ࡱ> 5@ bjbj22 "XXEa^^^^^^^r4r<tHVVVV1 DK $;;;;;;;$ >Rr@;^o 11o o ;^^VVf<///o ^V^V;/o ;//0r7T^^8V ~%3*38{;|<0<A8zRA;/.RA8rr^^^^8DRA^9|o o /o o o o o ;;rr i/rrImunopatogeneza infekcije herpes virusom u ovjeka: Implikacije za razvoj cjepiva Lada Brki, Hrvoje Cvija, }eljka Ma ak `afranko, Lucija Zeni, Zorka Mikloaka Zavod za molekularnu medicinu Institut Rudjer Boakovi Zagreb Virus Herpes simplex Genitalni herpes uzrokovan je naj eae infekcijom virusom Herpes simplex tipa 2 (HSV-2) (Slika 1) i vrlo je u estala spolno prenosiva bolest. Uklju en je u prijenos i imunopatogenezu virusa humane imunodeficijencije (HIV) te uzrokuje neonatalni encafalitis koji mo~e imati smrtni ishod. Pretpostavlja se da zajedno s virusom humanog papiloma (HPV) uzrokuje invazivni karcinom maternice (1). Nakon ato u primarnoj infekciji herpesom virus inicijalno inficira ko~u odnosno sluznicu, prenosi se u neurone korijena lene mo~dine gdje se uspostavlja do~ivotna latencija, tj. dormantno stanje virusa. Virus Herpes simplex uspostavlja do~ivotnu latentnu infekciju u osjetilnim neuronima dorzalnog korijena ganglija domaina gdje dolazi do periodi ke reaktivacije. Takva ponavljanja mogu biti spontana, ali su eae povezana s razli itim stimulansima kao ato su fizi ki napor, emocionalni stres, vruica, izlaganje UV svjetlu, oateenje tkiva i/ili ~ivaca, imunosupresija itd. Virus putuje nazad prema ko~i odnosno sluznici i reinficira isti ili susjedni dermatom u ponavljajuim infekcijama herpesa (2 ). Virus herpes vrlo je star humani patogen koji je pre~ivio u domainu zahvaljujui mehanizmima latencije i izbjegavanja imunoloakog odgovora. Postoje dva tipa Herpes simplex virusa, tip 1 koji naj eae inficira ko~u usne ili nosne aupljine odnosno sluznice, te tip 2 naj eae povezan s infekcijom genitalnog podru ja (3). Meutim, zadnjih desetljea ova podjela djelomi no je izgubila na zna aju zbog promjena spolnih navika. Tako se HSV-1, sada u sve viae slu ajeva, otkriva kao uzro nik primarnog odnosno ponavljajueg genitalnog herpesa, dok HSV-2 uzrokuje infekcije usne sluznice (4). Klini ki simptomi infekcije genitalnim herpesom Naj eai usni herpes mo~e se opisati kao neugodnost. Komplikacije s genitalnim herpesom su herpes keratitis, encefalitis te airenje infekcije ko~e. Virus se tijekom poroda mo~e prenijeti na novoroen e, ato mo~e dovesti do teakih oblika upale plua, sepse i smrti novoroen eta zbog nezrelosti njegovog imunoloakog sustava i neadekvatne antivirusne zaatite (5). ak i u slu aju izlo~enosti virusu herpesa, mnogi inficirani nee nikada razviti simptome, niti posumnjati da u sebi nose virus. Klini ke simptome ima mali broj pacijenata pa opasnost prijenosa le~i u vrlo estim asimptomatskim lezijama ko~e odnosno sluznice. Kad se osoba prvi put zarazi, simptomi se naj eae pojavljuju unutar dva do deset dana. Ove prve epizode obi no traju dva do tri tjedna. Rani simptomi izbijanja genitalnog herpesa uklju uju: svrbe~ ili osjeaj pe enja genitalnog ili analnog podru ja, bolovi u nogama, stra~njici ili genitalijama. Iscjedak iz vagine, osjeaj pritiska u trbuhu, nelagodni osjeaj napetosti ko~e spolnog organa praen je stvaranjem mjehuria, koji potom pucaju ostavljajui brojna bolna oateenja sluznice ili ko~e, uz poviaenu tjelesnu temperaturu (6). Promjene na spolovilu obi no prati poveanje i bolnost limfnih vorova u preponama, te peckanje kod mokrenja. Lezije na ko~i i sluznici zarastaju tijekom deset do dvadeset dana. Dijagnoza se postavlja ginekoloakim pregledom, a potvruje uzimanjem brisa iz aktivne lezije herpesa za stani nu kulturu ili testom imunofluorescencije. Virus herpesa se ponekada teako razvija u kulturi, ato mo~e dovesti do la~no negativnih rezultata. Obzirom da veina ljudi ima protutijela protiv virusa herpesa, zna enje krvne pretrage i provjere statusa protutijela ostaje od sekundarne vrijednosti. Epizode ponavljajueg herpesa imaju obi no kratkotrajnije i slabije izra~ene simptome. Intenzitet i u estalost tih simptoma odreen je imunoloakim odgovorom pacijenta. Epidemiologija herpes infekcije Genitalni herpes meu najraairenijim je spolnim bolestima u svijetu te je poprimio epidemijske razmjere. U estalost HSV-2 znatno se poveala u posljednjih 20 godina u gotovo svim dijelovima svijeta. Oko 20-60 % spolno aktivnih muakaraca i ~ena