaJhjJhuOCJaJhjJhQCJaJhjJhjJCJaJhjJhjJ5CJ\aJhh 5CJ\aJhjJhQ5CJ\aJ%rt| ~ t v gdnJdhgd'dhgd2dhgdKgd$ gdjJgdh U V  , R v @`d"(\`r.2^4L npԨߕhk`h2CJaJhk`h-iCJaJhd0VCJaJhk`hS%$CJaJhk`hhCJaJhk`hQCJaJhk`h4UCJaJhk`huOCJaJhk`hh CJaJhk`hKCJaJhk`h/CJaJ6 !#L DEIvz|6;*23@K_()ԶԨ|thd0VCJaJhk`hXCJaJhk`h'CJaJhk`hnJCJaJhk`hRbCJaJhk`hQ5CJ\aJhk`h2CJaJmHsHhk`hh CJaJmHsHhk`hQCJaJmHsH"hk`hQ5CJ\aJmHsHhk`hQCJaJ-),5Gt']" , 0 2 ##$$X&&&''''''''(8(\(+$+(+߻߰߰ߗߥߌߗthk`hnCJH*aJhk`hCJH*aJhk`hCJaJ jahk`hQCJaJhk`hyCJaJhk`hVCJaJhk`h* CJaJhk`hh CJaJhk`hQ5CJ\aJhk`hQCJaJhk`h'CJaJhk`hnJCJaJ)YZ[\bc*+,+55;;tUvUUUZf\fffkPpdhgdCdhgd dhgdjJdhgddhgdh dhgdjJ hgdjJ(+*+.+R+,,,,d..//112222333&3L3\334$44 55555B5`55\778`9j99j;z;ڪڪڪڪ}刟qhk`hyCJH*aJhk`hVCJaJhk`h$ CJaJhk`hWPCJH*aJhk`hnCJaJhk`hCJaJhk`hnCJH*aJhk`hCJaJ jahk`hQCJaJhk`hh CJaJhk`hQCJaJhk`hQB*CJaJph+z;|;;;;$=(=6====>">???@N@R@^@@@ZDpDDD"E4E8E:EGGGGIIKLLLLL8M@MHMNNȼꥼȀȀuhk`hCJaJhk`hhCJH*aJhk`hVCJaJ jahk`hQCJaJhk`hCJaJhk`hBCJH*aJhk`hCJH*aJhk`hVCJH*aJhk`h$ CJaJhk`hjJCJaJhk`hQCJaJhk`hyCJaJ.N.N2NLNPNVNOHOVOOJP\PQ Q(Q.QR"R(R*RRS6SdS T TRTTTTTTT UU6U@UVUXUhUnUrUtUvUU黰ǥǚǚǻǚǏǏǏݻshk`hQ5CJ\aJhk`hjJ5CJ\aJhk`hkgCJaJhk`hICJaJhk`hh CJaJhk`h9CJaJhk`h-OYCJH*aJhk`h?CJaJhk`h$ CJaJhk`h9CJH*aJhk`hhCJH*aJhk`hQCJaJ,UUUWWWW.X0XLXNXXXX Y@[B[\(]<]@]^^W_`n`p`t` bbbbee*fFfVf\fzfٿٱٿٱ٦ٿ٦ٚٚ٦ٿٌٚففm&hk`hQ6CJOJQJ]^JaJhk`hCJaJhk`hQ6CJ]aJhk`h!CJH*aJhk`hCJaJ jbhk`hQCJaJ jahk`hQCJaJhk`h-OYCJH*aJhk`hQCJaJhk`hQ5CJ\aJhk`hV5CJ\aJ&zfffffff:iRi"jnjjjkktnnBpLpNpPpRpbpLqvqtu uuuuVuXuZuvvwDwwͷͷ͠‡ͷ͠wghk`hQ6]aJmH sH hk`hIo6]aJmH sH hk`hQ6CJ]aJhk`h!CJaJhk`h!CJH*aJhk`h CJaJhk`hceCJaJhk`hCJaJhk`hQCJaJ&hk`hQ6CJOJQJ]^JaJ&hk`h!6CJOJQJ]^JaJ&Pp uuuVuXunypy||||:[LNLNjdhgd=3  hdhgdjJdhgdjJdhgdCwwdyhyjylyryyhzjzz{{{{,{{{{ |||||||||}}ĵĦĖĵĖ|n`n`Uhk`hh CJaJhk`hQ5CJ\aJhk`h5CJ\aJhk`hfCJaJhk`h!CJaJmHsHhk`h!CJH*aJmHsHhk`hCJaJmHsHhk`ht,CJaJmHsHhk`hQCJaJmHsHhk`hCJaJhk`h!CJH*aJhk`hQCJaJhk`hkCJaJ}}3~E~i~{~~~~V΁ҁ LV FX\^hnVΌǼǼDZzoaozo j<hk`h CJaJhk`h CJaJhk`hJsCJaJhk`hlJCJaJhk`h$*>CJaJhk`h83eCJaJhk`ht,CJaJhk`hfCJaJhk`hHACJaJhk`huUCJaJhk`hCJaJhk`hh CJaJhk`hQCJaJhk`hQCJH*aJ$ΌЌ֍,6<@X(^HJLƒȒΓ”(38TYZ[ϘјҘԲԽԽԧԧȲzohk`hbCJaJhk`hbCJH*aJhk`h aCJaJhk`ht,CJaJhk`hMfCJaJhk`hvg<CJaJhk`hfCJaJhk`h=3CJaJhk`hfCJH*aJhk`hP2CJaJhk`hLRCJaJhk`hJsCJaJhk`h8CJaJ'p TĜܜڞ~Ÿ$<`j\ɾԳ{{{{{y{{{k]k{hk`h a5CJ\aJhk`h^5CJ\aJUhk`hQCJaJhk`hkCJaJhk`ht,CJaJhk`h$ eCJaJhk`h$ eCJH*aJhk`h<CJaJhk`hUCJaJhk`hCJaJhk`hfCJaJhk`h6CJaJhk`h aCJaJhk`hh CJaJ$om dojke koje su nakon prethodne antiestrogene terapije u progresiji bolesti35. Fulvestrant u usporedbi s tamoksifenom Godine 2004. objavljeni su rezultati studije usporedbe fulvestranta (250 mg i.m./28 dan) s tamoksifenom (20 mg/dan) i u 1. liniji hormonske terapije u postmenopauzalnih bolesnica41. Studija je provedena u bolesnica s uznapredovalim rakom dojke (metastatski ili lokalno uznapredovali) koje do uklju ivanja u studiju ili nisu bile lije ene kemoterapijom ili hormonoterapijom ili je od adjuvantne sistemne terapije proalo viae od 12 mjeseci. Od ostalih kriterija za uklju ivanje, primjerice, bolesnice su morale imati WHO izvedbeni status ( 2, o ekivano trajanje ~ivota du~e od 3 mjeseca i bez mo~danih sekundarizama. Primarni je cilj klini ke studije takoer bilo vrijeme do progresije bolesti (TTP). U skupini randomiziranoj na fulvestrant bilo je 313 bolesnica, a u skupini na tamoksifenu bilo je 274 bolesnice. Uklju ivanje u studiju je zavraeno 31.12.2002. U demografsko  klini kim karakteristima (dob, te~ina, prethodno lije enje, proairenost bolesti, ER / PR status) bolesnice su u obje skupine bile izjedna ene. Ukratko, medijan dobi bolesnica bio je 66-67 godina. Od ukupnog broja bolesnica, ER i/ili PR pozitivnih bolesnica bilo je 78 % bolesnica41. Medijan praenja bolesnica od dana randomizacije bio je 14.5 mjeseci. U 74% bolesnica zabilje~ena je progresija bolesti. Medijan TTP-a u bolesnica koje su primale fulvestrant bio je 6.8 mjeseci a u bolesnica na tamoksifenu 8.3 mjeseca (HR = 1.18; 95% CI = 0.98  1.44; p= 0.088). U podskupini ER i/ili PR bolesnica bila je podjednaka vrijednost TTP-a: fulvestrant 8.2 mjeseca, tamoksifen 8.3 mjeseca (HR = 1.10; 95% CI = 0.89  1.36; p= 0.39). Objektivni odgovor (kompletan + djelomi an odgovor) u bolesnica na fulvestrantu naen je u 31.6% bolesnica a u bolesnica na tamoksifenu u 33.9% bolesnica (razlika -2.98%; 95% CI = 0.61  1.24%; p= 0.45). Sli ne vrijednosti objektivnog odgovora i u ER i/ili PR podskupini bolesnica (fulvestrant 33.2%, tamoksifen 31.1%; razlika=2.1%; 95% CI= 0.74  1.63; p=0.64). Medijan DOR u bolesnica na fulvestrantu bio je 17.3 mjeseci a u bolesnica na tamoksifenu 19.8 mjeseci. Klini ki koristan odgovor u bolesnica na fulvestrantu u 54.3% bolesnica a u bolesnica na tamoksifenu u 62% bolesnica (p=0.026). Klini ki koristan odgovor u podskupini ER i/ili PR pozitivnih bolesnica bez statisti ki zna ajne razlike (fulvestrant 57.1%, tamoksifen 62.7% p=0.22). U vremenu do nedostatnosti lije enja (TTF, prema engl. time to treatment failure; broj dana od randomizacije do najranije pojave progresije bolesti, smrti od bilo kojeg uzorka ili do isklju enja iz lije enja) zna ajno bolji rezultati su dobiveni kod skupine na tamoksifenu. Progresija bolesti je u preko 90% slu ajeva bila uzrok TTF-a. U bolesnica na fulvestrantu medijan TTF-a je bio 5.9 mjeseci, a u bolesnica na tamoksifenu 7.8 mjeseci (HR=1.21; 95% CI = 1.01  1.46; p=0.039). U podskupini ER i/ili PR bolesnica izmeu te dvije grupe bolesnica nije bilo statisti ki zna ajne razlike u medijanu TTF-a (fulvestrant 7.5 mjeseci, tamoksifen 8.0 mjeseci; p=0.19). Podaci o smrtnosti, a kod produ~enog praenja od medijana 31.1 mjeseca su slijedei: u skupini bolesnica na fulvestrantu zabilje~eno je 48% preminulih bolesnica u skupini na tamoksifenu 43% preminulih