ࡱ> q nbjbjt+t+ AA>]~~~<8    7777777$j9^;b7~ "7=2   =2=2=2 ~ 67=2N=26H6~6 @YOZZ.R6Stres - bolest suvremenog svijeta pod lupom biokemi ara Doc. dr. sc. Gordan Lauc Farmaceutsko-biokemijski fakultet Tijekom posljednjih godina nedvojbeno je utvreno da su stres i njegove posljedice najopasnija epidemija koja prijeti zapadnom svijetu. Istra~ivanja provedena u Sjedinjenim Ameri kim Dr~avama pokazala su da su traumatski dogaaji puno eai nego ato se to ranije smatralo  ADDIN ENRf8 [1,2]. Tijekom ~ivota, 50 ( 60% ljudi do~ivjet e barem jedan traumatski dogaaj, a najizlo~eniji su mladii u urbanim srediatima. Gotovo 40% njih do~ivjet e traumatski dogaaj prije navraene tridesete godine ~ivota  ADDIN ENRf8 [3]. Za Hrvatsku to na statistika izlo~enosti stresu joa ne postoji, ali za pretpostaviti je da je zbog Domovinskog rata i gospodarskih problema, zna ajan dio stanovniatva do~ivio traumu, bilo u obliku progonstva, izlo~enosti neposrednim ratnim djelovanjima, zbog smrti bli~njega ili gubitka posla. Neovisno o traumatskim dogaajima, svakodnevni ~ivot takoer je prepun stresa. Naj eae se radi o stresu na radnom mjestu, koji se kree od straha od otkaza, do preoptereenosti ili prevelike odgovornosti. Brojna epidemioloaka i eksperimentalna ispitivanja provedena u svijetu tijekom proteklih godina jasno su dokumentirala vezu izmeu stresa i pojave i razvoja brojnih bolesti od jednostavnih virusnih infekcija  ADDIN ENRf8 [4] i ira na ~elucu  ADDIN ENRf8 [5], do diabetesa  ADDIN ENRf8 [6-8], kardiovaskularnih bolesti  ADDIN ENRf8 [9] i tumora  ADDIN ENRf8 [10,11]. Izlo~enost trudnica stresu mo~e dovesti do porasta spontanih poba aja  ADDIN ENRf8 [12], ili zaostajanja u rastu ploda koji je vidljiv i u drugoj generaciji  ADDIN ENRf8 [13,14]. Procjenjuje se da je izmeu jedne i dvije treine svih posjeta lije niku posljedica stresa, a da se ukupne atete koje ameri ka industrija trpi zbog stresa kreu izmeu 150 i 300 milijardi dolara godianje. Kada je izlo~en stresu, ljudski organizam preraspodjeljuje svoje energijske izvore u o ekivanju nadolazee opasnosti. Motori ki i osjetilni sustavi aktiviraju se do krajnjih granica kako bi organizam bio spreman odgovoriti na moguu opasnost. U isto vrijeme sustavi koji nisu nu~ni u situaciji izravne opasnosti (probavni sustav, imunoloaki sustav, reproduktivni sustav) privremeno su priguaeni  ADDIN ENRf8 [15,16]. To je naravno korisno u situaciji stvarne fizi ke opasnosti, no ukoliko takvo stanje potraje predugo, neminovno dolazi do oateenja suprimiranih sustava. Utjecaj stresa na fizioloake sustave u organizmu. Da bismo mogli razumjeti taj prividni paradoks, nu~no je prisjetiti se da su fizioloaki mehanizmi prilagoeni potrebama ovjeka od prije nekoliko milijuna godina, te da tijekom posljednjih nekoliko tisua godina civilizacije nije moglo doi do veih promjena. ovjeku lovcu i sakuplja u plodova u trenutku dok mu se pribli~avao lav ili neka druga ~ivotinja, nije bilo klju no boriti se protiv bakterija ili virusa (imuni sustav), probavljati hranu (probavni trakt) ili razmno~avati se (reproduktivni trakt). U tom trenutku puno je korisnije bilo svu raspolo~ivu energiju usmjeriti u sustave koji su nu~ni za trenutno pre~ivljavanje (lokomotorni, osjetilni, itd.). Na ~alost posljednjih nekoliko desetljea ritam ~ivota se toliko ubrzao da obrambeni sustav koji je predvien da se aktivira samo u iznimnim situacijama, radi daleko iznad svojih mogunosti. Posljedica su brojne infektivne i neinfektivne bolesti, probavne smetnje, smanjena plodnost i brojne druge bolesti suvremenog ovjeka  ADDIN ENRf8 [1,2]. Endokrini odgovor na stres Endokrini odgovor organizma na stres vrlo je slo~en i tek je djelomi no razjaanjen. Iz tradicionalnih razloga dijelimo ga na simpato-adrenalomedularni sustav i tzv. HPA (Hypothalamus - Pituitary - Adrenal ) osovinu (hipotalamus - hipofiza - nadbubre~na ~lijezda). Simpati ki odjeljak autonomnog ~iv anog sustava