u svijetu ima protutijela na HSV-2, a 40-90 % protutijela na HSV-1 (7). Openito, vea je stopa u zemljama u razvoju nego u razvijenim zemljama, u urbanim nego u ruralnim podru jima te kod ~ena u odnosu na muakarce, naro ito meu mladom populacijom (8). U SAD-u je u estalost oboljelih vea nego u Europi. Od 1976. do 1994. u populaciji osoba iznad 12 godina u estalost se poveala za gotovo 30% (9), ak 1,6 milijuna novih slu ajeva infekcije javlja se svake godine (10). Istra~ivanja pokazuju da danas gotovo svaki etvrti ovjek, odnosno 22% odraslih, u SAD-u ima genitalni herpes (11). U Europi, raairenost HSV-2 razlikuje se meu zemljama: 24% u Bugarskoj, 14% u Njema koj, 13% u Finskoj, 11% u Belgiji, 9% u Nizozemskoj, 6% u eakoj te samo 4% u Engleskoj i Walesu (12). Izrazito velika proairenost infekcije HSV-2 je u regiji Subsaharske Afrike, gdje je ujedno i najvea stopa zaraze virusom HIV-a. U odrasloj populaciji u estalost se kree od 30 do 80% kod ~ena te 10 do 50% kod muakaraca. Du~ Sredianje i Ju~ne Amerike HSV-2 prevladava u rasponu od 20 do 40%, no istra~eni podaci prete~no su za ~ene. Zemlje u razvoju azijskog kontinenta imaju neato ni~u stopu od 10-30%. U svim zemljama u razvoju, HSV-2 je glavni uzrok genitalnih ulceracija (13). Kao i kod svih spolno prenosivih bolesti, promiskuitetno ponaaanje faktor je koji uvelike pridonosi airenju genitalnog herpesa. Nove infekcije naj eae su meu mladima te bi se ta injenica trebala uva~iti pri predlaganju mjera za suzbijanje airenja epidemije. Prevencijski programi uklju uju matemati ke modele koji su korisni za predvianje tijeka zbivanja. Modeli uklju uju promjene u ponaaanju (ponajprije smanjenje broja spolnih partnera) i medicinskom tretmanu. Rezultati su pokazali da se kod pojedinih osoba s visokom stopom virusne reaktivacije nakon tretmana s dnevnim antivirusnim lijekovima zna ajno smanjuje u estalost infekcije HSV-2 te time doprinosi smanjenju prijenosa bolesti (14, 15). Sve strategije prevencije airenja bolesti i adekvatnog lije enja od iznimne su va~nosti i posebnog interesa budui da ujedno doprinose zaatiti od airenja epidemije virusa HIV-a. Imunoloaki odgovor na virus Imuna kontrola primarnog i ponavljajueg herpesa dogaa se u podru ju ko~e odnosno sluznice te korijena lene mo~dine. Klini ki znakovi definirani su imunoloakim statusom pacijenta. Kod primarnog herpesa su ja i i dugotrajniji, ali se brzo zalije e djelovanjem stanica uroene imunosti, prirodno ubila kih stanica (natural killer, NK) i makrofaga te neutralizirajuih protutijela. U imunokompetentnom domainu ponavljajui herpes uspjeano i brzo se zalije i djelovanjem citotoksi nih limfocita T (CTL) te njihovih proizvoda (imnunokompetentnih molekula) citokina i kemokina tipa Th1 (Slika 2). Neutralizirajua protutijela manje su va~na (16). Istra~ivanja naaeg i nekih drugih laboratorija u svijetu, ukazala su na va~nost stani ne imunosti, posebice limfocita T u imunom odgovoru na HSV u ovjeka (16, 17). CD4 CTL dolaze u leziju prvi te izlu uju interferon - (IFN-) koji tada privla i CD8 CTL (18). Prvi smo u svijetu pokazali da su CD4 limfociti T citotoksi ni u infekciji virusom herpesa te da oni prvenstveno prepoznaju kasne proteine virusa (19). CD8 CTL prepoznaju vrlo rane/rane proteine virusa (20). CD4 CTL izlu uju IFN- koji poma~e u obnavljanju molekula glavnog sustava tkivne snoaljivosti klase I (Major Histocompatibility Complex class I, MHC I) na stanicama epitela inficiranim virusom HSV, time djelomi no sprje avaju izbjegavanje imunoloakog odgovora (21). Pokazali smo i da su - kemokini, interleukin 12 (IL-12) i IFN-, -, - koje lu e infiltrirajue imune stanice i stanice epiderme, va~ni za imunoloaku kontrolu ovog vrlo citopati nog virusa (22). -kemokini privla e monocite i limfocite T u leziju, a IL-12 skree lu enje CD4 CTL u smjeru Th1 (naro ito IFN-) ato je va~no za aktivaciju CD8 CTL (23). Stanice uroene imunosti kao ato su stanice NK, IFN- te protutijela diktiraju klini ke simptome infekcije u primarnom herpesu. Vrlo se malo zna o njihovoj ulozi u ponavljajuem herpesu (22,24) posebice o molekularnim mehanizmima njihove interakcije. Potreba izrade cjepiva protiv genitalnog herpesa Kako je kontrola genitalnog herpesa antivirusnom terapijom te upotrebom kondoma samo djelomi no uspjeana i skupa, jedina