bolesnica41 (tablica 2). Podaci koji se odnose na kvalitetu ~ivota u bolesnica ne ukazuju na razliku izmeu dvije skupine. U ispoljavanju nuspojava u obje skupine prevladavale su blage do umjerene nuspojave podjenake u estalosti. Primjerice, mu nina (u oko 21% bolesnica), slabost (u oko 20%), vazodilatacija (fulvestrant 15%, tamoksifen 21%), bol (fulvestrant 14%, tamoksifen 19%), koatana bol (fulvestrant 14%, tamoksifen 17%). Nuspojave povezane s lijekom je u skupini na fulvestrantu zabilje~eno u 41.6% bolesnica a u skupini na tamoksifenu u 51.3% bolesnica. Naj eae nuspojave povezane s lijekom su bile: vazodilatacija, bol na mjestu injekcije i mu nine. U skupini na fulvestrantu zbog nuspojava povezanih s lijekom isklju ene su tri bolesnice a zbog cerebrovaskularnog incidenta, dubokog venskog tromboflebitisa i zbog plune embolije (bolesnica preminula). U skupini na tamoksifenu nije bilo isklju enja zbog nuspojava povezanih s lijekom. Smrnost koja se je povezala s nuspojavama lije enja je u skupini na fulvestrantu bila 2.3% a u skupini na tamoksifenu 4.8%. Od predefiniranih nuspojava predvienih za statisti ku analizu izmeu skupina nije bilo statisti ki zn ajne razlike, eventualno grani no signifikatno manje valunga u grupi na fulvestrantu (17.7%; tamoksifen 24.7%; p=0.0501)41. U veini promatranih parametara klini ke studije usporedbe fulvestranta s tamoksifenom rezultati ukazuju da je tamoksifen naj eae bolji. Kako su rezultati ranije klini ke studije usporedbe fulvestranta s anastrozolom s jedne strane upuivali na podjednaku u inkovitost i podnoaljivost fulvestranta (ako ne i na bolju u inkovitost), a kako klini ke studije usporedbe inhibitora aromataze i tamoksifena s druge strane pokazuju bolju djelotvornost inhibitora aromataze, o ekivalo se da e bolesnice na fulvestrantu u ovoj studiji imati  bolje rezultate u odnosu na one na tamoksifenu. Usporedbom samo ER i/ili PR pozitivnih bolesnica, a to su one u kojih je racionalno za o ekivati djelovanje antiestrogenog lije enja, dobiju se rezultati koji ukazuju na podjednaku u inkovitost fulvestranta a u usporedbi s tamoksifenom. U smislu objaanjenja ili postizanja boljeg u inka fulvestranta, autori sugeriraju da se lije enje zapo ne s dvostrukom dozom fulvestranta (500 mg i.m.) i da se nakon 14 dana dade joa jedna doza od 250 mg i.m. Kasnije bi trebale uslijediti uobi ajene doze fulvestranta (250 mg u razmaku od 28 dana). Mogue je da bi se takvim apliciranjem ranije postigla optimalna koncentracija fulvestranta u plazmi, odnosno terapijsko djelovanje fulvestranta ispoljilo bi se ranije41. Zaklju ak Oko svih invazivnih tumora dojke su ER ili PR pozitivni, tako da hormonska terapija zauzima zna ajno mjesto u adjuvantnoj primjeni i lije enju karcinoma dojke. Tamoksifen, kao vrlo u inkovit antiestrogen, do sada je bio airoko primjenjivan11,29. Zbog nedjelotvornosti njegove primjene du~e od 5 godina adjuvantno, parcijalnog agonisti kog u inka tamoksifena kao i zbog rezistencije na njega koja se javlja u nekih karcinoma dojke, ukazala se potreba za razvojem drugih antiestrogena17,29. Jedan od takvih je fulvestrant koji, za razliku od tamoksifena, nema parcijalno agonisti ko djelovanje, a njegova djelotvornost je potvrena u pretklini kim i klini kim istra~ivanjima33. Fulvestrant je lijek s novim mehanizmom antiestrogenog djelovanja. U slu aju recidiva nakon primjene tamoksifena adjuvantno ili u 1. liniji hormonske terapije aktivne bolesti, fulvestrant je usporediv s anastrozolom kao 2. linija u postmenopauzalnih ~ena s uznapredovalim rakom dojke40. Mogue je i da ima bolji u inak od anastrozola u bolesnica s visceralnim metastazama35. U ER i/ili PR pozitivnih bolesnica usporediv je takoer i dosadaanjem zlatnom standardu tamoksifenu41. Fulvestrant nema kri~nu rezistenciju s drugim endokrinim agensima ato mu omoguuje airoku primjenu samom ili u kombinaciji s drugim lijekovima. U dijela bolesnica mo~e se nakon progresije bolesti po primjeni jednog ili viae  anti-estrogenih lijekova joa uvijek dobiti odgovor i na fulvestrant, kao ato je i u bolesnica koje imaju progresiju na fulvestrant o uvana osjetljivost na tamoksifen. Zbog toga se u slijedu primjene hormonske terapije, a prema dosadaanjoj uobi ajenom slijedu ordiniranja, fulvestrant mo~e preporu iti nakon tamoksifena i/ili anastrozola. Njegovo to no mjesto u slijedu primjene hormonske terapije vjerojatno e se definirati kroz klini ke studije33,44. LITERATURA 1. Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, Coates AS, Thurlimann B, Senn HJ. Meeting highlights: updated international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:3357-65. 2. Thurlimann B, Muller A, Senn HJ. Management of primary breast cancer: an update. Onkologie 2004;27:175-9. 3. National Cancer Institute. Breast Cancer (PDQ): Treatment. http: //  HYPERLINK "http://www.nci.nih.gov/" www.nci.nih.gov / cancertopics / pdq / treatment / breast / healthprofessional. Datum zadnje revizije 01.02.2005., datum pristupa 6.4.2005. 4. Paik S, Shak S, Tang G, Kim C, Baker J, Cronin M, Baehner FL, Walker MG, Watson D, Park T, Hiller W, Fisher ER, Wickerham DL, Bryant J, Wolmark N. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node negative breast cancer. N Engl J Med 2004;351:2817-26. 5. van't Veer LJ, Paik S, Hayes DF. Gene expression profiling of breast cancer: a new tumor marker. J Clin Oncol 2005;23:1631-5. 6. Beatson G. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896;2:104-7. 7. Leake R. 100 years of the endocrine battle against breast cancer. Lancet 1996;347:1780-1. 8. Cole MP, Jones CTA, Todd IDH. A new antiestrogenic agents for breast cancer. An early appraisal of ICI 46,474. Br J Cancer 1971;25:270-5. 