ࡱ> 5@0jabjbj22 .nXXb b b 8 $ Tw0!4!"V!V!V!V!V!V!Z/\/\/\/\/\/\/-1R3\/V!V!V!V!V!\/V!V!10V+V+V+V!V!V!Z/V+V!Z/V+V+,..V!! p; eb &".Z/G00w0.,4(4.4.|V!V!V+V!V!V!V!V!\/\/b 4+"b  Suvremene dvojbe oko kortikosteroidne terapije u perinatologiji: novije spoznaje o adrenokortikalnoj funkciji u novoroen adi Current dilemmas in perinatal corticosteroid therapy: insight into adrenocortical function in newborns Emilja Jureti Klini ki bolni ki centar Klinika za ~enske bolesti i porode Zavod za perinatalnu medicinu Zagreb, Petrova 13 Za dopisivanje: Prim. dr. sc. Emilja Jureti Klini ki bolni ki centar Klinika za ~enske bolesti i porode Zagreb, Petrova 13 Tel. 1- 460 46 21 Fax 1- 463 35 12 Email:  HYPERLINK "mailto:ejuretic@vip.hr" ejuretic@vip.hr Suvremene dvojbe oko kortikosteroidne terapije u perinatologiji: novije spoznaje o adrenokortikalnoj funkciji u novoroen adi Emilja Jureti Sa~etak Kortikosteroidi su va~ni lijekovi u perinatalnoj medicini iako je mnogo nejasnoa i opasnosti u mehanizmu njihova djelovanja. Prenatalna je primjena kortikosteroida po ela prije 30-tak godina kada je ustanovljeno da oni induciraju sazrijevanje fetalnih plua i smanjuju u estalost respiratornog distresa nedonoa adi. Postnatalno primjenjeni kortikosteroidi takoer kratkoro no povoljno utje u na ventilaciju i preveniraju kroni nu plunu bolest. Meutim, sve je viae dokaza da kortikosteroidi uzrokuju zaostajanje u rastu i neurorazvoju djece. Razlike postoje ovisno o periodu i duljini primjene, dozi i obliku lijeka. Razvoj i funkcija nadbubre~ne ~lijezde ploda ovisi o slo~enom hormonalnom feto-materno-placentarnom meudjelovanju. Niske vrijednosti fetalnog kortizola osiguravaju rast i proliferaciju fetalnih tkiva sve do zadnjih tjedana intrauterinog razvoja, kada dolazi do stimulacije hipotalamo-hipofizno-adrenalne osovine ploda. Posljedice izlo~enosti fetusa poviaenim razinama kortizola u kriti nim periodima razvoja mogu sezati u odraslu dob, jer se smanjuje broj stanica organa i mijenja prag osjetljivosti hipotalamo-hipofizno-adrenalne osovine. Epidemioloake studije to povezuju s nastankom hipertenzije, bubre~nih bolesti, dijabetesa i depresije. Kod vrlo nezrele ili bolesne novoroen adi se mnoga klini ka stanja mogu povezati s neadekvatnom funkcijom kore nadbubre~ne ~lijezde. Davanje niskih doza kortikosteroida mo~e imati povoljni u inak bez atetnih kasnih posljedica. . Indikacije i antenatalni i postnatalni period u kojem je kortikosteroide opravdano primjenjivati treba joa preciznije odrediti. Klju ne rije i: kortikosteroidi, perinatalna primjena, novoroen e, adrenalna funkcija, ishod Current dilemmas in perinatal corticosteroid therapy: insight into adrenocortical function in newborns Emilja Jureti Summary Corticosteroids are powerful and often prescribed medicaments although their exact mechanism of action and potential long-term adverse effects are not fully known. They have been widely used in perinatal medicine since it was shown, more than 30 years ago, that they induce fetal lung maturation and reduce the incidence of respiratory distress syndrom in premature infants. Postnatally administered corticosteroids also exert some short-term beneficial effects on the neonatal ventilation, facilitating the extubation, and preventing to some extent the occurrence of chronic lung disease. However, recent reports have raised concerns that corticosteroid therapy in the perinatal period compromises growth and may cause permanent neurodevelopmental impairment in children. The differences in outcome regarding the gestational period and postnatal age, the choice of corticosteroid, the doses and duration of therapy are reported. Fetal adrenocortical development is affected by complex hormonal maternal, placental and fetal interactions. The low levels of fetal cortisol promote growth and proliferation of fetal tissues until late in gestation, when fetal hypothalamic-pituitary-adrenal axis is stimulated. Elevated corticosteroid levels in the fetus, especially during the critical periods of organ development, reduce the rate of cell hyperplasia and may cause reduction in organ size and whole body weight. Sustained increases in fetal cortisol may adversely program fetal hypothalamic-pituitary-adrenal axis and result in the development of some diseases in adult life like hypertension, type II diabetes, depression, and renal diseases. In premature and critically ill newborns, developmental immaturity and the effects of illness may result in relative adrenal insufficiency with cardiovascular instability and shock. Low-dose corticosteroid treatment may improve outcome in such patients. Further studies are needed to define justifiable indications for antenatal and postnatal corticosteroid therapy as well as right treatment protocols in order to ensure that the benefits outweigh the overall risks of such treatment. Key words: corticosteroids, perinatal therapy, newborn, adrenal function, outcome Uvod Kortikosteroidi se iroko primjenjuju u mnogim granama medicine. ini se kao da postoji op injenost njihovim terapijskim u incima, posebno u lije enju bolesti za koje nema etioloaki djelotvornog lijeka. Mnogo je nejasnoa oko njihova djelovanja i s pravom se postavljaju pitanja o opravdanosti njihove primjene u mnogim patoloakim stanjima. Brojne nuzpojave lije enja kortikosteroidima, od kojih su neke ozbiljne i dugotrajne, a neke nisu kroz neko vrijeme niti zamjetljive, nameu poseban oprez u procjeni odnosa koristi prema opasnostima njihove primjene kod svake indikacije. U perinatalnu se medicinu kortikosteroidi uvode 1972. godine kada su Liggins i Howie izvjestili da prenatalno primjenjeni betamethasone smanjuje u estalost javljanja sindroma respiratornog distresa i poveava pre~ivljenje male