opcija koja predstavlja trajno i efikasno rjeaenje ove bolesti je izrada djelotvornog cjepiva protiv genitalnog herpesa. imbenici koji ote~avaju razvoj uspjeanog cjepiva su uspostavljanje do~ivotne latencije u domainu, izbjegavanje imunoloakog odgovora te nedostatna imunogeni nost virusnih estica za izazivanje efikasnog i brzog imunoloakog odgovora organizma. Namee se potreba izbora pogodnih imunodominantnih proteina HSV-a te poja iva a imunoloakog odgovora - adjuvansa i citokina. Jedino postojee samo djelomi no uspjeano cjepivo razvila je kompanija GlaxoSmith Kline (GSK), a sastojalo se od rekombinantnog glikoproteina D (gD) HSV-2 i adjuvansa deaciliranog monofosforil lipida A (MPL-A). Za taj smo adjuvans upravo mi prethodno ustanovili da u uvjetima in vitro poveava specifi nu aktivnost CD8 CTL za skoro 50% (20). Cjepivo se pokazalo samo djelomi no uspjeano u prevenciji klini ke bolesti u HSV-1 i -2 seronegativnih ~ena (73 74%), te je bilo potpuno nedjelotvorno u muakaraca. Osim toga pronaena je i odreena doza HSV-1/HSV-2 kri~ne reaktivnosti, tj. ~ene seropozitivne na HSV-1 bile su u 23% slu ajeva zaatiene od infekcije virusom HSV-2 (25) (Slika 3). Povijest razvoja cjepiva protiv genitalnog herpesa Prva cjepiva protiv genitalnog herpesa zasnivala su se na ~ivim umrtvljenim ili inaktiviranim virusima te pojedina nim proteinima virusa HSV uz dodatak raznih adjuvansa kako bi se poveala njihova u inkovitost. U novije vrijeme, u svrhu pripreme cjepiva, sve se viae koriste viralni vektori koji izra~avaju gene virusa HSV, zatim virusi HSV s onemoguenom replikacijom, DNA cjepiva te peptidna cjepiva (26). Cjepiva sa ~ivim umrtvljenim virusima HSV-2 Ova vrsta cjepiva zasniva se na mutiranim sojevima virusa HSV-2 koji imaju smanjenu virulentnost, ali i dalje proizvode infektivne virione. U ~ivotinjskim modelima i ljudima, ~iva cjepiva pobuuju znatno dulji i sna~niji imunoloaki odgovor od inaktiviranih cjepiva, ali imaju dva glavna nedostatka: postoji opasnost od rekombinacije in vivo s divljim tipom, te problem stabilnosti tijekom pripravljanja takvih cjepiva (27). Cjepiva s inaktiviranim viralnim patogenima Priprema takvih cjepiva protiv virusa HSV-2 zasniva se na inaktivaciji virusa u stani noj kulturi te pro iaavanju frakcija viralnih proteina. Sredinom 80-ih godina Merck je ispitao cjepivo koje se sastojalo od smjese glikoproteina (gD2, gB2 i dr.) izoliranih iz ovojnice virusa HSV-2. Meutim, u ispitivanjima koja su uklju ivala i placebo kontrole nije zabilje~en zaatitni u inak od infekcije virusom HSV-2 (28). Podjedini na cjepiva Sastoje se od glikoproteina odvojenih detergentom te izdvojenih od ostalih viralnih proteina koji pobuuju specifi nu imunost protiv virusa HSV-2 u ljudi. Rezultati klini kih istra~ivanja nisu potvrdili zaatitu od zaraze i same bolesti, vjerojatno zbog niske koncentracije glikoproteina. Cjepiva s rekombinantnim viralim proteinima Ovaj oblik cjepiva zasniva se na virusnim proteinima koje prepoznaju pomoni ke stanice CD4, citotoksi ne stanice CD8, te limfociti B. Geni koji kodiraju virusne proteine uvode se u heterologne virusne vektore, bakterije ili ekspresijske DNA-vektore u svrhu poticanja imunoloakog odgovora. Chiron i GlaxoSmithKline proveli su klini ka istra~ivanja cjepiva koja sadr~e rekombinantne proteine virusa HSV-2. Chironovo cjepivo zasniva se na dijelovima glikoproteina gB2 (odrezanog kod aminokiseline 696) i gD2 (odrezanog kod aminokiseline 302) uz adjuvans MF59. Klini ka istra~ivanja pokazala su znatno sporiji razvoj infekcije u prvih 5 mjeseci kod cijepljenih osoba (29). Cijepljenje je prouzro ilo tek djelomi nu i prolaznu zaatitu protiv HSV-2, naro ito u prvih 150 dana istra~ivanja, i to ponajviae u HSV-1 seronegativnih osoba, posebice ~ena, te potaknulo stvaranje vee koli ine protutijela od one prisutne u prirodnoj infekciji virusom HSV-2. Jedino do danas postojee, djelomi no uspjeano cjepivo, razvio je GSK. To cjepivo je, kako je gore navedeno, bilo uspjeano samo kod ~ena koje nisu bile prethodno inficiran$ B xz~۲ydO:d(hzAhwCJOJQJ^JaJmHsH(hzAhzCJOJQJ^JaJmHsH(hzAhl"CJOJQJ^JaJmHsHhzAhzmHnHsHhzAh vmHnHsHhzAhl"mHnHsH#hzA56CJOJQJ]mHsH)hzAhl"56CJOJQJ]mHsH&hzAhl"5>*CJOJQJmHsH#hzAhl"5CJOJQJmHsH$hzAhl"CJOJQJaJmHsHB ~  V`l&&*)7^7 $7dh^7a$$ 7dh^7a$ $7dh^7a$^7d^7$7^7a$NZNPVX` Ǻ᪕oo^M?hzAhl"OJQJ^Jo( hzAhl"^JaJmHnHsH hzAh. 0JCJaJmHsH)hzAhl"0JB*CJaJmHphsH hzAhl"0JCJaJmHsH(hzAhl"CJOJQJ^JaJmHsHhzAhl"56mHnHsHhzAh$@mHnHsHhzAh. mHnHsHhzAhf?mHnHsHhzAhl"mHnHsH!hzAhl"B*mHnHphsH l&n&& )")**++D,H,N,.