9. Early Breast Cancer Trialist Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998;351:1451-67. 10. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM, Vogel V, Robidoux A, Dimitrov N, Atkins J, Daly M, Wieand S, Tan-Chiu E, Ford L, Wolmark N Tamoxifen for the prevention of breast cancer; report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-I study. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371-88. 11. Osborne CK. Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1998;339:1609-18. 12. Miller WR. Biological rationale for endocrine therapy in breast cancer. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004;18:1-32. 13. Osborne CK, Schiff R. Estrogen-receptor biology: continuing progress and therapeutic implications. J Clin Oncol 2005;23:1616-22. 14. Rutqvist LE. Adjuvant endocrine therapy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004;18:81-95. 15. Jones KL, Buzdar AU. A review of adjuvant hormonal therapy in breast cancer. Endocr Relat Cancer 2004;11:391-406. 16. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, Wolff AC, Pritchard KI, Ingle JN, Chlebowski RT, Gelber R, Edge SB, Gralow J, Cobleigh MA, Mamounas EP, Goldstein LJ, Whelan TJ, Powles TJ, Bryant J, Perkins C, Perotti J, Braun S, Langer AS, Browman GP, Somerfield MR. American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: status report 2004. J Clin Oncol 2005;23:619-29. 17. Winer EP. Optimizing endocrine therapy for breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:1609-10. 18. Dellapasqua S, Colleoni M, Gelber RD, Goldhirsch A. Adjuvant endocrine therapy for premenopausal women with early breast cancer. J Clin Oncol 23:1736-50. 19. Strasser-Weippl K, Goss PE. Advances in Adjuvant Hormonal Therapy for postmenopausal women. J Clin Oncol 2005;23:1751-9. 20. Tobias JS. Endocrine approaches for the treatment of early and advanced breast cancer in postmenopausal women. Int J Biochem Cell Biol 2004;36:2112-9. 21. Howell A, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF, Hoctin-Boes G, Houghton J, Locker GY, Tobias JS; ATAC Trialists' Group. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005;365:60-2. 22. Platet N, Cathiard AM, Gleizes M, Garcia M. Estrogens and their receptors in breast cancer progression: a dual role in cancer proliferation and invasion. Crit Rev Oncol Hematol 2004;51:55-67. 23. Howell SJ, Johnston SR, Howell A. The use of selective estrogen receptor modulators and selective estrogen receptor down-regulators in breast cancer. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004;18:47-66. 24. Osborne CK, Fuqua SA. Mechanisms of tamoxifen resistance. Breast Cancer Res Treat 1994;32:49-55. 25. Ring A, Dowsett M. Mechanisms of tamoxifen resistance. Endocr Relat Cancer 2004;11:643-58. 26. Fisher B, Dignam J, Bryant J, Wolmark N. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project b-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001;93:684-90. 27. Osborne CK, Bardou V, Hopp TA, Chamness GC, Hilsenbeck SG, Fuqua SA, Wong J, Allred DC, Clark GM, Schiff R. Role of the estrogen receptor coactivator A/B1 (SRC-3) and HER-2/neu in tamoxifen resistance in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:353-61. 28. Nicholson RI, Staka C, Boyns F, Hutcheson IR, Gee JMW. Growth factor-driven mechanisms associated with resistance to estrogen deprivation in breast cancer: new opportunities for therapy. Endocr Relat Cancer 2004;11:623-41. 29. Gradishar WJ. Tamoxifen  what next? The Oncologist 2004;9:378-84. 30. Howell A, DeFriend D, Robertson J, Blamey R, Walton P. Response to a specific antioestrogen (ICI 182780) in tamoxifen-resistant breast cancer. Lancet 1995;345:29-30. 31. Osborne CK, Wakeling A, Nicholson RI. Fulvestrant: an oestrogen receptor antagonist with a novel mechanism of action. Br J Cancer 2004;90(Suppl 1):S2-S6. 32. Robertson JF. Selective oestrogen receptor modulators/new antioestrogens: a clinical perspective. Cancer Treat Rev 2004;30:695-706. 33. Robertson JF, Come SE, Jones SE, Beex L, Kaufmann M, Makris A, Nortier JW, Possinger K, Rutqvist LE. Endocrine treatment options for advanced breast cancer--the role of fulvestrant. Eur J Cancer 2005;41:346-56. 34. Robertson JF, Nicholson RI, Bundred NJ, Anderson E, Rayter Z, Dowsett M, Fox JN, Gee JM, Webster A, Wakeling AE, Morris C, Dixon M. Comparison of the short-term biological effects of 7alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)-nonyl]estra-1,3,5,(10)-triene-3,17beta-diol (Faslodex) versus tamoxifen in postmenopausal women with primary breast cancer. Cancer Res 2001;61:6739-46. 35. Possinger K. Fulvestrant - a new treatment for postmenopausal women with hormone-sensitive advanced breast cancer. Expert Opin Pharmacother 2004;5:2549-58. 36. Robertson JF, Erikstein B, Osborne KC, Pippen J, Come SE, Parker LM, Gertler S, Harrison MP, Clarke DA. Pharmacokinetic profile of intramuscular fulvestrant in advanced breast cancer. Clin Pharmacokinet 2004;43:529-38. 37. Robertson JF, Harrison M. Fulvestrant: pharmacokinetics and pharmacology. Br J Cancer 2004;90 Suppl 1:S7-10. 38. Osborne CK, Pippen J, Jones SE i sur. Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North American Trial. J Clin Oncol 2002;20:3386-95. 39. Howell A, Robertson JF, Quaresma Albano J, Aschermannova A, Mauriac L, Kleeberg UR, Vergote I, Erikstein B, Webster A, Morris C. Fulvestrant, formerly ICI 182,780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment. J Clin Oncol 2002;20:3396-403. 40. Robertson JF, Osborne CK, Howell A, Jones SE, Mauriac L, Ellis M, Kleeberg UR, Come SE, Vergote I, Gertler S, Buzdar A, Webster A, Morris C. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women: a prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer 2003;98:229-38. 41. Howell A, Robertson JF, Abram P, Lichinitser MR, Elledge R, Bajetta E, Watanabe T, Morris C, Webster A, Dimery I, Osborne CK. Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy: a multinational, double-blind, randomized trial. J Clin Oncol 2004;22:1605-13. 42. Vergote I, Robertson JF, Kleeberg U, Burton G, Osborne CK, Mauriac L; Trial 0020 Investigators; Trial 0021 Investigators. Postmenopausal women who progress on fulvestrant ('Faslodex') remain sensitive to further endocrine therapy. Breast Cancer Res Treat 2003;79:207-11. 43. Howell A. Postmenopausal women with advanced breast cancer who progress on Fulvestrant or tamoxifen retain sensitivity to further endocrine therapies. Breast Cancer Res Treat 2002;76(Suppl 1):S72(abstract 251). 44. Johnston S. Fulvestrant and the sequential endocrine cascade for advanced breast cancer. Br J Cancer 2004;90 Suppl 1:S15-8. 45. Vergote I, Robertson JFR. Fulvestrant is an effective and well-tolerated endocrine therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results from clinical trials. Br J Cancer 2004;90(Suppl 1):S11-4. Tablica 1. Rezultati klini ke studije usporedbe fulvestranta i anastrozola40 Table 1. Results of clinical study comparing fulvestrant and anastrozole40 PokazateljFulvestrantAnastrozolpParameterFulvestrantAnastrozolevrijeme do progresije bolesti (mj.) 5.54.1p=0.48median time to disease progression  TTP (months)vrijeme do nedostatnosti lije enja (mj.) 4.63.6p=0.61median time to treatment failure  TTF (months)objektivan odgovor (%) 19.216.5p=0.31objective response rate (%) (CR+PR)trajanje odgovora* (mj.) 16.713.7p<0.01duration of response (months)klini ki koristan odgovor (%) 43.540.9%p=0.51clinical benefit (%) (CR+PR+SD e" 24wks) Tablica 2. Rezultati klini ke studije usporedbe fulvestranta i tamoksifena41. Table 2. Results of clinical study comparing fulvestrant and tamoxifen41 PokazateljFulvestrantTamoksifenpParameterFulvestrantTamoxifenvrijeme do progresije bolesti (mj.) median time to disease progression  TTP (months)sve bolesnice / all patients6.88.3p=0.088ER+ i/ili PR+ / ER+ and/or PR+8.28.3p=0.39vrijeme do nedostatnosti lije enja (mj.)time to treatment failure  TTF (months)sve bolesnice / all patients5.97.8p=0.026ER+ i/ili PR+ / ER+ and/or PR+7.58.0p=0.19objektivan odgovor (%) objective response rate (%) (CR + PR)sve bolesnice / all patients31.633.9p=0.45ER+ i/ili PR+ / ER+ and/or PR+33.231.1p=0.64trajanje odgovora* (mj.) / duration of response (months)17.319.8klini ki koristan odgovor (%) clinical benefit (%) (CR+PR+SD e" 24wks)sve bolesnice / all patients54.362.0p=0.026ER+ i/ili PR+ / ER+ and/or PR+57.162.7p=0.22 Slika 1. Kemijska struktura estradiola, fulvestranta, tamoksifena i anastrozola. Figure 1. Chemical structures of estradiol, fulvestrant, tamoxifen and anastrozol.  PAGE  PAGE 12 Z^ .d&(bNT >v|6:꽯߽߽ꤽ߽ߙșxxxxxxxxhk`hdCJaJhk`hCJaJhk`hs:CJaJhk`hCJaJhk`hGCJaJ jhk`hq7CJaJhk`hq7CJaJhk`h$ eCJH*aJhk`hh CJaJhk`h$ eCJaJhk`hQCJaJhk`h aCJaJ.:*D~ FpL^nt*,>~Z:LN2`,0JN^`ɾ߾߾꾳ߨɨɨɜhk`hbCJaJhk`hCJaJhk`hbCJH*aJhk`hCJaJhk`h)mCJaJhk`h'uCJaJhk`hq7CJaJhk`hTCJaJhk`hPCJaJhk`hUCJaJhk`hCCJaJ40 $`bnvzHl|~&Nd02J BFJL`dԾԾԾԾɳhk`hCCJaJhk`hQCJaJhk`hbCJH*aJhk`hCJaJhk`h>wCJaJhk`hUCJaJhk`h_MCJaJhk`hCJaJhk`h=3CJaJhk`hq7CJaJ5".nr`dlfpLVV lȰȰȰȎȰwhk`hCJaJhk`h<CJH*aJhk`hQCJH*aJhk`h g}CJaJhk`h<CJaJhk`hQCJaJhk`hQaJmH sH hk`hbCJH*aJhk`hICJaJhk`hUCJaJhk`hCJaJhk`h +CJaJ.jlrtln        gd ^`gdn gdndhgdjJdhgdjJrtzPRpr hl߻߁jj]jJJ$hjJh?0JCJOJQJ^JaJhjJhQ0JCJaJ-jhjJhQ0JCJOJQJU^JaJ$hjJhQ0JCJOJQJ^JaJhjJh%JaJmH sH hjJhQaJmH sH hjJhnaJmH sH hjJh%JCJaJhjJhnCJaJhIohQ5CJ\aJhjJhQCJaJhk`hfCJaJhk`hQCJaJlnt|~"$&*68:>JLPTfhlp|~ȹȹȹȹȹȹȹȹȹȹȹȹȹȹȭhjJhQCJaJhCJaJmHsHhhCJaJmH sH h]+fhCJaJmHsHh]+fhCJaJhjJhnCJaJ$hjJh%J0JCJOJQJ^JaJ@ JXp                   ^`d$ɹߩɞߓԄhjJhnB*CJaJph# hjJhX.DCJaJhjJhvCJaJhjJhWP0J6CJ]aJhjJhWP0J5CJ\aJhjJhnCJaJhjJh%JCJaJhjJhWPCJaJhjJhQCJaJhjJh^CJaJ0  ^`$&fhgdG 7$8$H$gd4 gd4 7$8$H$gdngdn gdv gdn$&fhdf.0T!V!X!`!~!""$"˼˪˛څzoddYNhjJhQCJaJhjJh^CJaJhjJhhCJaJhjJhCJaJhjJh9CJaJhjJhBCJaJhjJhGCJaJhjJh%JB*CJaJph# #hjJh4 6B*CJ]aJph# hjJh"&B*CJaJph# hjJh4 B*CJaJph# hjJh%JCJaJhjJh4 CJaJhjJh%JB*CJaJph.0V!X!""$"""$$&'((V)X)* gdkg gd(gd( gdv gdh gd^gdh gdngd9 gdB$""""$#:####$$$$%%&&&''(((T)X)*+++--.../T1111122444@5v55߾ߨ|ߝߝߝh]+fhCJaJhjJhkgCJaJhjJh(CJaJhjJh"&CJaJhjJhRCJaJhjJhvCJaJhjJhw1CJaJhjJhBCJaJhjJh^CJaJhjJhQCJaJhjJh%JCJaJhjJhhCJaJ/**++,-..1122445578::$=&=@ gdv gdb gdgd"& gdn gd"&566>7~789:;@*BCCFFFF"G&GGGGGGGGGG HHHH&H(H>H@HVH\HpHHHH I"IôØØäÅÅÅÅzzzozhjJhl ]CJaJhjJh<CJaJh<CJaJhjJh<CJaJhjJhl ]CJH*aJhjJhQ0J5CJ\aJhjJhQB*CJaJph# hjJhQCJaJhjJhbB*CJaJph# hjJhbaJmH sH hjJhvCJaJhjJhbCJaJ+@@(B*BCCDDFF(GGGGGGG$If $$Ifa$gdl ] 7$8$H$gdngd* gdb 7$8$H$gdb gdb ^`gdbGGGGHHkb\\\$If $$Ifa$kd$$Ifl\5.064 laHH(H@HXHZHkb\\\$If $$Ifa$kd$$Ifl\5.064 laZH\H^H`HbHdHkb\\\$If $$Ifa$kd$$Ifl\5.064 ladHfHhHjHlHnHke\\e $$Ifa$$IfkdE$$Ifl\5.064 lanHpHHHHHke\\e $$Ifa$$Ifkd$$Ifl\5.064 laHH>I@IBIDIke\\e $$Ifa$$Ifkd$$Ifl\5.064 la"I*IL@LBLDLke\\e $$Ifa$$Ifkd $$Ifl\5.064 laDLFLHLJLLLNLke\\e $$Ifa$$Ifkd $$Ifl\5.064 laNLPLRLTLVLXLLMMMkiiiidd^P $ p#$Ifa$ p#gdl ]kd_ $$Ifl\5.064 la MMMMMMMMM]O $ p#$Ifa$kd$$Ifl\v(!064 la $$Ifa$MMM NN NfXOOO $$Ifa$ $ p#$Ifa$kd$$Ifl\v(!064 la N"N$N&N(N*Nf`WW` $$Ifa$$Ifkd$$Ifl\v(!064 la*N,N.N0N2N4Nf`WW` $$Ifa$$Ifkd$$Ifl\v(!064 la4N6NNNNNf`WW` $$Ifa$$Ifkd$$Ifl\v(!064 la|N~NNNNNNNOO,OPOjOpOOOPFPbPlPPPPPPQhQQQQQQQR4R:RVȐ̵xẋi]ihB[CJaJmH sH h36hB[CJaJmH sH h36hC uCJaJmH sH hB[CJaJhjJhB[CJaJh36h36CJaJmH sH hC uCJaJmH sH h36hl ]CJaJmH sH h36CJaJhjJhl ]CJaJhC uCJaJhjJhC uCJaJhjJhQCJaJhjJh^CJaJ$NNNNNNf`WW` $$Ifa$$Ifkd$$Ifl\v(!064 laNN.O6O>ONOf`TTK $Ifgd< $$Ifa$gd<$Ifkd$$Ifl\v(!064 laNOPOOOOOf]QQ] $$Ifa$gd< $Ifgd<kd$$Ifl\v(!064 laOOOOOOf`WW` $$Ifa$$Ifkd$$Ifl\v(!064 laOO P PPPf`WW` $$Ifa$$Ifkd$$Ifl\v(!064 laPPdPfPhPjPf`WW` $$Ifa$$Ifkd$$Ifl\v(!064 lajPlPPPPPf`TTK $Ifgd< $$Ifa$gd<$Ifkd$$Ifl\v(!064 laPPQQQ$Qf]QQ] $$Ifa$gd< $Ifgd<kd|$$Ifl\v(!064 la$Q&Q(Q*Q,Q.Qf`WW` $$Ifa$$Ifkdq$$Ifl\v(!064 la.Q0Q`QbQdQfQf`WW` $$Ifa$$Ifkdf$$Ifl\v(!064 lafQhQQQQQf`WW` $$Ifa$$Ifkd[$$Ifl\v(!064 laQQQR RRf`TTK $Ifgd< $$Ifa$gd<$IfkdP$$Ifl\v(!064 laRRXRbRlRzRf]QQ] $$Ifa$gd< $Ifgd<kdE$$Ifl\v(!064 lazR|R~RRRRf`WW` $$Ifa$$Ifkd:$$Ifl\v(!064 laRRRS SSf`WW` $$Ifa$$Ifkd/ $$Ifl\v(!064 laVRRRRRRTSVS`SSSSSSSSST2T8TTTTTT(U*U>UUUļvfVvfIh^0J5CJ\aJhjJh<0J5CJ\aJhjJh70J5CJ\aJhjJh^0J5CJ\aJhjJhQ0J5CJ\aJhB[CJaJmH sH h36hB[CJaJmH sH hjJh<CJaJhC uCJaJhjJhC uCJaJhjJhB[CJaJhjJh^CJaJh<CJaJhB[CJaJhjJhl ]CJaJSSSSSSf`WW` $$Ifa$$Ifkd$!