reagira na stres u roku nekoliko sekundi i kontrolira veinu brzih fizioloakih reakcija na akutni stres. Osnovni mehanizmi djelovanja su odaailjanje izravnih signala putem simpati ke inervacije ciljnih organa i otpuatanje katekolamina (adrenalina i noradrenalina) iz sr~i nadbubre~ne ~lijezde u cirkulaciju. Manje poznati, ali takoer va~an mehanizam je i otpuatanje brojnih drugih kemijskih glasnika kao ato su neuropeptid Y, somatostatin, enkefalin, neurotensin, ATP i nitrit oksid (NO). U akutnom stresu HPA osovina djeluje u skladu s klasi nim Sayleovim modelom odgovora na stres  ADDIN ENRf8 [17]. Otpuatanje hormona za oslobaanje kortikotropina (corticotropine releasing hormone - CRH) poti e oslobaanje adrenokortikotropnog hormona (ACTH) koji poti e otpuatanje kortikosteroida (kortizol kod ovjeka, a kortikosteron kod atakora) iz kore nadbubre~ne ~lijezde. ini se da su kortikosteroidi glavni efektori HPA osovine. Interakcijom sa specifi nim receptorima u tkivima oni pokreu ili moduliraju velik broj fizioloakih procesa u odgovoru na stres. Meutim, odgovor na stres odvija se i putem brojnih drugih mehanizama. Brojni organi imaju receptore za CRH i druge neuropeptide, pa ti glasnici stresa djeluju izravno na ta tkiva, neovisno o aktivnosti kore nadbubre~ne ~lijezde  ADDIN ENRf8 [16,18,19]. Va~no je naglasiti da usprkos tome ato je suvremena znanost odlu ila te sustave nazivati razli itim imenima, oni su gusto isprepleteni i djeluju kao jedan cjelovit mehanizam odgovora na stres. Veliki problem u razumijevanju endokrinoloakog odgovora na stres predstavlja injenica je za odgovor stanice na hormonalni podra~aj od samog podra~aja va~nije stanje u kojem se ta stanica nalazi u trenutku primanja signala. Dobar primjer je djelovanje kortikosteroida na neurone u hipokampusu. Mirujui neuroni ne reagiraju na podra~aj kortikosterodima ukoliko on nije upotpunjen aktivacijom neurotransmiterima, tj. utjecaj stresa vidljiv je samo na onim neuronima koji su aktivni  ADDIN ENRf8 [18]. Dugo se vremena smatralo da su za interpretaciju signala koji sti~e u obliku kortikosteroida, u stanici zadu~eni isklju ivo unutarstani ni receptori. Ti se receptori sastoje od viae razli itih proteina, od kojih neki pripadaju obitelji proteina toplinskog aoka (engl. heat shock proteins)  ADDIN ENRf8 [20]. To na interpretacija signala, tj. njegove molekularne posljedice, ovise o trenutnom sastavu receptora. Da bi stvar postala joa slo~enija, nedavno je otkriveno da usprkos injenici da steroidni hormoni lako prolaze kroz stani nu membranu, osim unutarstani nih receptora, receptori za steroidne hormone postoje i na povraini stanice  ADDIN ENRf8 [21,22]. Stres i imuni sustav Tvrdnja da je imuni sustav pod izravnom kontrolom mozga i da psiholoaki poticaji mogu imati mjerljive biokemijske posljedice na imuni sustav do prije nekoliko godina bila bi smatrana herezom, no danas za to postoje nedvojbeni znanstveni dokazi. Brojna istra~ivanja na ljudima i pokusnim ~ivotinjama pokazala su da postoji nekoliko mehanizama kojima mozak nadzire imuni sustav. Gusta simpati ka inervacija primarnih i sekundarnih limfoidnih tkiva omoguava autonomnom ~iv anom sustavu izravnu kontrolu imunoloakog sustava. Pored toga, na stanicama imunoloakog sustava postoje specifi ni receptori za kemijske glasnike stresa kao ato su hormon za otpuatanje kortikotropina (CRH) i kortikosteroidi. U isto vrijeme na neuronima u mozgu postoje receptori za upalne citokine (TNF-a, IL-1 i IL-6) putem kojih imuni sustav aalje povratne informacije mozgu i aktivira stresni odgovor pri ja im upalnim reakcijama  ADDIN ENRf8 [16,23]. injenica da stres ima negativan u inak na imuni sustav poznata je ve viae od dva desetljea  ADDIN ENRf8 [24,25]. Dijelom je to posljedica izravnog djelovanja kortikosteroida, no kako su u inci stresa vidljivi i kod ~ivotinja kojima je uklonjena nadbubre~na ~lijezda  ADDIN ENRf8 [26], jasno je da postoje i