-0-2-d-n-..j2l2n2777777\9ͼvhZZZhzAh#mHnH sHuhzAh)xNmHnH sHuhzAh mHnH sHuhzAh=9mHnH sHuhzAh?9mHnH sHuhzAh. mHnH sHuhzAhl"mHnH sHu!hzAhl"56OJQJ^Jo(hzAhl"o(hzAhl"OJQJ^Jo(hzAh. OJQJ^Jo(hzAh*)uOJQJ^Jo( *)*:-.v24\9^99> GII|IDNSS TT>WW$7^7a$$ 7dh^7a$7^7^^ ^`^ ^`7^7\9^99;;;;$>8>>>>>>>????V@X@d@f@@@@AAABBFB±Ѥї}rgrgrZrZrOgrOgrghzAh#mHsHhzAhl"^JmHsHhzAh mHsHhzAhl"mHsHhzAh mHnHsHhzAh#mHnHsHhzAh*)umHnHsHhzAh vmHnHsH hzAhl"CJ^JmHnHsHhzAhl"CJmHnHsHhzAhl"mHnHsH!hzAhl"56]mHnHsH hzAhl"aJmHnHsHtHFBvBxBBBDDVDZDDDDDEEEEGGGGGGHHHHHHHI|IJJKKlP|PPPPPSSSθέ΢~rr~hzAhl"6mHsHhzAhM{mHsHhzAhmHsHhzAhl"56mHsHhzAhYmHsHhzAh eMmHsHhzAhIJmHsHhzAh#mHsHhzAh mHsHhzAhl"B*mHphsHhzAhl"^JmHsHhzAhl"mHsH,SSSSS TTU0W4W6W8W:W>WW0Zԯ}dK};-hzAhl"OJQJ^Jo(hzAhl">*CJOJQJ^J1hzAh B*CJOJQJ^JaJmHphsH1hzAh#B*CJOJQJ^JaJmHphsH1hzAhM{B*CJOJQJ^JaJmHphsH1hzAhl"B*CJOJQJ^JaJmHphsH(hzAhl"CJOJQJ^JaJmHsHhzAhl"6OJQJ]^JhzAhl"mHsHhzAh vmHsHhzAhYmHsHhzAh mHsH0Z@ZZZZZZ@[|]t^v^x^z^~^^`BaccrfvfƸ⨕ƸwwdMd:$hzAh>?CJOJQJ^JmHsH-hzAhl"B*CJOJQJ^JmHphsH$hzAhl"CJOJQJ^JmHsHhzAhl">*CJOJQJ^JhzAh&OJQJ^Jo($hzAhl"B*OJQJ^Jo(phhzAhl">*OJQJ^Jo(hzAh OJQJ^Jo(hzAh#OJQJ^Jo(hzAh$OJQJ^Jo(hzAhl"OJQJ^Jo(hzAhl"6OJQJ^Jo(WZ@[~^^`Ba8ZΊZD$7dh^7a$gd27$7dhx<^7a$$7^7a$ $7dh^7a$ $7dh^7a$ $7dh^7a$$7^7a$$7dh[$\$^7a$vfxfzf|fj8",.ǴxjxWDWxx0'hzAhl"B*H*OJQJ^Jo(ph$hzAh B*OJQJ^Jo(ph$hzAh7B*OJQJ^Jo(phhzAhl"OJQJ^Jo($hzAhl"B*OJQJ^Jo(phhzAhl">*CJOJQJ^J-hzAhl"B*CJOJQJ^JmHphsHU$hzAhl"CJOJQJ^JmHsH$hzAh>?CJOJQJ^JmHsH$hzAh CJOJQJ^JmHsH$hzAh#CJOJQJ^JmHsHe s HSV-1. Peptidna cjepiva Novi pristup u razvoju cjepiva protiv genitalnog herpesa zasniva se na pretpostavci da se imunoloaki odgovor mo~e potaknuti izlaganjem jedinstvenom epitopu. Imunizacija jednim imunodominantnim epitopom kojeg prepozaju citotoksi ni limfociti CD8 ili limfociti B koji proizvode protutijela, mogla bi biti u inkovita. Glavna prednost ovakvog pristupa je sigurnost, ali se kao osnovni problem navodi pronalazak odgovarajue kombinacije peptida koja bi izazvala imunoloaki odgovor u airokoj imunoloaki heterogenoj populaciji. Jedan od kandidata za cjepivo je LEAPS (ligand za epitop antigen-predo ujueg sustava), cjepivo sastavljeno od epitopa virusa HSV specifi nih za limfocite B ili T (30). DNA cjepiva Sastoje se od plazmida koji sadr~avaju gene HSV-a te pobuuju samo djelomi an humoralni i stani ni imunloaki odgovor specifi an za doti ni virus. U novije vrijeme radi se na ugradnji raznih konstrukata poput motiva CpG, citokinskih i kemokinskih gena (CCR7). Trenutno je u fazi testiranja cjepivo DNA AgD2 (GENEVAX, Apollon, SAD) (31). Heterologni viralni vektori koji ispoljavaju antigene HSV Ovaj pristup izradi cjepiva zasniva se na ugradnji antigena HSV u ~ivi rekombinantni viralni vektor (Vaccinia ili adenovirus). Rekombinantni virus soja Vaccinia koji eksprimira gene HSV pokazao se u inkovit u zaatiti od teakih lokalnih oboljenja i encefalitisa uzrokovanih infekcijom virusom HSV te prevenciji latentnog stanja. Glavni nedostatak ovog pristupa imunoloaka je reakcija na viralni vektor (32). Virus HSV-2 s oateenim mehanizmom umno~avanja Postoje dva pristupa koja se trenutno istra~uju: cjepiva s jednim replikacijskim ciklusom (DISC, engl. discontinously replicating virus) i mutanti s oateenom replikacijom. Kod DISC HSV-2 cjepiva virus mo~e izai iz stanice, ali ne mo~e inficirati iduu. Mutanti s oateenom replikacijom imaju delecije u viae gena klju nih za replikaciju virusa HSV-2, eksprimiraju airoki spektar viralnih proizvoda i ne stvaraju potomstvo. Jedino cjepivo protiv virusa HSV-2 s jednim replikacijskim ciklusom koje je ualo u klini ka istra~ivanja, cjepivo je s oateenim genom UL22 koji kodira za gH (25). U prvoj fazi klini kih studija pokazalo se kao sigurno cjepivo sa sna~nim imunogeni nim u inkom, no u drugoj fazi istra~ivanja, gdje je bilo primijenjeno kao imunoterapijsko sredstvo, nije pokazalo dovoljan stupanj zaatite protiv simptomatskih ponavljanja. Istra~ivanja su obustavljena iz komercijalnih razloga. Knipe i sur. razvili su sojeve HSV-1 i HSV-2 virusa s oateenom replikacijom (delecije u genu koji kodira za ICP8 i u genu