nedonoa adi (1). Od tada su objavljene brojne studije i meta-analize na kojima se temelje preporuke o antenatalnoj primjeni kortikosteroida, ali joa uvijek nismo sigurni, s obzirom na mogue dugoro ne atetne posljedice, koji je najbolji oblik lijeka, a koji na in primjene, i u kojim su stanjima i kojim tjednima trudnoe kortikosteroidi stvarno indicirani (2-5). Joa je vea nesigurnost oko na ina i opravdanosti postnatalne primjene kortikosteroida. Neupitan je njihov neposredni povoljni u inak u mehani ki ventilirane nedonoa adi. Tom se terapijom donekle olakaava ekstubacija i smanjuju trajanje i komplikacije mehani ke ventilacije novoroen adi i dojen adi. Svojim protuupalnim djelovanjem kortikosteroidi takoer smanjuju u estalost javljanja kroni ne plune bolesti ili bronhopulmonalne displazije. Meutim, nije sigurno da li postnatalna primjena kortikosteroida uope povoljno utje e na dugoro nu prognozu i pre~ivljenje lije ene djece. Novije studije koje uklju uju rezultate viaegodianjeg praenja pacijenata novoroena kih odjela intenzivne njege, atoviae povezuju smetnje u kasnijem rastu i psihomotornom razvoju djece s kortikosteroidnom terapijom u novoroena kom periodu. Razlike postoje u odnosu na period koji je protekao od roenja do davanja lijeka, u odnosu na duljinu primjene, dozu i oblik lijeka. Brojna su istra~ivanja koja pokuaavaju utvrditi te razlike i neki se zaklju ci mogu prihvatiti kao preporuke za klini ku neonatoloaku praksu (6-10). Meutim, u praksi esto kompleksnost i te~ina bolesti nedonoa eta namee svjesno zanemarivanje tih preporuka i prihvaanje rizika kasnih posljedica terapije, a sve zbog nu~no potrebnog trenutnog u inka lijeka i poboljaanja akutne slike bolesti (11). Kortikosteroidi i na in njihova djelovanja Hormoni koje lu i kora nadbubre~ne ~lijezde su neophodni za ~ivot. To se prvenstveno odnosi na kortizol i aldosteron. Kortikosteroidi (ili preciznije 17-hidroksikortikosteroidi ili drugim imenom glukokortikoidi) se izlu uju u zoni fascikulati. Kortizol je najva~niji kortikosteroid, poznat je i kao spoj F ili hidrokortizon. Djelovanjem enzima 11-hidroksisteroidne dehidrogenaze tipa 1 i 2 iz kortizola nastaje kortizon. Samo enzim tipa 1 omoguuje dvosmjernu reakciju (12,13). Glukokortikoidi se ve~u na specifi ne receptore u mnogim tkivima i tako utje u na metaboli ke procese. Njihovo se djelovanje klasi no odvija preko transkripcije gena i stvaranja mRNA i sinteze proteina, do ega dolazi nakon ato se hormon ve~e na citoplazmatski proteinski receptor i zatim djeluje na jezgru stanice. Uz genomske postoje i negenomski u inci kortikosteroida, koji nastupaju br~e. Specifi ni negenomski u inci nastaju preko steroidnih receptora na stani noj membrani koji aktiviraju proteinske kinaze u citoplazmi, a nemaju djelovanja na jezgru stanice. Kortikosteroidi u visokim dozama mogu izazvati i nespecifi ne negenomske parakrine u inke zbog fizikalno-kemijskih interakcija sa stani nim membranama. U mnogim tkivima glukokortikoidi pokreu kataboli ke procese. Tako, primjerice, pod njihovim utjecajem dolazi do razgradnje proteina u miaiima, ko~i, vezivnom, masnom i limfnom tkivu. S druge strane, u jetri glukokortikoidi stimuliraju enzime glukoneogeneze i poveavaju koli inu glikogena i proteina. U suviaku oni dovode do hiperglikemije, hipertenzije, hipertrofi ne kardiomiopatije, gastro-intestinalnog krvarenja i perforacije crijeva, smanjuju rast i prirast na te~ini. Postoje brojni sintetski analozi kortizona i hidrokortizona. Prednizon i prednizolon karakterizira dodatna dvostruka veza u prstenu A. Njihovo je protuupalno djelovanje etiri puta ja e u odnosu na prirodne kortikosteroide. Isto je toliko izra~eniji i njihov u inak na metabolizam ugljikohidrata, dok je djelovanje na retenciju vode i soli oslabljeno. Halogenirani derivati imaju dodatno viaestruko poja an protuupalni u inak, koji u najveoj mjeri proizlazi iz promijenjenog kretanja neutrofila. Naime, zbog djelovanja kortikosteroida endotelne stanice i neutrofili ispoljavaju manje athezijskih molekula na povraini, ato mo~e biti rezultat smanjene produkcije proupalnih medijatora u makrofazima. To je razlog da se neutrofili ne zaustavljaju uz endotel i ne odlaze na mjesto upale. Uz to se smanjuje vazodilatacija, stabilizira membrana lizosoma i smanjuje fagocitoza. Naj eae primjenjivani sintetski kortikosteroidi su deksametazon i betametazon. To su derivati prednizolona koji imaju atom fluora na devetom atomu ugljika. Time se znatno poveava njihovo glukokortikoidno djelovanje, a smanjuju se mineralokortikoidni i imunosupresivni u inci. Trei fluorirani kortikosteroid je triamcinolon koji se nikad nije koristio za maturaciju fetalnih plua zbog teratogenosti primjeene u pokusima na ~ivotinjama. Deksametazon i betametazon su stereoizomeri i razlikuju se po orijentaciji metilne skupine na 16. ugljikovom atomu ((- konfiguracija u deksametazonu i (-konfiguracija u betametazonu). Zbog minimalne razlike u strukturi imaju sli nu farmakokinetiku. Prelaze kroz posteljicu dobrim dijelom u bioloaki aktivnoj formi, ve~u se velikim dijelom za proteine plazme (78% i 88%) i imaju dugo poluvrijeme bioloake aktivnosti (36  54 sata). I deksametazon i betametazon imaju sli an afinitet vezanja za kortikosteroidne receptore. Genomski u inci transaktivacije i transrepresije mijenjaju ekspresiju pojedinih gena. Ti se u inci mogu zapaziti 30-tak minuta nakon aktivacije receptora bilo deksametazonom ili betametazonom. Specifi ni i nespecifi ni negenomski u inci nastupaju znatno br~e, unutar nekoliko minuta, ali pri viaim koncentracijama lijeka. Jedan od nespecifi nih u inaka je inhibicija stani ne respiracije i u tom je smislu deksametazon djelotvorniji (4). Ne~eljeni efekti kortikosteroida mogli bi nastupiti