$$Ifl\v(!064 laSSXSZS\S^Sf`WW` $$Ifa$$Ifkd"$$Ifl\v(!064 la^S`SSSSSf`WW` $$Ifa$$Ifkd#$$Ifl\v(!064 laSSSSTTf`TTK $Ifgd< $$Ifa$gd<$Ifkd$$$Ifl\v(!064 laTTVT`TjTxTf]QQ] $$Ifa$gd< $Ifgd<kd$$$Ifl\v(!064 laxTzT|T~TTTf`WW` $$Ifa$$Ifkd%$$Ifl\v(!064 laTTT*U,UUUUUUfd_ddddVPh]h&`#$gdC ukd&$$Ifl\v(!064 la UUUUUUUUUUUUVVV V VVſſſŰſh h 0JmHnHuhd0V hd0V0Jjhd0V0JUh_Dh_D0J5CJ\aJ'j'h_Dh_D0J5CJU\aJh_D0J5CJ\aJUUVV V VVh]h&`#$#0P/ =!"#$%$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,5/ / 4$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,5/ 4$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,5/ 4$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,5/ / 4$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,5/ 4$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,54$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,54$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,54$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,54$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,54$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,54$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,54$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,54$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,54$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,54$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,54$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,54$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,54$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,54$$If!vh5555D#v#v#v#vD:V l06,54$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/  / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/ / / / / 4$$If!vh59555#v9#v#v#v:V l06,5/  / / / 4Dd!V  C 2AEstradiol HRRIe5{ţi"sHa% (Fe5{ţi"sHaJFIFPhotoshop 3.08BIMCaption x8BIM Print Infox(HHA@J {hh El2 EGP'd 4E7BL 8BIM Resolution8BIM FX Global Lighting Angle8BIMFX Global Altitude8BIM Print Flags 8BIM Copyright Flag8BIM'Japanese Print Flags 8BIMMonochrome Halftone Settings5-8BIMMonochrome Transfer Settings8BIMGuides@@8BIM URL overrides8BIMSlicesqkemija-28BIMLayer ID Generator Base8BIM New Windows Thumbnail 'p_P| JFIFHHAdobed            _p"?   3!1AQa"q2B#$Rb34rC%Scs5&DTdE£t6UeuF'Vfv7GWgw5!1AQaq"2B#R3$brCScs4%&5DTdEU6teuFVfv'7GWgw ?U[;>eͱ{cҭH.mgE;elVRINWK }+8jdٙvSvnIk1>WVY߾EWoپE<ښ^.!w<,sml틪HeVmUgZnUx>^2~ٿ ge/2kN;2 6Y^܊gOGINNBk$u@ku6ͭYI%9 ͍ۙ.~<w?l]ɯ.P{XmoXwSʮgѕ_}C- 6mj=J%6rrC8Hh굿cEW󖾺beW܊c[~FC*GTgZvU2rp~2_W#TFNtۋoF@QO"v[z=:/긾^SI$UWdcKoɹ⺫&cm=muSj_T7]̻8>7MuZ/bGOW4]wVxʾ+K3NK>{OSۺ/ =6zuzc1_nip?gcnuLsAkfk^MeV\j.8Yc\ [3=OW3g5̥2nm U7cǽvEv:w}nj"۽"\ƿ -5 U9ǽZI%)TT[pe7ӬZ\g;]/競>ˍ݊:}Jw{=;)LuUS[}gzߪ2j Muz)Oe}K~w̢A&Iduu{vWg\TY6uu2PA}Q{zebӲ)+S\j7ezw˷~[gRe[mV604VMZ[o}_B=XNfCr,ȶ1~ksS]^еg ϴոmloNtxz:>Βi)k^OK?RTczTqk+k\lPzmXWk{)ţӿ{| sfv5js,.{wl̻^{]~zДTI%)$IJI$RI$I%)$IJI$SU_;0a.u7^͛ yKW} γOܼvd1V2:%m ѻFI%)%UNnn}6zu$Z2H4F.-}t~O]޶_f=oʨQyvlIII$TPꨩMM/ǐֱֵINoYfxFݘ]w]mAomnE MޚY4u>1sU了-5ǵAo^ ' Y8V_S4~չ{*?WeW3ڞ!~_auݿ%:99XؕzW27ԵvZr*ֲrgPq?y]uYnoSUzdc=wu7Iחq)cYkviogoRԧM$zK57__S=[WosE6ߥIM埖ls:8 keOұ9z;C~iu(}-A?v屿ueO~߳5bSC 2,65{;=j xG}&aWIas^XwP|Ͽ}u,f`܁_9[Hs7:Kz~Rp0/^P k>4YenoJEgi*e4UX elkFkkZ4R_0C/ua~V6]g _I%8xx+:ec .qkmh}~e_=vXcw;)1.:1u?z}_ٽ[0V\l8IN>F.VcS붓}Z>ψ2kYs1_Y_J]4t0K6m1d)fI%?8BIM!Version compatibility info[Adobe PhotoshopAdobe Photoshop 6.0 CE8BIM JPEG QualityICC_PROFILEADBEmntrGRAYXYZ acspAPPLnone-ADBEcprt2desciwtpt`bkpttkTRCtextCopyright 1999 Adobe Systems IncorporateddescGray Gamma 2.2XYZ TXYZ curv3AdobedC        q s!1AQa"q2B#R3b$r%C4Scs5D'6Tdt& EFVU(eufv7GWgw8HXhx)9IYiy*:JZjz?ٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳfo}JFP׏>שoﯯZLZxbO`Vj曧^XRSPfQ>alO;[0iz HʴWC3<%:>.hnezJJ)0~wvW[E$B[ 8Ìٳf͛6lٳf͛"Wzt:vkw6#rJ̋mWwZ 0}%SҺ'9&0FMRhἉ&Dzr V ʾg6%RCSYx-M~<:͛6lٳf͛6lٳf͑o3yz>{ p2H>?мɫjwzdA fᐥAGj ̐?$ȅ}|Tp+,ʯsfͅ\h.O9/ņYani<ޖ \emyVYM7Xe6lٳf͛6ljEڎ29I#Wn>&f?eW"4o.tmVHzq%[]bo~8q/4t%iYKKʘxF5X|{O-\E$yu<]?uYf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳfoͭ9t/Y$ O$:DI֙&9zm1[OFRW%-y[O4Kxm_M5$zyx5luO˩\ݮ).ޒ"%ÿ/_0ӴS]umJ{BA;fxv!̯4h,jYR'SL`_I%}~IQa"9[+J?~hSݢx⻓֒#yI8af_5wk `oh#۔T ;&^m?TV[;q%?ң~9Y0__?o^`lٳf͛6lٳfnql@1{O\pA}RCF/CYG/|q8*j̽=j^Oc?*:]ŧ$6YE 1*l*SVnL5 Ҥt,ٳf͛6lٳf͛6l̼/W'Pk{Fi9Lk\&&]'geqEV".Z `&D/q僢K˫IY\dDK+vq_cU򵏑_mU-3\WO u5MW׺ ^ZM ;dEcs4K | y|i %Ρno%q'5y,|=N:sO`/k}NHE\}f^ _$sƋ՝i~gլf 6*M kwi@jz켿>M5[/oבy}f,ގo%=I#O|6BD-t=S)uxFӍ]exc }i3꿗y alJȋ *QU2#5zޕWPy^P.dt V;3-^k|ػqEW6-6lٳf͛6sͺ--Юnژ;O}LI.d:g %O?[g 冷ww[{.Pk+LL s!EoUVT_9]}_̏[6ll֩W"Vz#*?왳f͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf3?L1kn!Ky-d3s>8 յY^Y)bdƟ^~\h7WS=w_Z]I ;xB|Gu >,QD6-)a SrMSfV 'P5wKOJmѢV兓~]yz[۫p~[>bD˟||1{ѠǠ[;yţA!&ebTӿ/; ZYn[@.ydFn/i@ \VΪ#dݲii>Dt-应wm1мaGyԗzpklٳf͛6lٳf͑}W>k U?vÛctCVV 4˻pOL:Ҵ}+MmK{HWO.yoO化:y$pޫnrq庪|?f͛6lٳf͛6lٳf».z去24;f E *rrOdl2tIu bDVy8h󵜇vq1#-o;??m/i]\_Qc^DesO~e:BF2pwxnuѧY(hWI,7Hmex&zd8|LEm؃`zWs)ZM/[9m:{B!.Tb\ /ǖdR S,t+\ieYz\q_%{C.