UL5). Istra~ivanja na ljudima joa nisu po ela. Dakle, jedino obeavajue cjepivo razvijeno do sada pokazalo je relativno visoku (73,74%) zaatitu od infekcije, dobru imunogeni nost te slabu ne~eljenu reaktivnost kod ~ena iji su partneri bili zara~eni. Cjepivo je bilo manje uspjeano u sprje avanju infekcije kod ~ena te neuspjeano u muakaraca. Pitanja i zaklju ci koji se nameu iz rezultata ovog cjepiva, a relevantna su za razvoj novog i poboljaanog cjepiva protiv genitalnog herpesa, su slijedea: 1. Postoji potreba za uklju ivanjem veeg broja ciljnih proteina HSV-2 za prepoznavanje od strane citotoksi nih CD8 i CD4 limfocita T. Koje peptide od najimunogeni nijih proteina HSV-2 naj eae prepoznaju CTL kod veine ljudi, dakle koji su najbolji peptidni kandidati za uklju enje u cjepivo? 2. Postoji li kri~na reaktivnost HSV-1/HSV-2 u prepoznavanju imunodominantnih peptida ovih proteina HSV-2? 3. Koji adjuvansi su kandidati za dodatak cjepivu? Cjepivo bi trebalo biti peptidno te uklju ivati najdominantnije peptide prepoznate od CD8 i CD4 T limfocita u veini ljudi, te dominantne citokine I kemokine, Takva su cjepiva kemijski definirana, selektivna, i sigurna za upotrebu. Stabilna su na sobnoj temperaturi, a postupak proizvodnje je standardiziran i jednostavan. Zaklju ak Genitalni herpes je u estala spolno prenosiva bolest globalnih razmjera koja osim bolnih neugodnosti u genitalnom podru ju, mo~e uzrokovati i komplikacije kao ato su neonatalni encefalitis i keratitis. Kako je antiviralna terapija skupo i kratkoro no rjeaenje, postoji potreba za razvojem uspjeanog i sigurnog cjepiva. Reference: 1. Smith JS, Herrero R, Bosetti C, Muoz N, Bosch FX, Eluf-Neto J, Castellsagu X. Herpes Simplex Virus-2 as a Human Papillomavirus Cofactor in the Etiology of Invasive Cervical Cancer. J Natl Canc Inst 2002;94 (21): 1604-13. 2.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=11884553" Diefenbach RJ, Miranda-Saksena M, Diefenbach E, Holland DJ, Boadle RA, Armati PJ, Cunningham AL. Herpes simplex virus tegument protein US11 interacts with conventional kinesin heavy chain. J Virol 2002; 76(7):3282-91. 3.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=12122326" Malkin JE. Natural history of HSV1 and HSV2 transmission modes and epidemiology consequences of HSV infection on HIV infection prevention. Ann Dermatol Venereol 2002; 129(4 Pt 2):571-6. 4. M HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=14520182" ertz GJ, Rosenthal SL, Stanberry LR. Is Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) now more common than HSV-2 in first episodes of genital herpes? Sex Transm Dis 2003; 30(10):801-2. 5. Whitley RJ, Kimberlin DW. Herpes simplex: Encephalitis children and adolescents. Semin Pediatr Infect Dis 2005; 161:17-23. 6. Pardo J, Yogev Y, Ben-Haroush A, Hod M, Amir J. Primary herpes simplex virus type 1 gingivostomatitis during the second and third trimester of pregnancy: foetal and pregnancy outcome. Scand J Infect Dis 2004; 36 (3):179-81. 7. Corey L. Genital Herpes: A Worldwide Epidemic. Medscape Infectious Diseases2004; 6(1) 8. http://www.who.int/docstore/hiv/herpes_meeting/004.htm 9. Malkin JE. Epidemiology of genital herpes simplex virus infection in developed countries. Herpes 2004; 11 Suppl 1:2A-23A 10. Armstrong GL, Schillinger J, Markowitz L, et al. Incidence of herpes simplex virus type 2 infection in United States. Am. J. Epidemiol 2001; 153: 912-20. 11. Krone MR, Wald A, Tabet SR, Paradise M, Corey L, Celum CL. Herpes simplex virus type 2 shedding in human immunodeficiency virus-negative men who have sex with men: frequency, patterns, and risk factors. Clin Infect Dis 2000; 30 (2):261-7. 12. Pebody et al. The seroepidemiology of herpes simplex virus type 1 and 2 in Europe. Sex Transm Infect 2004; 80(3):185-91. 13. Weiss H. Epidemiology of herpes simplex virus type 2 infection in the developing world. Herpes 2004; 11 Suppl 1:24A-35A. 14 Blower et al. Targeting virological core groups: a new paradigm for controlling herpes simplex virus type 2 epidemics. J Infect Dis 2004; 190(9):1610-7. 15. Blower S. Modelling the genital herpes epidemic. Herpes 2004; 11 Suppl 3:138A-146A. 16. Cunningham AL, Mikloska Z. The holly grail: immune control of human herpes simplex virus infection and disease. Herpes 2001; 8 Suppl 1:6A-10A 17.