zbog negenomskih mehanizama djelovanja pa bi stoga viae doze, posebno deksametazona, bile atetne. Rezultati ispitivanja na ljudima su ograni eni i razli iti. ini se da bi betametazon mogao imati poatedniji ili povoljniji u inak na fetalni i neonatalni mozak, jer su vea neuroloaka oateenja ustanovljena u djece koja su antenatalno ili postnatalno primala deksametazon. Nakon antenatalno primijenjenog betametazona incidencija je cisti ne periventrikularne leukomalacije bila manja i u odnosu na prematuruse koji nisu dobivali kortikosteroide (14). Mogue je da neurotoksi nosti pojedinih komercijalnih preparata pridonose neaktivne tvari u njima, kao ato je utvreno za sulfite. Razvoj funkcija kore nadbubre~ne ~lijezde Koru nadbubre~ne ~lijezde ine zona glomeruloza koja se nalazi subkapsularno, zatim aira zona fascikulata i uz medulu smjeatena zona retikularis. Za plod i novoroen e je specifi na fetalna kora koja je smjeatena centralnije i histoloaki je razli ita. Ona u trenutku roenja iznosi oko 80% veli ine cijele nadbubre~ne ~lijezde. Tada je nadbubre~na ~lijezda velika kao 1/3 bubrega i te~i 4 g, ato je veli ina nadbubre~ne ~lijezde odraslog ovjeka. Njena je aktivnost u proizvodnji steroidnih hormona pred kraj intrauterinog razvoja joa i vea nego je u normalnim uvjetima u udrasloj dobi (13). Taj podatak svakako iznenauje i navodi na istra~ivanja, ali joa uvijek nije sasvim jasno koji intrauterini imbenici odreuju rast i funkciju fetalne nadbubre~ne ~lijezde i koliko je ona va~na za odr~avanje trudnoe i nastup poroda. U danima po roenju fetalna kora brzo involuira. U prva se 4 dana stoga te~ina nadbubre~ne ~lijezde smanji za etvrtinu, za 2 - 4 tjedna se smanji na polovicu, a u narednih 6 mjeseci fetalna kora sasvim nestane. Razvoj i funkcija nadbubre~ne ~lijezde ploda ovisi o slo~enim odnosima u okviru feto-materno-placentarnog meudjelovanja. Niske vrijednosti fetalnog kortizola do zadnjih tjedana intrauterinog razvoja osiguravaju stalni rast i proliferaciju fetalnih tkiva, a tek poviaenjem razine glukokortikoida u zadnjim tjednima dolazi do diferencijacije i maturacije organa koja je potrebna za ekstrauterini ~ivot. To se prvenstveno odnosi na plua, jetru, crijevo, bubreg. U 13. tjednu trudnoe je izmjerena razina kortizola u umbilikalnoj krvi oko 20 nmol/L, dok je u terminu ta razina oko 150 nmol/L, a nakon spontanog poroda je joa nekoliko puta vea. Maj in kortizol lako prelazi u posteljicu, ali se tu veinom oksidira pod djelovanjem enzima 11-hidroksisteroidne dehidrogenaze tipa 2 u bioloaki inaktivni kortizon i kao takav prelazi u plod. U inak je tog enzima na sintetske, egzogene kortikosteroide slabiji pa oni u veoj mjeri prelaze kroz posteljicu u aktivnoj formi (12). U ranoj je gestaciji normalno omoguen vei prelaz maj inog kortizola u plod zbog tada niske razine enzima 11-hidroksisteroidne dehidrogenaze tipa 2 u posteljici. Niska razina tog enzima u posteljici mo~e biti trajnija u nekim patoloakim stanjima pa je fetus zbog toga kroz dulje vrijeme izlo~en poviaenim razinama kortizola. U nekim je fetalnim tkivima, koja posjeduju enzim 11-ketosteroidnu reduktazu, mogua redukcija kortizona ponovno u aktivni kortizol. Meutim, glavni je izvor kortizola u ploda njegova nadbubre~na ~lijezda. Fetalni se kortizol takoer zbog djelovanja enzima 11-hidroksisteroidne dehidrogenaze tipa 2 koji je prisutan u fetalnim tkivima veinom oksidira u kortizon i druge metabolite. Oko 60 % se fetalnog kortizola isporu uje majci ili kao kortizol ili kao kortizon (15). Za fetalnu je koru nadbubre~ne ~lijezde tipi an nedostatak enzima 3-hidroksisteroidne dehidrogenaze koji katalizira proizvodnju adrenalnih steroidnih hormona iz kolesterola. Zbog manjka tog enzima plod sintetizira kortizol iz progesterona, a tek je od 23. tjedna trudnoe ili joa kasnije, ako nije doalo do ubrzane maturacije, mogua sinteza iz kolesterola. Glavni produkt fetalne kore nadbubre~ne ~lijezde koji prelazi u posteljicu je dehidroepiandrosteron, i to u obliku sulfata (DHEAS). U posteljici se iz njega sintetiziraju placentni estrogeni. Oni pozitivnom spregom reguliraju razinu enzima 11-hidroksisteroidne dehidrogenaze tipa 2, odnosno oksidaciju kortizola u kortizon. Tako se poveanjem aktivnosti fetalne nadbubre~ne ~lijezde smanjuje razina kortizola koji iz posteljice prelazi u plod i djeluje inhibicijski na hipotalamo-hipofizno-adrenalnu osovinu ploda. To kona no, kako napreduje gestacija, sve viae stimulira proizvodnju fetalnog adrenokortikotropnog hormona i kortizola. Stimulirajue djelovanje na fetalnu nadbubre~nu ~lijezdu ima takoer hormon posteljice CRH (corticotrophin  releasing hormone), kojeg razina eksponencijalno raste pri kraju trudnoe i kulminira po etkom poroda. Za razliku od CRH-a iz hipotalamusa, ije je lu enje suprimirano poviaenom razinom kortizola, postelji ni CRH je u pozitivnoj sprezi s fetalnim kortizolom. Tako u zadnjim tjednima trudnoe hipertrofi na nadbubre~na ~lijezda ploda poveano izlu uje DHEAS i kortizol, koji u posteljici poveavaju oksidaciju maj inog kortizola u kortizon, odnosno proizvodnju postelji nog CRH-a, a to stimulira hipotalamo-hipofizno-adrenalnu osovinu ploda (15). Utvreno je da tu osovinu mogu takoer stimulirati proupalni citokini, kao primjerice interleukin 1 i interleukin 6. Zbog toga je mogue da u stanjima intrauterine infekcije dolazi do poja ane proizvodnje fetalnog kortizola i postelji nog CRH-a, ato mo~e biti i jedan od mehanizama prijevremenog poroda (16). U stanjima kada je fetus pasivno izlo~en poviaenim razinama kortizola, suprimirana je njegova hipotalamo-hipofizno-adrenalna osovina i adrenokortikotropni je hormon sni~en. To se dogaa, kako je ve spomenuto, ili zbog smanjene razine enzima 11-hidroksisteroidne dehidrogenaze tipa 2 u