#3f#$Cn%6ik3Aį#rBF>7ųf͛6lٳf6zWŬXdVr(~V #^Oa -ԭjMVW)ٴ ^ա}wCGq7||#KȽ& }Hr~6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͟ٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6C<(f3͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٲHmC&yf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6C<(f3͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٲHmC&yf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf́ :Kby`>+\OZE׳p6dI(p˞tZ iRL_J2l4-4y ͛ -@mw[p-Φ֋6^xy`?6s]w_|s_ycEKJnZ:&Yy$e:h`-Eƙtd}Q7/$f͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf2yCXi }:z2BĿgɄKLau/˧h@X0)躄qգo=?QԭROKYRX29`O/^Iq (foOhg3f1CXi }:z2~/瓂3G+MI.capmh=5KȢU~.=<:~aڥqͬbX2mk6lٳf͛6lٳf͛6lٳfٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳe$'!}+]Wi%CK8\]lm1>@=SηЖWb}o_UQB U^cfjc#앙~䓚9y;סmAMj|o-݊*%>vk{]GunC '"E v7tȐ$ 9 Կ0{|huUvH,੧+Hgk{]Gunv,u?"I"ٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6+DkV;[e4Dk"𶃠]f+s2ڲ?a[eG'\^S[F7z2JcLJ̪Qd`C)j@_&^Qo[Jr,_%?b<;귉z1\1c=?n߾LՃAR*r(lɞ+EkR;[e ?}\*]Zu̫62##ŧu)jn5;[/UŒpAryUmMEV3ux}0 i^q:njW yXT[LMAR*rf͛6lٳf͛6lٳf͛6ٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٲ7?<e2f=Y؟W_>-yͤKۓi /:*82t;JK=:;[T1DGyfȆ}i-j]}\ܛ`=MyqUfp-td4c bޯc1)ݳ$ytO/l Ρv֚mf4|? Fá5|pt]'_ GdɖiMYibB3;v^lٲ!~_Kxڿ_B:bFS׍ݯR~?m蓦/6c1ɾݴk D" 4r! FV_)6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6ldEO4α-$Bܳ3|* q&{?2)>5R'ڹq`#nV-kKp? W6lQ4RxdqJYecycS&o(\CIZ׈Krl%tmkAڵ]鷃Җ09|2Dο0ϗĚwƥ:U,!?\?1taxn^ֆ-GU_/c.lٳf͛6lٳf͛6lٳgٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٲ Wad] &=FUFq''yf͛6%skmwo%I=H#|' ߔVm^]Amw-{u Ns1'4Lf͛6lؕ͵muOo($2(taVw\QjЎA^E cE쌛f͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛!_Y(俴I*e;kHR xB"Qh͛6lٲZ%Ŵr\-K1QG$e|~N-m-lq"(TZ(ųf͛6ljپa|!PXxQUd\[ru6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٲ[(o?ɞlٳf͛!FN͛6lٲek7%ɞlٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٲ(lɞlٳf͛!_FN͛6lٲ(lɞlٳf͛6lٳf͛6lٳgٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٲ[(o?ɞlٳf͛!FN͛6lٲek7%ɞlٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٲ(lɞlٳf͛!_FN͛6lٲ(lɞlٳf͛6lٳf͛6lٳgٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٲ[(o?ɞlٳf͛!FN͛6lٲek7%ɞlٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٲ(lɞlٳf͛!_FN͛6lٲ(lɞlٳf͛6lٳf͛6lٳgٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٲ[(o?ɞlٳf͛!FN͛6lٲek7%ɞlٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٲ(lɞlٳf͛!_FN͛6lٲ(lɞlٳf͛6lٳf͛6lٳgٳf͛6lٳf͛62Y'gXG!UTnY\yYM=PWa \HOY1!y_jg[㸚1Rp rSD tE=X̱>k6leYcgUP:3l!7~|.$Ӽf5)Va jɏxl/-|d<á#\]4OwH <93<͢y:Mib2XL6͛6ld m,αĀ*YQ>^js65R6k"/6{2зl E=Y9Jz_`tH?otH?otH?otH?otH?otH?otH?otH?yGM:{7kn.dFKǟ.͛6lٳf͛6lٳf'~],/,b~7ȿ0}},/仌Kw9zTfLVϗ=zwlƛ;j&?[2'hhX]dde`z26lUyDukM}(Բ>y bO/qHxG0C _=hx+j&>}g?'M)Iu)hBYNᕗe͛6ke1)p|? #$$^aRsTqpkgyi}m՜qm(0uaˋȮ7N:V :]:(|nfU_輙yU+`yE6)jRs"=}?&vmi [D8 Jx*-bjw?%Gג=JbOF87,O8Ym|i̐yK@~v/ɭwVSŴF̸l~tۿZl2k:luTÒ[/? nIZ]ZO;e=8d;[8R!8bP]lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6l؅WBM+E 8f|iJپw2/X˺R'HDûHyc XL~U oyRfzE4V&Vӊ%Vmw \[J8 x25T*_&k\y؞R~ڿvyH_Ont4Nѵ@u\Lxpɒ؅奍W%CJG6BiaRHsdp@]~e}g^mROG[,N#uikyo%)=ʡсSrW5 /.x^դcF[zh^~ӯEj-i2{pϒ؅奍W%CHQGL :$kO#R_0^KeL9ܿ-:fwWQMg^mR hO(cƟ*͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳٳf͛6lٳf1yHݚjr0[ӷ5/,R(c_[ȕyvw/c?Or'X|ȍ {q?Kh{O6iN D3rjX91/߸ϫ_[?r3['yΒJ-^ji8IoF[ 3f͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳfȎKPB팚ƽ ,H [ZLjZe?}Uk.aV;*f~ǭqz_|؊>XL ^K-ĠqN?RHo%'}Y6m.#r?nY+Ya^UխR1nvE*H\[Mxԧ4'K_D=3KO*i 4|X}oޫs{җ(yCT==LqFD8DP6 : ~lٰ] Oj֩q΄R_3j |h￷xеU-<\ăt0%#?}5kԼ{RO(tE<ɬQG kHĀ*"誣?6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͟ٳf͛6lٳfg"w[M1zz^A (L@O)#?o((GPUGA͛6l ^Nɣ&}{3i36z_~ч`i߷Ò<ٳf͛!wo4rg6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6l jz# ^/44e rBk.ys.#]Ư{KƩvޭÓx/1Ny"͛6lٳYj7:Z~bj6 [ÐrZ|RhfY5vYvlٳf͐$Eh3͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͟ٳf͛6lٳfg"w[M͛6lٲHmG7?a_ 3͛6lٲHmG&yf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͐$Eh3͛6lٳg,9O΁FIyf͛6C<)hd6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6ٳf͛6lٳfg"w[M͛6lٲHmG7?a_ 3͛6lٲHmG&yf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͐$Eh3͛6lٳg,9O΁FIyf͛6C<)hd 54^?L-yۗ_ڧ 2?HS_͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳٳf͛6lٲ`oHkKX?ʺwoԍ ~^j5Kby`~rxUF|hݴuxA%|pE?t2 {FMGW_,ƕ<-.d̿}<)tO03[mQq]J6kMLWMխM̱Ei~?ǃ3f͕[^6V׵GܮN?<#ڵΧoyQ7,-O~Lf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳfz{kjdWT}s4͞n&/+@t]OH6ɒO#&5/uyW[Wj-[=j^zp>s~«qo'?mB60<7io06/|BPO0ء گRGlj}wV}b`|Fߴ+6lnhv+NQ><1yҴf4mz?y"-&W/_cC'Q?gOoxӅE?n0`gmZ;"Nkm7nVݷ#-92a6l vfvd4wvO!~kqnt^O-,BLBu+s5AxyNŋv]#6'dYmg*YRGɆ^lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛?ٳf͛6lٲ7_*5Y!.jFӽO?o8oh^fZ]v8*zrvr?Y#sD(wn|ݾͼO5/2=i::t-m:~|ҹ[zǜdMbGV]8o&za&^QJ? aF^8U?:_dSL̄/j' !8|~dl{uD1tm/F[-.;KeGO;G.FrPQO8WusBsi>/~='ƝrgC޹ U'?V?ݎ5IDY#`]MAR1tO/SL_VF?dri?aO8yCߦh{}vxQȸ&NkeklO;}vlٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lYP-k5$[hEj >^`: h^fZwV 27ۍO!͡y*O:>։x߿?ilZr>i.y-~eJwC^;.62u2Gy=BZ{Z#剠˃7O{F$fc@ܳ?\j7/y&3_ROoix.νekO<y$2A^մm/Yk-R;f #7.6^oη]W_?\{x8.4ˡ\Gx5#FF 31nY].KUE򖖿=?IJf2~Hˡ-jչgsalٳ`{=BKKQI!C)B>bϒk ׬Z#]Ԯ]$iO5yWO.ن%TO.{ t?/#-Fp}[ Eo#}6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6B1<{mΣz<yꐾ Z"qdj(#te f͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͜Bn(C$"{wYe6hE r3O#jwvgz$x8V#Ԭ-Zмig-j/9:sKOś_ySyk3~м0[D(_/3Geeog&+h'"͛6lٳf͛6lٳf͛6D?54o-$H dIeK&'=̖'4qk6!nLtVN?Nj0o渢/4cYjP͇ xE.fֺ͕u^&KZN4O>9<.40jPscki$Iq(Y%YQW Փ2hsi6KV@e2}Ve2t lFӭKoWu;em򆧨?l"ִ=Jv :A' f&)#QnŪWTԬ^NQ!$z:yIwl.,iVWvֱEjzy{JIVKyT?_şcoAl|}RNP懟dD߈u{4;INl /a/憍ǢGZMn10ŬGU^߀?H喗q5={w!c cYp?lٰTluFXMc:ʇGSD0͛ L Uwחwrz{pe% %XƼybSPl6Z#BO?FO5>3Ilt{,#1L]I$r$;rvl ^V.iWM$ۀkk VXgl#yNDZ$XW4NNvm//˧$^ʦKx.Aꪬ|+S.㸞KBi,m3$5n G.X&"pÒ?6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6S0PY I;r:h֯.S^Ӵ,>;Q9hZqY#3\--ER>|e<~Qb2 wяPhd[Fx-_Kw^2SPo;9tqp߰%qpn9/͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳgٳf͛6lٳf3O Z(#ieoDhLZA۷Q7%Ūkh dT~\}#I,t{]VG`ei%+(8}QG`?U. nwN\k Izc۹SHǣ?wqS>LԼiX]7vOQ ״!MY^|?IL2fռ { 'gXHފ&f34+-jZ$[m'{BxL2I5}rT?:@0藃6Mj#O=&h}ݧjH|ixC|t&'f͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6յ+EKV--qI)`jvd[ٯӹG#:18M oMx g|M$&OR@50_;abV?