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=1347313" Coker LA 3rd, Mercadal CM, Rouse BT, Moore RN.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Display&dopt=pubmed_pubmed&from_uid=1347313" Related Articles, Differential effects of CD4+ and CD8+ cells in acute, systemic murine candidosis. J Leukoc Biol 1992; 51(3):305-6. 18.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=2981967" Cunningham AL, Nelson PA, Fathman CG, Merigan TC. Interferon gamma production by herpes simplex virus antigen-specific T cell clones from patients with recurrent herpes labialis. J Gen Virol 1985; 66 ( Pt 2):249-58. 19. Mikloska Z, Cunningham AL. Herpes simplex virus type 1 glycoproteins gB, gC and gD are major targets for CD4 T-lymphocyte cytotoxicity in HLA-DR expressing human epidermalkeratinocytes. J Gen Virol 1998; 79 ( Pt 2):353-61 20.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=10799875" Mikloska Z, Ruckholdt M, Ghadiminejad I, Dunckley H, Denis M, Cunningham AL. Monophosphoryl lipid A and QS21 increase CD8 T lymphocyte cytotoxicity to herpes simplex virus-2 infected cell proteins 4 and 27 through IFN-gamma and IL-12 production. J Immunol 2000; 164(10):5167-76. 21.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=8537685" Mikloska Z, Kesson AM, Penfold ME, Cunningham AL. Herpes simplex virus protein targets for CD4 and CD8 lymphocyte cytotoxicity in cultured epidermal keratinocytes treated with interferon-gamma. J Infect Dis 1996;173(1):7-17. 22.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=11689663" Mikloska Z, Cunningham AL. Apha and gamma interferons inhibit herpes simplex virus type 1 infection and spread in epidermal cells after axonal transmission.J Virol 2001; 75(23):11821-6. 23.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=9847356" Sin JI, Kim JJ, Boyer JD, Ciccarelli RB, Higgins TJ, Weiner DB. In vivo modulation of vaccine-induced immune responses toward a Th1 phenotype increases potency and vaccine effectiveness in a herpes simplex virus type 2 mouse model. J Virol 1999;73(1):501-9. 24.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=10364346" Mikloska Z, Sanna PP, Cunningham AL. Neutralizing antibodies inhibit axonal spread of herpes simplex virus type 1 to epidermal cells in vitro. J Virol 1999;73(7):5934-44. 25.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=12444179" Stanberry LR, Spruance SL, Cunningham AL, Bernstein DI, Mindel A, Sacks S, Tyring S. Glycoprotein-D-adjuvant vaccine to prevent genital herpes. N Engl J Med 2002; 347(21):1652-61. 26. Koelle DM, Corey L. Recent progress of herpes simplex virus immunolobioloy and vaccine research. Clin Microbiol Rev 2003; 16(1):96-113. 27.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=15319086" Stanberry LR. Clinical trials of prophylactic and therapeutic herpes simplex virus vaccines. Herpes 2004;11 Suppl 3:161A-169A. 28.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=2997470" Ashley R, Mertz G, Clark H, Schick M, Salter D, Corey L. Humoral immune response to herpes simplex virus type 2 glycoproteins in patients receiving a glycoprotein subunit vaccine. J Virol 1985; 56(2):475-81. 29.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=9359709" Straus SE, Wald A, Kost RG, McKenzie R, Langenberg AG, Hohman P, Lekstrom J. Immunotherapy of recurrent genital herpes with recombinant herpes simplex virus type 2 glycoproteins D and B: results of a placebo-controlled vaccine trial.J Infect Dis 1997; 176(5):1129-34. 30.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=10075159" Rosenthal KS, Mao H, Horne WI, Wright C, Zimmerman D. Immunization with a LEAPS heteroconjugate containing a CTL epitope and a peptide from beta-2-microglobulin elicits a protective and DTH response to herpes simplex virus type1.Vaccine 1999; 17(6):535-42. 31.  HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=15115632" Jones CA, Cunningham AL. Vaccination strategies to prevent genital herpes and neonatal herpes simplex virus (HSV) disease. Herpes 2004; 11(1):12-7. 32. M HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=12355355" eseda CA, Elkins KL, Merchlinsky MJ, Weir JP. Prime-boost immunization with DNA and modified vaccinia virus ankara vectors expressing herpes simplex virus-2 glycoprotein D elicits greater specific antibody and cytokine responses than DNA vaccine alone. J Infect Dis 2002; 186(8):1065-73. 