posteljici ili zbog maj inog poveanog stvaranja kortizola u stanjima stresa ili zbog terapijski primijenjenih egzogenih glukokortikoida. Takvu djecu karakterizira zaostatak u intrauterinom rastu i hipoplazija nekih organa, ali i promijenjeno neuro-endokrino programiranje hormonalnih odgovora. Zbog svega toga mogu posljedice izlo~enosti fetusa poveanim razinama kortizola sezati do u odraslu dob (17). Najprije je epidemioloakim istra~ivanjima ustanovljena povezanost hipertenzije u odraslih osoba s manjom porodnom te~inom. Zatim je fetalno porijeklo ili fetalno programiranje bolesti koje se javljaju u odrasloj dobi dovedeno u vezu i s nastankom nekih drugih kardiovaskularnih bolesti, kroni nih bubre~nih bolesti, pa aeerne bolesti tipa 2, odnosno rezistencije na inzulin, kao i depresije. Objaanjenje za nastanak nekih od tih bolesti bi moglo biti u tome da poviaenje fetalnog kortizola u vrijeme hiperplazije tkiva rezultira smanjenim brojem stanica organa. Joa veu bi va~nost mogle imati funkcijske promjene i druga iji prag osjetljivosti hipotalamo-hipofizno-adrenalne osovine, zbog ega odgovor na stres ostaje trajno promijenjen (18). Stanje relativne adrenokortikalne insuficijencije novoroen adi S obzirom na prethodno izlo~ene mehanizme razvoja i sazrijevanja adrenokortikalne funkcije i brojnih utjecaja na taj razvoj, namee se pitanje zrelosti hipotalamo-hipofizno-adrenalne osovine u novoroen adi, posebice male nedonoa adi, kao i adekvatnosti njihovog odgovora na stres. Mnoga se klini ka stanja u izrazito nezrele novoroen adi, koja utje u na pre~ivljenje te djece, mogu dovesti u vezu s neadekvatnom funkcijom kore nadbubre~ne ~lijezde. Kako se granice pre~ivljenja nedonoa adi pomi u prema sve ni~im tjednima gestacije, to problem postaje o itiji pa je i sve viae istra~ivanja koja se time bave. Takoer je va~no pitanje adrenalne funcije u teako bolesne terminske novoroen adi (15). Nedostatak glukokortikoida mo~e uzrokovati hipotenziju, aok i smrt. Glukokortikoidi reguliraju metabolizam proteina, ugljikohidrata, masti i nukleinskih kiselina. Zbog njihova nedostatka nastaje hipoglikemija ve u prvim satima po roenju. Oni reguliraju volumen ekstracelularne tekuine tako ato smanjuju prelaz vode u stanice i olakaavaju ekskreciju vode bubregom. Djelovanjem preko citokina i drugih medijatora, glukokortikoidi inhibiraju upalne i alergijske reakcije. Oni takoer djeluju i na sredianji ~iv ani sustav, posebno na podru je hipokampusa zbog mno~ine prisutnih glukokortikoidnih receptora. Manjak, kao i viaak kortizola ostavlja trajne atetne posljedice zbog procesa apoptoze i neurodegeneracije. Procjena adrenalne funkcije u novoroen adi je slo~ena. Nakon izrazito visokih vrijednosti adrenalnih hormona pri porodu, dolazi brzo do smanjenja njihove razine u krvi. Niske bazalne vrijednosti kortizola u nedonoa adi mogu biti dostatne u stabilnim klini kim stanjima, ali nedovoljne u situacijama teake bolesti i stresa (19). Posljedice nedostatne adrenokortikalne rezerve su naj eae hipotenzija i nestabilnost kardiovaskularnog sustava, oligurija i hiponatremija (20). Ta stanja mogu rezultirati smru. Kako je testiranje adrenokortikotropnim hormonom te~e izvedivo u ovoj dobi, a i normalne vrijednosti odgovora na stimulaciju nisu sigurno utvrene za tu vrlo diferentnu populaciju, teako je govoriti koliko je esta relativna adrenalna insuficijencija u novoroen adi. ini se da bi ona mogla biti relativno esta u stanjima septi nog aoka i da bi primijenjene niske doze hidrokortizona mogle imati povoljni u inak. Brzi u inak hidrokortizona na poviaenje krvnog tlaka u prematurusa s hipotenzijom, koja se ne popravlja na terapiju vazopresorima, govori u prilog tome da je djelovanje primijenjenog hidrokortizona preko membranskih receptora, tj. da je negenomsko. Taj je terapijski u inak mogue objasniti promptnim poviaenjem razine intracitoplazmatskog kalcija ili pak poveanjem broja adrenergi kih receptora, ili inhibicijom sintaze duaikovog oksida, smanjenjem razine prostaciklina ili smanjenjem propusnosti kapilara i joa nekim drugim mehanizmima. S obzirom na mogue atetne posljedice takve terapije, treba zadr~ati oprez u primjeni hidrokortizona, pa makar i u niskim substitucijskim dozama, sve do rezultata veih, dobro provedenih klini kih studija (15). Antenatalna primjena kortikosteroida Utvreno je da glukokortikoidi preko specifi nih proteina induciraju biokemijsku i strukturnu maturaciju viae fetalnih organa, ime je mogue smanjiti komplikacije do kojih dolazi zbog nedonoaenosti (21,22). Za pre~ivljenje izvan maternice bitna je zrelost plua. Endogeni adrenalni steroidi imaju ulogu u normalnom razvoju fetalnih plua koja posjeduju receptore za glukokortikoide. Glukokortikoidi se normalno u veoj mjeri izlu uju tek u zadnjim tjednima fetalnog razvoja i tada, izmeu ostalog, ubrzavaju diferencijaciju alveola i poveavaju sintezu surfaktanta. Kod prijevremeno roene djece, iji je intrauterini razvoj kratko trajao, to se nije dogodilo i stoga se po roenju razvija slika respiratorne patnje. RDS je jedan od vodeih uzroka morbiditeta i mortaliteta nezrele nedonoa adi.  t : < 6<"&(8 "46BD\*XY%V*}}hQ| hxdhQ|hmHsHh1!+mHsHh^#mHsHhZmHsHhQ|0JmHsHjhQ|UmHsHjhQ|UmHsHh& mHsHhQ|mHnHsHtHh& mHnHsHtHhQ|5\mHsHhQ|mHsH0   . t p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#dh[$\$gd& dh4aha F x  , 6XZ*Hp#p#p#p#p#p#p#p#p#p#dhgd^#dh`dhgd1!+ dh`gd1!+dhgd& dhHX !#$%%%%%%<*.z9|999:=8CFM8Qp#O p#"p#{ p#{ p#p#p#p#p#p#p#p#O p#dhgd[fdhgd|Adh`dhV*X*n*p***IIJFJHJJJRJVJXJdJfJtJJ$KKhLjLnLpLrLtLL R"RfRhRTTXX[\\ \x\~\\\\\``bbȉđ̑Б.4TX2BR`"hO9nmHsHh #mHsHh2%mHsHh8mHsH jbhQ|mHsH jahQ|mHsHh[fmHsHh-dmHsHhQ|mHsHh|AmHsHC8QXt^v^^^Fefkntw|&dhfp#p#p#p#"p# p#p#dhgd #dhgd2%dh` dh`gd2%dh dh`gd8 dh`gd-d"6<آڢ8:.<,0JLRt"(*^`"F|`  \^z~ƶh5MmHsHhmHsHhJVtmHsHh!