_O0~XI_`ӣxN/q=&I#cm9h~|^XYG>n#V|^nSyrC^QW㰑#lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6zOb$nVe+71SNMw^\5iYk=1q#6nyImE'ٳa)jzjwT^R\tQ*(T 1ٳf͛,Q*E(wXqe?1MwvE0QMJX :͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳfCyz}jͲ0^iSwF*$=?0Y96j#2c9~*?8Vx*F }9yYk!'"r[֚k`UymY$VhzZ]6iJ7Y'6 #waօ XO-CCp*T'̳sYjiyKoo}⫀9 f͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳfٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6sۖ/kfH˥Yzާ+r=.Hdfa"k} Ŭp#Q19lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳfFMfJн3Wp}/]76V[zK#P+RmI' ͛6l^ _cj7N0`$O. ͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳgٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6kZѼlDIIcd*#S򧓮V̚|cQ\,~$hk6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٲ~HBLf͛6!{7_W3ZE'̦K{oo}Clq k;u/ojջiٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6ٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6l~Q?2g6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٲ~HBLf͛ |/.hOGږfv7MDd8$8,+;|XܷI"|PdIX$HWyhnP?/|}} M:xnK,E>A+r2S6lٳf͛6lٳf͛6lٳfٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6l~Q?2g6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٰM^ՒmWEI$4z"׋4~ 4KP--y fVx8%Fc62I#7V `U2G'<;QVO,XcȽIOޏi:WQ[!OȆDH?6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳZi馫=ΑG[ S?g%@󗜯m$\:Xd 2Y:}seuȍHau~,GO`Uǚ.BQw㰍 n.oc+Ŭj!Tm-p=5_Zd˚t}*~Y$?jI\4alٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͑-o6gIm\׺ +]3ӕ@27ĩ+y-͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛?ٳf͛6lٳf͛6lٳa/<ףn9upJZĥ1m>K0=ǔګ7W [s|/=ձ-4Ӵx+*F%&Q$_ܝJV_yuKN_B7%O=L͉\[]Q$2C"F Ulg˲=(/6vKHN;vOO MNhڝG@$gVoNlٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf瘼hR/}KAhy"t焃˞kq|ptSAoBLV٥mf(ݿiyf͔ʬXVe;c ?(R Yt#R9#5:;X]|? ٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳgٳf͛6lٳf͛6lٳd/0oOLyJյijjGl[HW8m#I{4D8" U6lUJJZ7MqUYy(+E/g m擈QH3f͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6@'}!)dq4kFS/Óٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳfٳf͛6lٳf͛6lٳd30o_L͛6lZM9?~X@C6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳd3%G?q<ٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳfٳf͛6lٳf͛6lٳd30o_L͛6lZM9?~X@C6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳd3%G?q<ٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳfٳf͛6lٳf͛6lٳd30o_L͛6lZM9?~X@C6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳd3%G?q<ٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳfٳf͛6lٳf͛6lٳd30o_L9o7h믠Ot-5R)d9/+9[Yf͛ eumZ3-Ŭ vRj\\mkiׄG*.0:lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳfgK#*&yf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͟ٳf͛6lٳf͛6lٳd>S_wdm>ݨѴVPccUuȆ}4JҒM1Y1;#r/=/OY5r/4;wXrbOwZڧǧJ q3imqg(" Ьų|<lD*vnoNڸ#KH?ʹ7ߪh~Oέϩ5nZ[;a*RYd%f͛(Nu9?0c*Z6 iiy]]?CTԯCl/5p3Z8edjIqHx&?7yulj?0)hMz}rG8Dq.gKiEc&#6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛,K+q ,*:1鐫>^j/ž3j, '\8H矫5Ϙ.ttfj>[ST4zIw%GiZƗ٭uݳ3Z]~oȼnlٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳٳf͛6lٳf͛6lٳfrG"WF ֗r/?D96%^sT;]ˋ,!5B;o4/8FuH[I|!_LM Ǚ|""e=l`Mzh$f|^Cyg(uC*e=W <}Aur[vոrEVKTA6y_4'EcTЬ~qG$_&:^e[Gkj#PWsٳf͑1EmdgեK_V?_?矩}RZխQ梞]Q[II$Dw+J,/Leι.]=<\GIdbV␿ߑJ)t_/BwͽƧtޭĄ7j>x~ȡpC# P*7mԚo?D^96{ "O0c46Z6ҚNzrwEF9yf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛"6Vμ&g>73Qۢ/?|0/'kdnwxd-gRrԗ&v6–1E>DyqyrSMs߾sO1?.[ޣ%ϖ.?Zd餬"Y7n,`O>]W1wr:U{ =$ɬrG,k,N$du pè͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳfٳf͛6lٳf͛6lٳf͛jFYmիAZFHǐ| fcb+kln2i_ռ{8~X#Njȩ(茭"ud˞Oм~ԟEԸ37'6lٳfvn+/y_UD,^0x[*ei` "Lm7L1+}Zc4קFӉ} ݮ櫦׵z–mi2c647W{-N;W̧#O!6yD|pumM[B"avg-kb5X(n7hdSİ6ㆹf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳaGѣyr.5II[{t故>"_l5+aqKQrޓ˞wukXhǥp}ݷTd6lٳd}t9uYflOKB'9#_/49͛6lٳf͛6l~opO?WA"rn=T#<Ũmi!+h/x?[ԵmOQ瓴4{d& V8d~>cd.^SVIzĒ%)qE6lٳf͛!gɇz*`)izߚ'ev"OY*͛6lQBhڭ!UrO)k\x?~G#)PLٳf͛6lyXVF֏pluɝ$QWX=楧畵YH\<xQ~D!0,fM9cI5]s#|lwWz|ya;6o}(P+(:s>tٳf͛6lٳf͛6lٳgٳf͛6lٳf͑]fu/NMg^mMỌ[/+ֳc$%y[yr͈I5OC6o%O/5 AHy,W/T_2^~nREmQNIڀo"7(ڟIc%.붂IK 9?2Ԓ'&Eٲ-KE&5Bic?A-oFG-ϝYT<^^b->'S/`C ^R:J\w?4:o6VR67ɭѹ#O$=W>SEmIONIZo"xArݨ弿_1{%q?2Ԓ'% sfȾ/KeTGYn$U?(y^vj?/Y1XE W듩p7c&vv6YB1CE~]f͛6lٳf͛"^yimt][^(vcOկ+KۈŖm+=!,OM<ƿ?<6m XҭO~ xVC𤱳ǟiDnuּ*YyE !!׬{I 4_ d?GkkkxmeI6 t*Yτ_R]1m#}*5?t{-o/4Ο]դZŠW),xrO?oA.PdMD] wn1FO;/Zѿ2k kfS%e_*kL깳f͛6lٳf͛6lٳfٳf͛6lٳa7סr.rG>9=)+K2%֧qRre[cf2- ~Xi)xyYb$l={W/ǥm :vwWTy[Puxcƙ*6wi}\J)$2u#V[G>WfU߭cRyzBkw yۿ&yϚVrtHPM.rC.Qc ː uKŲ|szyw^F}/;W}Ft#<տ˒:'~Z K!ioL5͈^Ii{\[J)$2u#[!RyCXvMߩcRyzBjjSco&D]׵V}>Iw{#y$rd˚ǚhd$m$zg2U|pLܿia^q6r#w_yON0¿_/3_ޙ<utO٫̙(qWnX+Gt1[>lyZ]u*/͑1CX.dkJZ }2z2a_ОpS B}ƍhUj(\rdHtlXm#$4ݰv2ha'xXd^7ꬭMבok|x4Gc1 흿? 0md]#̖͠ǧ+KV?raO=?lFxO0lJϏ/2;h]W|^bz- KČ~[ح9k}lץ:hm*S^\iOL*7ahVfZUv14~9_K S̋$RF2ː"_hj^G+U&>g? ?0mt26W^ܭnpL3ay{7R4>l=[ !b_qů4V{^տj$RH<&Yj(7c9?6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛?ٳf͛6lٲ#=c^R|K nALZƓ;EyzH&]촛5yµO\Ud_ZE>rO6D.Q)PIa {5ˏzz5!8cUUU_W6l&'<ٔ֠U.I> &yB4+iWv߯?Qul'3?t߹y2S"i4PSyuKL[)U2M6lٰ_Ƈ+o֫8_ e? /otj;mkљ.Vӫ.?tߺi?o(43˪^RZʚ >>lٳfͅ:4O0[UYu/ٖ3Ld\h?:W/4vPRv;m]m=EI^&FTyuKK_[ۯY|ٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lhNfZwVWxQl]jZ f K'ًy~{7Ĥdr6-`F)3O/ђqYOO}CӬ'iG:G)e<^vm݊*I_%>vk{]GunC '"Ef͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳٳf͛6lٲ~HBLf͛6l~d 1k~\=AE6lٳf͐3G2g6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͑Ms}t[׍@!Vxo%k>a/P{4QjW770z$ot]BxՑD%f͛6lٳf͛6lyb<˭hi~#Mfnm {kR{y"CVr?y*:Ei3+z3RJq%^|\~OOn?9z',|$KsR\O0f^/I򦷠kоsQ,%oDp\~dORV{1uX?=hk>f2Jo5[$܁EasZFf͛6lٳf͛6lٳfٳf͛6lٲ~HBLf͛6l~d 1k~\=AE6lٳf͐3G2g6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6B1KSB>=؉kF%p{y3T.DBi64bYw^\]ilI&jYfQzh=OuTfC:TZ*-4-#\`g>Ęi^E3n7 4C%oG*HPI4'6lN`e Ⱦ*ËW˲Z|"7/?ɞlٳf͛6lٳfzjSug ~??,,e,7z;=Y[V?^lٳdQ|5yA$k"2zy'趚=.Lp_|sf͛6l=_N2o/Jj-.8YzC f͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf̈́PTu8bkzg,y3Gq:q?D,~jHGinr,Yplٳf̈́WfӼͭj2OV1YS_p6lٳf͛6lٳat+0yzHtcJݫ p$% jt ݏ͛6lٳ`MSLմ69!UeKZwmJTGm!Y zC4$f͛6lٳf͛6lٳgٳf͛6lٱ95 Y"C#)ꮍUeMϑ=w<{"ǜ-gZG 'M<ut䓎^gry^Wu󭧭aPKDkVR/K-B.gKiRX2pFl 4?