33. http://home.inje.ac.kr/~lecture/virology/ch8herpes/hsv1structure.jpg .PTVXZĊƊΊZǹuaNN9(hzAhl"CJOJQJ^JaJmHsH$hzAh7B*OJQJ^Jo(ph'hzAhl"6B*OJQJ^Jo(phhzAhl"6OJQJ^Jo(hzAh9>*CJOJQJ^JhzAhl">*CJOJQJ^J'hzAhl"5B*OJQJ^Jo(phhzAhl"OJQJ^Jo($hzAhdB*OJQJ^Jo(ph$hzAh B*OJQJ^Jo(ph$hzAhl"B*OJQJ^Jo(phDJ\КҚhpНҝƞѼѧч|qbqbq|qqqWLhzAh*#mHsHhzAhvDmHsHhzAhl"B*mHphsHhzAhl"mHsHhzAh#mHsHhzAh}]mHsH(hzAh CJOJQJ^JaJmHsH(hzAh27CJOJQJ^JaJmHsH(hzAh}]CJOJQJ^JaJmHsH(hzAhl"CJOJQJ^JaJmHsH1hzAhl"B*CJOJQJ^JaJmHphsHDjҝZnp̤rة*4 7dh^7gd# 7dh^7gdl<$7dh^7a$gdU$7dh^7a$gd&T^gdvD$7dh^7a$gdo(y7^7gdFgdF7^7gdvD7^7ƞ":<ZpʠؠҡƢܢɴ{{{{iWiWB(hzAh`CJOJQJ^JaJmHsH"h`CJOJQJ^JaJmHsH"h#cCJOJQJ^JaJmHsH"hkCJOJQJ^JaJmHsH"ho(yCJOJQJ^JaJmHsH(hzAhzACJOJQJ^JaJmHsH(hzAhFCJOJQJ^JaJmHsH+hzAhF5CJOJQJ^JaJmHsHhzAhFmHsHhzAhvDmHsHhzAh4vmHsH 04FJX\jlnp˸ˣydyddO(hzAhMCJOJQJ^JaJmHsH(hzAh,CJOJQJ^JaJmHsH(hzAhr CJOJQJ^JaJmHsH(hzAh}CJOJQJ^JaJmHsH(hzAhECJOJQJ^JaJmHsH$hzAhr CJOJQJaJmHsH$hzAhECJOJQJaJmHsHhHH5mHsHhzAhl"5mHsHhzAhv5mHsHȤʤ̤ФҤԤ|~68FHPRprx֮qqqq\(hzAhUCJOJQJ^JaJmHsH$hzAhr CJOJQJaJmHsH-jhzAhzCJOJQJUaJmHsH$hzAhUCJOJQJaJmHsH$hzAhzCJOJQJaJmHsH(hzAhr CJOJQJ^JaJmHsH(hzAhECJOJQJ^JaJmHsH(hzAh&TCJOJQJ^JaJmHsHxz`bvx$dzԩةکȪʪџџџъu`G`G2(hzAhWkCJOJQJ^JaJmHsH1jhzAh$@CJOJQJU^JaJmHsH(hzAh$@CJOJQJ^JaJmHsH(hzAh{CJOJQJ^JaJmHsH(hzAhxzCJOJQJ^JaJmHsH(hzAhr CJOJQJ^JaJmHsH8hzAhU0J>*B*CJOJQJ^JaJmHphsH(hzAhUCJOJQJ^JaJmHsH1jhzAhUCJOJQJU^JaJmHsH *,0@np먓~jVC0C0$hzAh* CJOJQJaJmHsH$hzAhxzCJOJQJaJmHsH'hzAh* CJOJQJ\aJmHsH'hzAhxzCJOJQJ\aJmHsH(hzAhl<CJOJQJ^JaJmHsH(hzAhxzCJOJQJ^JaJmHsH(hzAh{CJOJQJ^JaJmHsH(hzAhWkCJOJQJ^JaJmHsH1jhzAh$@CJOJQJU^JaJmHsH(hzAh$@CJOJQJ^JaJmHsH246:>­"x®Įخ $­nXnn+hzAhC)4CJOJQJ\^JaJmHsH(hzAhC)4CJOJQJ^JaJmHsH(hzAh* CJOJQJ^JaJmHsH(hzAhl<CJOJQJ^JaJmHsH(hzAhCJOJQJ^JaJmHsH(hzAh{CJOJQJ^JaJmHsH+hzAh[yCJOJQJaJmHnHsHu$hzAhxzCJOJQJaJmHsH"TVZܰ&JLPTlXIJPX`prvJjnrĶn] hzAhl<aJmHnHsHtH hzAh{aJmHnHsHtHhzAhn7ImHnHsHhzAhn7ImHnH sHuhzAh_)mHnH sHuhzAhl<mHnH sHuhzAh{mHnH sHuhzAh_)mHnHsHhzAhl<mHnHsHhzAh{mHnHsH(hzAhC)4CJOJQJ^JaJmHsH TLnjdPvb&Hh^7^7gdd7^7gdl< 7dh^7gd eM 7dh^7gd:u7^7gd n7^7gd_)r:bdfhj2~ط"PRTVXvԸ &(*п￮vvve hzAh:uaJmHnHsHtHhzAh:umHnHsHhzAhBmHnHsHhzAhn7ImHnHsH hzAhBaJmHnHsHtH hzAh{aJmHnHsHtH hzAhl<aJmHnHsHtHhzAh_)mHnH sHu hzAhn7IaJmHnHsHtH hzAh_)aJmHnHsHtH!*:FPRtvz|~dfºĺƺȺֻػ~¼ļƼȻrrcTchzAh{aJmHnHsHhzAh="MaJmHnHsHhzAh7aJmHnHsHhzAh:uaJmHnHsH!jhzAh7UmHnHsHhzAhl<mHnHsHhzAh7mHnHsHhzAh{mHnHsHhzAhl"mHnHsHhzAh nmHnHsHhzAhn7ImHnHsH hzAh naJmHnHsHtHƼȼʼ8<bfj&*,.0"$HJLNPӹƟƟƟƟƟƒƒtthzAh%FmHnHsH!jhzAhgUmHnHsHhzAhgmHnHsHhzAhimHnHsHhzAhl<mHnHsHhzAh{mHnHsHhzAh:umHnHsHhzAh="MmHnHsH!jhzAh="MUmHnHsHhzAhl<aJmHnHsH&PR68 &(:DHhlᲝoooZZI hzAh{CJOJQJmHsH(hzAh:uCJOJQJ^JaJmHsH1jhzAh eMCJOJQJU^JaJmHsH(hzAhl<CJOJQJ^JaJmHsH(hzAh{CJOJQJ^JaJmHsH(hzAh eMCJOJQJ^JaJmHsHhzAh:umHnHsHhzAhVmHnHsHhzAh%FmHnHsH!jhzAh%FUmHnHsHlnprVX*8BD\^`bfhNPnp˶˶˶rcRRREhzAhl<mHnHsH!jhzAh eMUmHnHsHhzAhl<CJmHnHsHhzAh{mHnHsHhzAh eMmHnHsH(hzAh eMCJOJQJ^JaJmHsH(hzAh:uCJOJQJ^JaJmHsH(hzAh/CJOJQJ^JaJmHsH1jhzAh/CJOJQJU^JaJmHsHhzAhl<mHsH hzAh eMCJOJQJmHsHDF 4z "$& (*̻هvvviihzAh$ %mHnHsH!jhzAh~UmHnHsHhzAh~mHnHsHhzAh&mHnHsHhzAh;mHnHsHhzAha,mHnHsH!jhzAha,UmHnHsHhzAhl<mHnHsHhzAh{mHnHsHhzAh eMmHnHsHhzAh/hmHnHsH)pr*,.D*,Z~̿́pcpcpccccphzAhdmHnHsH!jhzAhdUmHnHsHhzAhmHnHsHhzAh/h^JmHnHsHhzAh$ %^JmHnHsH%jhzAh$ %U^JmHnHsHhzAhl<mHnHsHhzAh{mHnHsHhzAh$ %mHnHsHhzAh~mHnHsHhzAh/hmHnHsH&7^7gd n7^7gd 2z ջծ󮻮nn hzAhJ^JaJmHnHsH hzAh|/^JaJmHnHsH!jhzAh|/UmHnHsHhzAh|/mHnHsHhzAhl<mHnHsHhzAh{mHnHsHhzAh$ %mHnHsHhzAh/hmHnHsH!jhzAhdUmHnHsHhzAhdmHnHsH'hzAhdmHnHsHhzAhfRmHnHsHhzAh|/CJmHnHsH &P/ =!"#$%8@8 Normal_HmH sH tH >@> Heading 1$d@&CJh@h Heading 2,$$ hhdh@&^h`a$5CJOJQJV@V Heading 3$@&"5CJOJQJ\aJmHsHtHN@N Heading 4$$@&a$CJ aJmHsHtHn@n Heading 5,$$ 7hBdh@&^h`Ba$56CJOJQJ]DA@D Default Paragraph FontViV  Table Normal :V 44 la (k(No List <B@<  Body Text$a$5CJ VP@V Body Text 2$dha$CJOJQJmHnHu~R@~ Body Text Indent 2, uvlaka 2$Zdh^`Za$ CJOJQJtS@"t Body Text Indent 3, uvlaka 3$dh^a$ CJOJQJbT@2b Block Text$Zdh]Z^a$CJOJQJhtH u\C@B\ Body Text Indent$dh^a$ CJOJQJV>@RV Title$dhx<a$CJOJQJaJmHsHtHf^@bf  Normal (Web)dd[$\$#CJOJPJQJaJmHo(sHtHXOqX body15567>*CJOJQJS*Y(\]^JaJo(ph*W@* Strong5\4U@4 z Hyperlink >*phLOL BBody Text Char5CJ _HmH sH tH ^O^  eMNormal (Web) Char$CJOJPJQJ_HaJmHsHtHEaRS~BU+ 0 6WLY;AQ "#%%&&''t))?