~mHsHhmHsHhj5mHsHhQ{mHsHUhX>mHsHh #mHsHhQ|mHsHDhjr.V02|p#p#p#p#p# dh`gddhgdj5 dh`gdj5 dh`gdQ{dh`dhgdQ{dh dh`gdX> Od kada su, pred 30-tak godina, Liggins i Howie velikom studijom ukazali da antenatalno primjenjeni kortikosteroidi kod prijeteeg prijevremenog poroda u znatnoj mjeri sprje avaju pojavu sindroma respiratornog distresa u nedonoa adi, zapo ela je primjena deksametazona i betametazona u opstetri koj praksi (1,4,5). Rezultati su bili ohrabrujui. Utvrdilo se takoer da se tom terapijom smanjuje incidencija intraventrikularnog krvarenja i poveava pre~ivljenje nedonoa adi. U nekim je studijama uo en i povoljni u inak na pojavu nekrotizirajueg enterokolitisa, vrlo teake bolesti koja se eae javlja u nedonoa adi. Promatrani kratkoro ni ne~eljeni efekti, kao ato je vea mogunost infekcije, nisu zabilje~eni ni u trudnica, ni u novoroen adi u takvoj mjeri da bi zabrinjavali. Kako se u inak jednodnevne ili dvodnevne kortikosteroidne intramuskularne terapije (2 x 12 mg betametazona ili 4 x 6 mg deksametazona) u trudnica sa simptomima prijeteeg prijevremenog poroda o itovao u njihove nedonoa adi najbolje ako je do poroda doalo u vremenu od 1  7 dana od primjene lijeka, inilo se logi nim i opravdanim ponoviti terapiju ukoliko porod nije nastupio u tom periodu. Neki su opstetri ari bili skloni vjerovati dobrog lijeka nikad previae i terapiju ponavljali svakih 7 - 14 dana, sve do nastupa poroda, kako bi se trajno odr~avala terapijska koncentracija kortizola u ploda. S vremenom su se mogli uo iti i dugotrajni atetni efekti kortikosteroidne terapije pa se stav prema ponavljanju kura bitno promijenio (23,24). `toviae, nije sigurno da se pozitivni efekti kortikosteroidne terapije njenim ponavljanjem poveavaju, pa makar od jedine kure do poroda proe i viae od 14 dana (25-27). U tom se smislu rezultati pojedinih studija donekle razlikuju, a neke se multicentri ne prospektivne randomizirane studije privode kraju 2004. godine. `tetni efekti se prvenstveno odnose na zaostatak u ukupnom somatskom rastu djece, kao i rastu pojedinih organa (28). To se odnosi takoer na plua, zbog ega se nakon antenatalno primijenjenih kortikosteroida poveava vjerojatnost nastanka kroni ne plune bolesti, makar se smanjuje pojavnost respiratornog distresa. Smanjeni je opseg glave djece posljedica smanjenog rasta mozga, a to se, uz druge promjene u funkcijskoj organizaciji mozga, mo~e o itovati trajnim neurorazvojnim smetnjama od kojih se neke manifestiraju u starijoj dobi (29-32). Stoga je va~no ispitivanja nadopuniti kontrolama starije djece i odraslih osoba, kako bi se dobila potpunija slika moguih neuroloakih oateenja. Takoer su se neke kroni ne bolesti koje se javljaju u odrasloj dobi po ele dovoditi u vezu s intrauterino poviaenim razinama, bilo endogenog, bilo egzogenog kortizola. Utvrene su i razlike u nuzefektima ovisno o obliku lijeka. Istra~ivanja na ~ivotinjama upozorila su na neurotoksi nost deksametazona, a klini ke studije su navodile na kontradiktorne zaklju ke (23,24). U retrospektivnoj multicentri noj studiji s vrlo malom nedonoa adi, u kojoj se usporeivao u inak antenatalno primijenjenog deksametazona i betametazona u odnosu na kontrolnu skupinu bez terapije, utvreno je da deksametazon, za razliku od suprotnog efekta betametazona, poveava vjerojatnost cisti ne periventrikularne leukomalacije, koja u velikom postotku dovodi do cerebralne paralize (14). Postoje kriti ni periodi u razvoju fetalnog mozga kada je on osjetljiviji na atetno djelovanje egzogenih kortikosteroida. Ti periodi ovise o stupnju neurogeneze i sinaptogeneze, odnosno o zastupljenosti glukokortikoidnih i mineralokortikoidnih receptora na stanicama. Neuroni hipokampusa ispoljavaju najviae takvih receptora pa je limbi ki sustav posebno osjetljiv na u inke kortikosteroidne terapije (33). Tako je i s nekim drugim organima. Posteljica nije izuzetak pa se ini da je toksi nost u fetusa poveana zbog promjena koje kortikosteroidi injicirani majci izazivaju na posteljici. Mogue je da smanjenje razine enzima 11-hidroksisteroidne dehidrogenaze tipa 2 naknadno uvjetuje poveani prelaz maj inog endogenog kortizola u fetus. Novije preporuke za antenatalnu primjenu kortikosteroida uzimaju u obzir zaklju ke iz dosadaanje klini ke prakse i relevantnih istra~ivanja koji su ukazali na va~nost ukupne doze lijeka za nastanak atetnih posljedica, na razlike izmeu pojedinih preparata i razlike koje se mogu o ekivati s obzirom na gestacijsku dob u kojoj se lijek primjenjuje. Rezultate dugoro nog, naj eae neuroloakog, praenja ispitanika iz najranijih studija treba razmatrati s odreenom rezervom. Oni se, naime, ne mogu sasvim primjeniti na kasniju praksu, jer su se prije tretirale trudnice u kasnijim tjednima trudnoe. Opravdano je da se kod prijeteeg prijevremenog poroda s velikom vjerojatnoau nastupa poroda u narednih tjedan dana, a u gestacijama od 24. tjedna (s naaim rezultatima pre~ivljenja nedonoa adi izrazito niske porodne te~ine mo~da tek od 25. ili 26. tjedna) pa do 34. tjedna, primjeni jedna kura kortikosteroida (2 x 12 mg betametazona u razmaku od 24 sata ili, manje preporu ivo, 4 x 6 mg deksametazona svakih 12 sati). Viaestruke doze ne bi trebalo davati izvan kontroliranih studija, jer je dodatni povoljni u inak upitan ili mali, a dugotrajni toksi ni efekti mogui i vjerojatni (2-4). Samo u slu ajevima dokazane nezrelosti fetalnih plua, kortikosteroide mo~e biti opravdano primjeniti i nakon 34. tjedna trudnoe. Ako postoji prijevremeno prsnue plodovih ovoja, maturaciju fetalnih plua ne bi trebalo inducirati kortikosteroidima nakon 32. gestacijskog tjedna (34). Podatci su nepotpuni ato se ti e opravdanosti pristupa kod kojeg se eka do samog po etka prijevremenog poroda i onda primjeni hitna