/qFQk}6z2BĿgI6GjLtoڅ2Ey/4M+D[-*;[eG?\͛6l ?/S>/ϦۏVB~Xry8a8צmAnEVduDtK5ҭc]ʠݏ+#`ٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳfO8ysw$1,Do՗<ǩyQ]12YF9OfEJ|*?<Ǣ%ѱnZFb[yXG˗X*Z~!I8x:5$%F-6lٳfIyXm .+Y ,sßˏ0O6 Zjt#I/F/ɶåwlwQԈԿSqMB'4yOC?'_y*~h[_2dIݑ ZG/pVz^<ڇt=i 7ҕldi}koQ#M{>èyx,&ܪdiWo,68-/XZL[e,oa28U#ƾG/m}<%Um\]"%BR%g8=k[5H(ηF PjOˆFupWr ӣ Ae2|>Soyz\^_|}b 6Wr re~K~+|K?%aeu{Iǐeul{y$͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛#cV̍kEj}+aO*,0wcܾ`h/c Ɵ|> f͛6lٲ-k(:7FkSxCEo5H?i6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٰSjV&w,") 4oM'`Etgy#4]Girydvٳf͛6m_Ln,Qݣ<]k^6ގyZ5KMOVեӒHOYDr/O3Ƽ9wd6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳfٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6l@@@ ?NormalCJ_HaJmH sH tHJ@J Heading 1$5$7$8$9D@&H$5\\@\ Heading 2$<@& 56CJOJQJ\]^JaJL@L Heading 3$@&56CJ\]mHsHN@N Heading 4$ h@&5CJ\mHsHDA@D Default Paragraph FontVi@V  Table Normal :V 44 la (k@(No List 4U@4 Hyperlink >*ph3TOT document-title1CJOJQJ^JaJo(ph4 @4 Footer  p#.)@!. Page NumberJ^@2J Normal (Web)dd[$\$mHsH*W@A* Strong5\.X@Q. Emphasis6]>>@b> Title$a$5CJ\mHsHDJ@rD Subtitle$a$5CJ\mHsH:B@: Body Text CJmHsH`C@` Body Text Indent ^` CJmHsH9:|}~bc:;vw    Y Z [ \ b c $%))C)D)11"2#2~46B9E9F9g9h9s;t; ==5=6=2FpKNfPgPPPUU;]<];b?@Aٔڔ۔ܔݔޔߔ$%&'()*+,-./0UVWXYܕGHIJKhlpxyŖƖǖȖɖ!"AFKRSTUVWX—×ėŗ !@EJQRSTUVWX 00p0000000 0000 00000p0p0p0p0p0p0p0p0p0p0p00p00p00p0000p0p0p00p0p01p00000p0p(018(01p0@p0@80@80@@0@@0@@0@0@0@0p0P0@P0@P0@P0X0@0@X0@X0`0`0h0@`80@h0nh0h0np0np0np0np0n0np0np0np0np0n0n0np0n0nx0n0nx0n0n0n0nx0nx0nx0n0nx0n0nx0nx0nx0nx0n0nx0nx0nx0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n 0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n 0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n0n 0n 0n 0n @0n @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0n @0n @0n @0n @0n @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 @0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000n0n0n0n0n0n 0n 0n 0n 0n 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0n 0n 0n 0n 0n 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0n 0n 0n 0n 0n 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0n 0n 0n 0n 0n 0 0 0 0 0 0n 0n 0n 0n 0n 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0n 0n 0n 0n 0n 0n00np0n0p0p@0@0@0@0@0@00! Ţaoooppqvw| lmqZUVWXYhpxyŖƖǖȖɖ!"R—×ėŗ !QO900wM900M900My0)0X@0X @0X@0XOy0)0Oy00Oy010M90 0wMy0&0M90 0@0@0@0@0Oy00Oy00Oy041O90 0ЀOy0 0Oy0 0Oy0 0Oy0 0Oy0 0@0Oy0 0Oy0 0Oy0 0@0 Oy00\ Oy00 Oy00Oy00Oy00Oy00Oy00@0Oy00Oy00Oy00@0 Oy00 O90#0XOy0#0O90%0Oy0#0Oy0#0Oy0#0@0Oy0#0Oy0#0Oy0#0@0Oy00` O90/0HZO90/0O9010O90/0O90/0O90/00Oy0/0Oy0/0Oy0/0@0 Oy00 0w  )(+z;NUzfw}Ό:l$$"5"I|NVRUVQTUVXYZ[\^_`aPpj *@GHZHdHnHHDINII*J4JJJJ:K~KKKDLNLMM N*N4NNNNOOOPjPP$Q.QfQQRzRRSS^SSTxTTUVRW] VSp=pMpX !! ,!!Ԉ!!T,l1  zz{??     {{{EE  B *urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagscountry-region9*urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsState9 *urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsplace8 *urn:schemas-microsoft-com:office:smarttagsCity    ;@bd')=@FLd 4PSRTtv "')CQ^bEFBQT/2XZ068vwEK :!G!u!!2"8"/#2###e$k$%%n%%&&L&M&(()*,*+++ ,/,,,,,,-B-.!.#.d////;0<0000001111O2Q2$33f4h4~6677 887898,9.999:;';);u;<<<<<7=~=====>>?c?d???;@<@=@J@P@|@@@"AAAAHBBBCCDD^EcEEE F0FF8GcGeG?HAHHHI!IKKK:LLLM>M?MEMNNN+O,O2OnOOOOOOPPPP QQQQGRIRdSfSSSTTTTTT5U7U`UUVVVVWW\X^XXXZZZ[[ [[[\\S]U]^^____``aaWaYa=bb,e.eeefffHgggJhMh=i@iHiJii?jyj|jjjjjktkkkkllemn~nnSo[oooppppbqqqqqqRrZrrsVs_sssssssmtvtuuvv1vmvvvw"w9wTw~wwwwwwyyy)z;zCz{G{Y{a{{{|}!}(}}}}~~~~~~~!01zls_f`gelЈӈNV$orFI\fMTĒ0:Zcړ BLM07ɖҖX`ŗ͗b3333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333:~: d 5B3$8w !:"#%&)E)1* ,/,v-#.e//Q178F9i99;<<=6=7==F>?NgPPPFQSSU`UKgWgi@jkn_oaooop\r]r_rrssbssstztuuv1vwwyyz{f{u{~~ЁyTl܃ mԆhr\gMr0GHZړ BMߔ+0TܕKlx ARX @QY Tomo `ari Tomo `ari Tomo `ari Tomo `ari Tomo `ari Tomo `ari Tomo `ari Tomo `ari Tomo `ariAntoniofk$Xa <4tAOu,P lPAbGr*^`OJPJQJ^Jo( ^`OJQJo(o pp^p`OJQJo( @ @ ^@ `OJQJo( ^`OJQJo(o ^`OJQJo( ^`OJQJo( ^`OJQJo(o PP^P`OJQJo(h hh^h`OJQJo(h 88^8`OJQJo(oh ^`OJQJo(h   ^ `OJQJo(h   ^ `OJQJo(oh xx^x`OJQJo(h HH^H`OJQJo(h ^`OJQJo(oh ^`OJQJo( ^`OJQJo(n ^`OJQJo( pp^p`OJQJo(n @ @ ^@ `OJQJo(n ^`OJQJo(n ^`OJQJo(n ^`OJQJo(n ^`OJQJo(n PP^P`OJQJo(nh hh^h`OJQJo(h 88^8`OJQJo(oh ^`OJQJo(h   ^ `OJQJo(h   ^ `OJQJo(oh xx^x`OJQJo(h HH^H`OJQJo(h ^`OJQJo(oh ^`OJQJo(^`o(.^`.pLp^p`L.@ @ ^@ `.^`.L^`L.^`.^`.PLP^P`L.Ȁpālhd Ou,<4t lP$XabGrԀ @CJOJQJo(n( @CJOJQJo(n| @CJOJQJo(Ё @CJOJQJo(n$ @CJOJQJo(nx @CJOJQJo(n̂ @CJOJQJo(  @CJOJQJo(nt @CJ OJQJo(ȃ @CJOJQJo(n @CJOJQJo(p @CJOJQJo(nĄ @CJOJQJo( @CJ OJQJo(n                   9°>yD\, Qr R                 ~JKt,4 * Q $ h Chv?G'I!S%$?$"&Bu,w12P2367vg<$*>HAX.D%JjJnJ;K'MuOWPLRU4UuUd0V-OYB[rk\l ]k` aRb$ e83ece&bfkgh-i)mIokq8rC u'uewy g}Ikf +ls:/a 2=3nJsh yBV>9>w86Ewq7 _M<^CG9ylJb <^_D<MfQPRdT`^(eXf6bnn)5ABCDEFGHIJKLMrvz'()*+,-./0HMRYZ~ѓғӓԓՓ֓דؓٓړ 456789:;<=>@Aٔڔ۔ܔݔޔߔ$%&'()*+,-./0UVWXYܕGHIJKhlpxyŖƖǖȖɖ!"AFKRSTUVWX—×ėŗ !@EJQRSTUVWXWE)@44448d ddddddddd$d%d&d'd(d*d-./013589:<=?ACEFGHIKLMOP@@ @ @@@@0@@@ @(@,@2@4@:@>@@@L@N@P@R@T@X@@@`@@@d@f@j@n@t@v@x@|@@@@@@@@@@@0@@@@@UnknownGz Times New Roman5Symbol3& z Arial?5 z Courier New;Wingdings"1Qltu 8+N+NY24di 3QH(?QIAntonioAntonio$      Oh+'0d   , 8DLT\IssAntoniontontoNormalAntonio11oMicrosoft Word 10.0@P@>$ @0R +՜.+,D՜.+,4 hp   NootebookNA I Title 8@ _PID_HLINKSAh5;http://www.nci.nih.gov/  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~      !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~Root Entry F@r Data 1Table\|WordDocument%SummaryInformation(DocumentSummaryInformation8CompObjj  FMicrosoft Word Document MSWordDocWord.Document.89q