+U+u,, 1133-5g56-7\;"=I>>>-@7@8@wAxAAfBCDFFGG*HHDI7JJ2KK(LL`NOP$RST/VTWXYZQ[\Q^__`DaGa0000000000000000000000H0000000000H0000 (0(00%0%80%0'0'0'80%0 +80%0V,80%0080%0380%0580%060606060608080@0@0H0@0606060606060606060606060606060606060606060606060606060606060606006RS~BU+ 0 6WLY;AQ "#%%&&''t))?+U+u,, 1133-5g56-7"=I>>>xAAFGGa000000000000000000000000000000000000*0*00&0&:0&0(0(0(:0&0|,:0&0-:0&0I2:0&05:0&06:0&0R80R80R80R80R80R8 0R8Oy00 0  \9FBS0Zvf.ƞxr*ƼPl589;<=>@rsuvwxyz{}~*)WD6:?t|7iBB>CC0D;DDdEEL2MaMcMMMdNN OP QXQ(RRRSSTT+UkU3VVVXWW"XYYY ZZZU[[\\N]]U^^^d__`EaXXXXXXXXXXXXXXXXXX8@0(  B S  ? _Toc91518171 _Toc91518173 _Toc91518174 _Toc91518175 _Toc91518176 _Toc91518177 _Toc91518178 _Toc91518179%'?+u, 13-56Ga%'T+,13f5,7GaRS~=qr& ' ( 0 B D E H 67FGHL!"$'RSUY457;Q,.35PQSV !#&<=JK*+-0GHI K M N P R !!>$?$q$s$u$x$%%%%%%&&&&''''l)n)q)t)**9+:+<+@+--9/;/=/@/ 1 111333355'5(5*5-5b5c55566666688\9]9s9u9w9z999Z;\;h=i===>>F>I>>>>>>>>>>>?? ? ? ? ???(?)?0?1?;????c?e?g?h?r?s?{?|?}?~?????????????????????@@,@-@6@8@A@B@e@f@l@m@@@AA;A=AuAxAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAADBEBVBXBZB]BdBfBhBB>C@CCCCCCCCCC1D;D=DDDDDDDDDDDDeE{E|EEEFFFFFF7F9FoFpFFFFFFFFFFFYGZG_G`GaGbGlGnGrGtGvGzGGGGGGGG*H+H-HnHoHHHHSSSTTTTTTT,UkUmUoUpUVVVV!V"V.VGaQS}~ABTU* + / 0 57VWKLXY:;@APQ !#"#%%&&''''s)t)))>+@+T+U+t,u,,, 1 1113333,5-5f5g566,7-7[;\;!="=H>I>>>>>,@-@6@8@vAxAAAeBfBiBBCCC1DDDFFFFFFGGGG)H*HHHCIDI6J7JJJ1K2KKK'L(LLLL3McMM_N`NdNNOOPPP Q#R$R(RRSSSSTTT,U.V/V3VVSWTWXWWXX YYYYZZ ZZP[Q[U[[\\\O]P^Q^U^^^___``CaGa8@xAAAGaxAAGaHERPESHERPESHERPESHERPESHERPESHERPESHERPESHERPESHERPESXYf:YB{[&)A\Lw88^8`o(. ^`OJQJo(n ^`OJQJo(n pp^p`OJQJo(n @ @ ^@ `OJQJo(n ^`OJQJo(n ^`OJQJo(n ^`OJQJo(n ^`OJQJo(n PP^P`OJQJo(n hh^h`OJQJo(n 88^8`OJQJo(n ^`OJQJo(n   ^ `OJQJo(n   ^ `OJQJo(n xx^x`OJQJo(n HH^H`OJQJo(n ^`OJQJo(n ^`OJQJo(n^`o(. oo^o`hH. ? L? ^? `LhH.   ^ `hH. ^`hH. L^`LhH. ^`hH. OO^O`hH. L^`LhH.fB&)AȢ8k\D`Zx%@=""z* Az_I&9=|v׶z#JTnHD 0        CA1)%"gjr]O I@w.Px|hK7Px|:Px|'?Px|EGPx|<}O6^Px|LPdUV|gjr'vPx|c zUV|1)Px|]O G _}Px|cIPx|%"YX_)* \Uxzr *#l$$ %a,a,$0C)47727?9$@zAHHn7IIJWpL="M eM)xNV}]#cLJe!Qf h/hWk n*)u:u vo(y[y~E#Y,v {i. w}kJ&T |/g+dB;I%F$&/4v#=9l"f? Vl<MF>?#M{fR`p=vD9z8@Ga@AA NNAA #$&)/1Ea@@ @@,@2@>@B@D@N@P@T@Z@f@UnknownGz Times New Roman5Symbol3& z Arial7&  VerdanaIArial Unicode MS;Wingdings"hTTR1R1!r4daa 3QH(?\QImunopatogeneza infekcije herpes virusom u ovjeka: Implikacije za razvoj cjepivaMMBIOS5aXY    Oh+'0(4H T` |   SImunopatogeneza infekcije herpes virusom u čovjeka: Implikacije za razvoj cjepivamun MMBIOS5agenMBIMBI Normal.dotnXYm2mMicrosoft Word 10.0@@Rp@~%@~%R՜.+,D՜.+,< hp|  IRB1aA SImunopatogeneza infekcije herpes virusom u čovjeka: Implikacije za razvoj cjepiva TitledH8X _PID_HLINKS_AdHocReviewCycleID_EmailSubject _AuthorEmail_AuthorEmailDisplayName_ReviewingToolsShownOnceAli3fhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=12355355m0fhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=15115632j-fhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=10075159i*ehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=9359709 d'ehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=2997470h$fhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=15319086m!fhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=12444179ifhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=10364346cehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=9847356 cfhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=11689663cehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=8537685cfhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=10799875 oehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=2981967*< hhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Display&dopt=pubmed_pubmed&from_uid=1347313n ehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=1347313gfhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=14520182kfhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=12122326cfhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=11884553r7Revzeljka.macak@zg.htnet.hrpesŽeljka Macak Šafrankoel  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~Root Entry F%1TablenAWordDocument"SummaryInformation(DocumentSummaryInformation8CompObjj  FMicrosoft Word Document MSWordDocWord.Document.89q