rescue terapija kortikosteroidima. Ina e je korisno dati nepotpunu (polovi nu) terapiju u slu ajevima kada se trudnica javi kasno i porod se o ekuje unutar sljedea 24 sata (35). Postnatalni kortikosteroidi u prevenciji bronhopulmonalne displazije Morbiditet i mortalitet male nedonoa adi u velikoj mjeri ovisi o funkciji njihovih plua. Uz antenatalnu primjenu kortikosteroida, razvoj novih oblika umjetne ventilacije i sveukupno bolje lije enje u jedinicama intenzivne njege pre~ivljava sve viae male nedonoa adi. Time se poveava i broj djece s kroni nom plunom bolesti ili bronhopulmonalnom displazijom pa to postaje znatni problem u neonatologiji i pedijatriji. Dokazano je da postnatalno primjenjeni deksametazon ima neposredne povoljne efekte na plua i disanje novoroen eta (6,7). Poboljaava se izmjena plinova u alveolama, kao i mehani ka svojstva plua. Kod novoroen adi na umjetnoj ventilaciji time se olakaava prelaz na spontano disanje, skrauje vrijeme do ekstubacije i smanjuje mogunost oateivanja plua. Kako u nastanku kroni ne plune bolesti upala ima takoer klju nu ulogu, inilo se da deksametazon ima smisla davati i zbog antiinflamatornih svojstava, kako u prevenciji, tako i u lije enju bronhopulmonalne displazije (8,9,36). Zapa~eni kratkoro ni nuzefekti takve terapije (hiperglikemija, hipertenzija, rjee gastro-intestinalno krvarenje i perforacija, zastoj rasta, hipertrofi na kardiomiopatija) ocijenjeni su kao mala cijena za poboljaanje plune funkcije i vee pre~ivljenje male nedonoa adi. Stoga su kortikosteroidi postali glavna terapija za kroni nu plunu bolest u periodu izmeu 1980. i 1990-tih godina. Koristile su se razne sheme, uglavnom visoke doze i viaetjedna terapija, s po etkom odmah po roenju ako je namjera bila prevencija, ili kasnije, kada je oateenje plua ve nastupilo. Kasnih 1990-tih godina se po elo uo avati da rizici takve terapije nisu tako mali ako se kratkoro nom morbiditetu pridoda potencijalni dugoro ni morbiditet kao ato je cerebralna paraliza i drugi oblici neurorazvojnih smetnji (37-47). Dokazi o neurotoksi nosti postnatalne kortikosteroidne terapije dolaze iz klini kih studija i joa direktnije iz istra~ivanja na ~ivotinjama. Pri tom je va~no poznavanje i uva~avanje bitnih razlika u razvoju mozga u pojedinih ~ivotinjskih vrsta i ovjeka. Utvreno je da efekt ovisi o dozi. Mogui mehanizmi oateenja mozga ovise o stupnju njegova razvoja i uklju uju smanjenu hiperplaziju stanica i mijelinizaciju, inhibiciju neurogeneze, kao i abnormalnu migraciju neurona (45). Kortikosteroidi mijenjaju permeabilnost krvno-mo~dane barijere, raspored glukokortikoidnih i NMDA-receptora. Tehnikom magnetske rezonance utvrena je redukcija volumena kortikalne sive tvari u prematurusa lije enih deksametazonom (44). Pojedine vrste eksperimentalnih ~ivotinja dose~u intrauterino razli it stupanj razvijenosti mozga, znatno druga iji u odnosu na ljudski mozak. Stoga se rezultati dobiveni na ~ivotinjama ne mogu jednostavno tuma iti. U atakora deksametazon negativno utje e na ukupni somatski rast i specifi no na rast mozga, pri emu va~nu ulogu mo~e imati faktor rasta sli an inzulinu. Rezultate klini kih studija se obi no analizira prema vremenu davanja deksametazona. Pri tom je teako uzeti u obzir i sve druge relevantne imbenike, pa se u takvoj podjeli ne uzima u obzir duljina primjene lijeka, nego po etak terapije. Rana postnatalna terapija je ona koja se daje u prva 4 dana ~ivota, umjereno rana se odnosi na drugi tjedan ~ivota, a kasna terapija na dob nakon treeg tjedna. Prema Cochrane Collaboration meta-analizama, koje se redovno nadopunjuju rezultatima novih i produljenih randomiziranih studija, postoje odreeni kratkoro ni povoljni u inci postnatalnih steroida bez obzira na vrijeme davanja. Meutim, vee pre~ivljenje djece postoji samo u slu ajevima umjereno rane terapije. Svaku kortikosteroidnu terapiju prate ne~eljeni u inci, ali su trajne neuroloake smetnje najizra~enije nakon rane terapije, makar se javljaju i uz kasniju terapiju (8-10,39,40,47). Zbog svega toga se rutinska terapija kortikosteroidima ne preporu a u nedonoa adi. U tom su smislu Ameri ka pedijatrijska akademija i Kanadsko pedijatrijsko druatvo izdali 2002. godine upute, koje su izazvale dosta reakcija (7,47). Prema sadaanjim preporukama, primjena kortikosteroida postnatalno, izvan dobro kontroliranih studija, ima opravdanja samo u teako bolesne djece na mehani koj ventilaciji koju se ne uspijeva odvojiti od respiratora. Roditelje treba upozoriti na mogue posljedice takve terapije. Trebalo bi koristiti najmanje doze i najkrau terapiju koja je joa uvijek u inkovita, a to za sada nije poznato. Farmakokinetika lijeka bi trebala biti takva da je mogunost dugoro nog morbiditeta svedena na najmanju mjeru. U tom je smislu potrebno joa dosta istra~ivanja. Jedna od mogunosti su i inhalacijski kortikosteroidi, koji imaju manje toksi nih efekata, ali im je i djelotvornost slabija u odnosu na sistemski primjenjene kortikosteroide (48). Zaklju ak Kortikosteroidi su va~ni lijekovi s dokazanim povoljnim u incima na plod i novoroen e i stoga se i nadalje primjenjuju u perinatalnoj medicini. Izbor lijekova, visoke doze i proairene indikacije za njihovu primjenu do kojih je doalo zbog dokazanih kratkoro nih povoljnih u inaka, nisu se pokazali kao dobra rjeaenja zbog dugotrajnih atetnih posljedica na somatski rast i psihomotorni razvoj djece, za ato postoji sve viae dokaza. S druge strane, takva kratkoro no efikasna terapija je vrlo brzo uvela kortikosteroide airoko u praksu. Za razliku od uobi ajenog postupka u medicini kada se s novom terapijom po inje oprezno i lijek se titrira od manjih na viae doze, s kortikosteroidima, ini se, treba napraviti suprotno. Deksametazon koji se naj eae koristi nije najbolji izbor ve u odnosu na betametazon, a mo~da bi hidrokortizon, metilprednizolon ili neki drugi oblik kortikosteroida mogao imati manje nuzpojava. Lijekovi koji bi djelovali selektivnije na receptore, samo preko transkripcije gena ili samo preko membranskih receptora, bi mogli biti bolja farmakoloaka rjeaenja za odreene indikacije. Pokazalo se takoer da je doze lijeka i trajanje terapije mogue bitno smanjiti, a da se zadr~i povoljni u inak uz manje kasnih atetnih posljedica. Indikacije i antenatalni i postnatalni period u kojem je kortikosteroide opravdano primjenjivati treba joa preciznije odrediti kako dugoro ne atetne posljedice njihove primjene ne bi prevagnule nad kratkoro nim korisnim u incima. Literatura Liggins GC, Howie RN. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 1972; 50:515-525. NIH Consensus Development Panel. Antenatal corticosteroids revisited: repeat courses. Obstet Gynecol 2001; 98: 144-150. Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm delivery (Cochrane review). In: The Cochrane library, Issue 3, 2003. Oxford: Update Software. Vidaeff AC, Doyle NM, Gilstrap LC III. Antenatal corticosteroids for fetal maturation in women at risk for preterm delivery. Clin Perinatol 2003; 30: 825-840. O'Shea TM, Doyle LW. Perinatal glucocorticoid therapy and neurodevelopmental outcome: an epidemiologic perspective. Semin Neonatol 2001; 6: 293-307. Halliday HL. Guidelines on neonatal steroids. Prenat Neonat Med 2001; 6: 371-373. American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn: Postnatal corticosteroids to treat or prevent chronic lung disease in preterm infants. Pediatrics 2002; 109: 330-338. Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Moderately early (7-14 days) postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2003, 1: CD001144. Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Delayed (> 3 weeks) postnatal corticosteroids for chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2003, 1: CD001145. Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Early postnatal (< 96 hours) corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2003, 1: CD001146. Jobe AH. Postnatal corticosteroids for preterm infants  Do what we say, not what we do. N Engl J Med 2004; 350: 1349-1351. O'Regan D, Welberg LLAM, Holmes MC, Seckl JR. Glucocorticoid programming of pituitary-adrenal function: mechanisms and physiologic consequences. Semin Neonatol 2001; 6: 319-329. Winter JSD. Fetal and neonatal adrenocortical physiology. U: Polin RA, Fox WW, Abman SH, ur. Fetal and neonatal physiology. Philadelphia: Saunders; 2004, str. 1915-1925. Baud O, Foix-L'Helias L, Kaminski M, Audibert F, Jarreau PH, Papiernik E, et al. Antenatal glucocorticoid treatment and cystic periventricular leukomalatia in very premature infants. N Engl J Med 1999; 341: 1190-1196. Watterberg KL. Adrenocortical function and dysfunction in the fetus and neonate. Semin Neonatol 2004; 9: 13-21. Falkenberg ER, Davis RO, DuBard M, et al. Effects of maternal infections on fetal adrenal steroid production. Endocr Res 1999; 25: 239-249. Seckl JR. Glucocorticoids, feto-placental 11b-hydroxy-steroid dehydrogenase type 2, and the early life origins of adult disease. Steroids 1997; 62: 89-94. Reynolds RM, Walker BR, Syddall HE, et al. Altered control of cortisol secretion in adult men with low birth weight and cardiovascular risk factors. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 245-250. Huysman MWA, Hokken-Koelega ACS, DeRidder MAJ et al. Adrenal function in sick very preterm infants. Pediatr Res 2000; 48: 629-633. Fernandez EF, Watterberg KL. Evidence of adrenal insufficiency in term infants with refractory hypotension. pediatr Res 2002; 51: 288A. McEvoy C, Bowling S, Willimson K, Stewart M, Durand M. Functional residual capacity and passive compliance measurements after antenatal steroid therapy in preterm infants. Pediatr Pulmonol 2001;31: 425-430. Demarini S, Dollberg S, Hoath SB, Ho M, Donovan EF. Effects of anteatal corticosteroids on blood pressure in very low birth weight infants during the first 24 hours of life. J Perinatol 1999; 19: 419-425. Adams DF, Ment LR, Vohr B. Antenatal therapies and the developing brain. Semin Neonatol 2001; 6: 173-183. Newnham JP, Moss TJ. Antenatal glucocorticoids and growth: single versus multiple doses in animal and human studies. Semin Neonatol 2001; 6: 285-292. Aghajafari F, Murphy K, Willian A, Ohlsson A, Amankwah K, Matthews S, Hannah M. Multiple courses of antenatal corticosteroids: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 1073-1080. Abbasi S, Hirsch D, Davis J, Tolosa J, Stouffer N, Debbs R, Gerdes JS. Effect of single versus multiple courses of antenatal corticosteroids on maternal and neonatal outcome. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 1243-1249. Banks BA, Cnaan A, Morgan MA, Parer JT, Merrill JD, Ballard PL, Ballard RA. Multiple courses of antenatal corticosteroids and outcome of premature neonates. North American Thyrotropin-Releasing Hormone Study Group. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 709-717. Thorp JA, Jones PG, Knox E, Clark RH. Does antenatal corticosteroid therapy affect birth weight and head circumference? Obstet Gynecol 2002; 99: 101-115. Murphy DJ. Effect of antenatal corticosteroids on postmortem brain weight of preterm babies. Early Hum Dev 2001; 63: 113-122. Thorp JA, O'Connor M, Belden B, Etzenhouser J, Hoffman EL, Jones PG. Effects of phenobarbital and multiple-dose corticosteroids on developmental outcome at age 7 years. Obstet Gynecol 2003; 101: 363-373. Doyle LW, Ford GW, Rickards AL, Kelly EA, Davis NM, Callanan C, Olinsky A. Antenatal corticosteroids and outcome at 14 years of age in children with birth weight less than 1501 grams. Pediatrics 2000; 106: E2. French NP, Hagan R, Evans S, Godfrey M, Newnham JP. Repeated antenatal corticosteroids: size at birth and subsequent development. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 114-121. Matthews SG. Antenatal glucocorticoids and the developing brain: mechanisms of action. Semin Neonatol 2001; 6: 309-317. Harding JE, Pang J, Knight DB, Liggins GC. Do antenatal corticosteroids help in the setting of preterm rupture of membranes? Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 131-139. Elimian A, Figueroa R, Spitzer AR, Ogburn PL, Wiencek V, Quirk JG. Antenatal corticosteroids: are incomplete courses beneficial? Obstet Gynecol 2003; 102: 352-355. Shinwell ES. Current dilemmas in postnatal steroid therapy for chronic lung disease in preterm infants. Biol Neonate 2003; 84: 96-100. Barrington KJ. The adverse neuro-developmental effects of postnatal steroids in the preterm infant: a systematic review of RCTs. BMC Pediatr 2001; 1:1. Weiler HA, Paes B, Shah JK, Atkinson SA. Longitudinal assessment of growth and bone mineral accretion in prematurely born infants treated for chronic lung disease with dexamethasone. Early Hum Dev 1997; 47: 271-286. Stark AR, Carlo WA, Tyson JE, et al. Adverse effects of early dexamethasone treatment in extremely-low-birth-weight infants. N Engl J Med 2001; 344: 95-101. Shinwell ES, Karplus M, Reich D, Weintraub Z, Blazer S, Bader D, Yurman S, Dolfin T, Kogan A, Dollberg S, Arbel E, Goldberg M, Gur I, Naor N, Sirota L, Mogilner S, Zaritsky A, Barak M, Gottfried E. Early postnatal dexamethasone treatment and increased incidence of cerebral palsy. Arch Dis Child 2000; 83: F177-F181. Bos AF, Dibiasi J, Tiessen AH, Bergman KA. Treating preterm infants at risk for chronic lung disease with dexamethasone leads to an impaired quality of general movements. Biol Neonate 2002; 82: 155-158. Yeh TF, Lin YJ, Lin HC, Huang CC, Hsieh WS, Lin CH, Tsai CH. Outcomes at school age after postnatal dexamethasone therapy for lung disease of prematurity. N Engl J Med 2004; 350: 1304-1313. Bloomfield FH, Knight DB, Breier BH, Harding JE. Growth restriction in dexamethasone-treated preterm infants may be mediated by reduced IGF-1 and IGFBP-3 plasma concetrations. Clin Endocrinol 2001; 54: 235-242. Murphy BP, Inder TE, Huppi PS, Warfield S, Zientara GP, Kikinis R, Jolesz FA, Volpe JJ. Impaired cerebral cortical grey matter growth after treatment with dexamethasone for neonatal chronic lung disease. Pediatrics 2001; 107: 217-221. Gould E: The effects of adrenal steroids and excitatory input on neuronal birth and survival. Ann NY Acad Sci 1994; 743: 73-92. Edwards AD. Cerebral white matter damage in very preterm infants. Biol Neonate 2002; 82: 292-293. Friedman S, Shinwell ES. Prenatal and postnatal steroid therapy and child neurodevelopment. Clin Perinatol 2004; 31: 529-544. Cole CH. Postnatal glucocorticoid therapy for prevention of bronchopulmonary dysplasia: routes of administration compared. Semin Neonatol 2001; 6: 343-350. PAGE  PAGE 21 f fh|~&( !8!:!""#p#p#p#p#{ p#{ p#p#hdh^h & Fdhdhgd5M dh`gd5Mdhdh` dh`gd dh`gdJVt dh`gd!~~QlQRTUV^___4a6aBaDaFaJaLaXaZa^a`abafahajah7%h7%0JmHnHuhQ| hQ|0JjhQ|0JUh7%mHsHhQ|0JCJhQ|5CJ\hQ|5CJ\mHsHh5MmHsHhQ|mHsH##$$&&,'.'''>)@)**&,(,--..//P1R133335p#p#p#p#p#p#p#p#p#p#{ p#p#{ p#p#{ p#p#{ p#p#p#p#{ p#p#{ p#p#{ p#p#p#p# & Fdhdh55:6<6778899v;x;====??@@rBtBrDtDEEFF@Hp#p#p#p#{ p#p#p#p#p#p#{ p#p#{ p#p#p#p#p#p#{ p#p#{ p#p#O p#p#p#p#p#p#{  & Fdhdh@HBHIIK4L6LMMNNOOQQRRTTVV$X&XYYp#p#{ p#p#{ p#p#p#p#p#p#{ p#p#p#p#p#p#up#p#p#p#_xp#\p#{ p#p#{ p#hdh^h & Fdhhdh^h & FdhdhYJ[L[.]0]0^2^^^__.a0a2a4aFaHaJabadafahajap#{ p#p#{ p#p#p#p#p#p#p#h]h&`#$dhgd5Mdh`dh & Fdh,1h. A!"#$% DyK ejuretic@vip.hryK .mailto:ejuretic@vip.hr@@@ NormalCJ_HaJmH sH tHZ@"Z Heading 2dd@&[$\$5CJ$\aJ$mH sH tH DA@D Default Paragraph FontVi@V  Table Normal :V 44 la (k@(No List N^@N Normal (Web)dd[$\$ mH sH tH *W@* Strong5\4 @4 Footer  p#.)@!. Page Number6U@16 Hyperlink >*B*phn:XklmnopqrstujYK L N  $ , nd!y#&(\,:/;/e/g/2w35G7f:;L>@B[DGGGGJ~M|O TT4T5TRW`Z\^a@d&g}ik#n%njnknp[rtuRxy@}(~>*f RS;<ef OPՏ֏FGӐԐop01=> ۔ܔIJ&'rsEFlm@FޞߞUVde#$jkͥΥLM000000000p00000000000000000000000000p000000000000000p00000000000000000000000 00p000000p0p0p0p0p0p0p0p0p00p0H0p0@00p0p0p0p0p0p0P0p00p0X0`0`0p0h0p0p0p00p0p0p0p0p0x0p0x0p0p0p0p0p0p00p00p 0p0p 0p0p 0p0p 00 0p0p 00 0p0 0p0p 0p0p 0 0 0 p0p 0 p0p 0 p0 0 0p 0p0 00p 0p0 0p0 0p0H 0p0p 0p0p 0p0p 0p0 00p 0p0p 00p 0p0p 00 0H0p 0p0p 0p0p 0p0p 0 p0 0!p0 0"p0 0#0 0$0 0%0ߞ 0&ߞp0ߞp 0'p0p 0(p0 0)p0p 0*0 0+0p 0,0p 0-0 0.0 0/p0 p0 p0@0@0@0@0@0@000Ţ V*"~jaX]_ H8Q#5@HYjaY[\^`haZCSX !!Tuuzzzz:}=}"~%~C~D~##%&,,̥K9:WXjuTUikXZJ N  # $ + mocd!!x#z#&&(([,\,9/;/d/g/22v3x355F7G7e:g:;;K>M>@@BBZD[DGGGGJJ}MM{O|O TT3T6TQWSW_Z`Z\\^^aa?d@d%g'g|i}ikk"n%ninknppZr[rttuuQxRxyy?}@}'~(~=>)*ef QS:<df NPԏ֏EGҐԐnp/1<> ڔܔHJߕ%'qsDFkm?FݞߞTnce"$ik̥Υ*LM33:X  $ , 5&&K** p0Slj<Ҋ7f y.P֏'GԐUp1ܔ%Ja'Os+FțHmV FǞߞ5Vo?e$ԣĤHk̥*MCJpetrovapetrovapetrovapetrovapetrovapetrovapetrovapetrovapetrovaAntonioADj8h ^`hH. ^`hH. pLp^p`LhH. @ @ ^@ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. ^`hH. PLP^P`LhH.AD& ]J #2%1!+X>[fO9nJVt!~Z5MQ{Q||Aj5^#xd7% _-d8@ %&).IMRW@@ @@@@@@<@@&@*@J@L@R@\@@@UnknownGz Times New Roman5Symbol3& z Arial"1 d}&/ U.U.!24d 3AH(?xd!Dileme u primjeni kortikosteroidaAntonioAntonio Oh+'0 $ @ L Xdlt|"Dileme u primjeni kortikosteroidacrileAntoniontontoNormalAntonio47oMicrosoft Word 10.0@v@*F@ se՜.+,D՜.+,T hp   Nootebook.UA "Dileme u primjeni kortikosteroida Title 8@ _PID_HLINKSAh+ mailto:ejuretic@vip.hr  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~Root Entry FO eData 1Table4WordDocument.nSummaryInformation(DocumentSummaryInformation8CompObjj  FMicrosoft Word Document MSWordDocWord.Document.89q