alternativni mehanizmi djelovanja. Tijekom proteklih godina provedena su brojna istra~ivanja o u inku stresa na imuni sustav i nedvojbeno je utvreno da izlo~enost stresu smanjuje proizvodnju specifi nih protutijela  ADDIN ENRf8 [27,28] i aktivnost stanica prirodnih ubojica  ADDIN ENRf8 [29], ato je vjerojatno jedan od va~nih mehanizama kojim stres poti e razvoj brojnih bolesti. Istra~ivanja stresa na Farmaceutsko-biokemijskom fakultetu Znanstvenici Zavoda za biokemiju i molekularnu biologiju Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta pod vodstvom prof. dr. sc. Mirne Flgel ve skoro deset godina aktivno su uklju eni u istra~ivanja biokemijskih promjena koje se pojavljuju u stresu. Osim poznatih parametara kao ato su kortizol i IgA u slini i serumu koje se sustavno ispituju, vlastitim istra~ivanjima utvrdili su i neke nove biokemijske pokazatelje stresa  ADDIN ENRf8 [30,31]. Ispitivanjem seruma ratnih zarobljenika, prognanika i profesionalnih vojnika utvrena je pojava ili zna ajno poviaenje koncentracije nekih serumskih glikoproteina  ADDIN ENRf8 [32]. Najzanimljivijim se pokazao glikoprotein koji je nazvan Stresin  ADDIN ENRf8 [33], a za koji je utvreno da ne odgovara niti jednom do sada poznatom proteinu  ADDIN ENRf8 [34]. Jedan od osnovnih na ina fizioloakog djelovanja glikoproteina je interakcija sa specifi nim receptorima za aeerne strukture koje nazivamo lektinima. Ispitivanjima na ~ivotinjskim modelima pokazala su da stres mijenja aktivnost nekih lektina  ADDIN ENRf8 [35], a primjenom novih metoda razvijenih na Zavodu za biokemiju i molekularnu biologiju FBF-a  ADDIN ENRf8 [36,37] utvreno je da stres poti e i pojavu jednog do sada potpuno nepoznatog lektina  ADDIN ENRf8 [38]. U ovom trenutku provode se ispitivanja utjecaja stresa na glikoziltransferaze, skup enzima koji je zadu~en za sintezu slo~enih oligosaharidnih struktura na glikoproteinima. Preliminarni rezultati pokazuju da je aktivnost glikoziltransferaza bitno promijenjena u stresu, ato potvruje pretpostavku da su glikobioloaki mehanizmi va~ni u odgovoru na psiholoaki stres. Literaturni navodi  ADDIN ENBib 1. Breslau N, Kessler RC, Chilcoat HD, Schultz LR, Davis GC, Andreski P (1998) Trauma and posttraumatic stress disorder in the community: the 1996 Detroit Area Survey of Trauma. Arch Gen Psych 55:626-32. 2. Kessler RC, Sonnega A, Bromet E, Hughes M, Nelson CB (1995) Posttraumatic stress disorder in the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psych 52:1048-60. 3. Breslau N, Davis GC, Andreski P, Peterson E (1991) Traumatic events and posttraumatic stress disorder in an urban population of young adults. Arch Gen Psych 48:216-22. 4. Cohen S, Tyrrell DA, Smith AP (1991) Psychological stress and susceptibility to the common cold. N Engl J Med 325:606-12. 5. Weiner H (1991) The behavioral biology of stress and psychosomatic medicine. In Stress: Neurobiology and neuroendocrinology. (Brown, M R, Koob, G F, Rivier, C, eds) pp 21-51. New York: Dekker. 6. Thernlund GM, Dahlquist G, Hansson K, Ivarsson SA, Ludvigsson J, Sjoblad S, Hagglof B (1995) Psychological stress and the onset of IDDM in children. Diabetes Care 18:1323-9. 7. Hagglof B, Blom L, Dahlquist G, Lonnberg G, Sahlin B (1991) The Swedish childhood diabetes study: indications of severe psychological stress as a risk factor for type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in childhood. Diabetologia 34:579-83. 8. Raikkonen K, Keltikangas-Jarvinen L, Adlercreutz H, Hautanen A (1996) Psychosocial stress and the insulin resistance syndrome. Metabolism: Clinical & Experimental 45:1533-8. 9. Engler MB, Engler MM (1995) Assessment of the cardiovascular effects of stress. Journal of Cardiovascular Nursing 10:51-63. 10. Malyszko J, Urano T, Takada Y, Takada A (1994) Stress-dependent changes in fibrinolysis, serotonin and platelet aggregation in rats. Life Sci 54:1275-80. 11. Das D, Banerjee RK (1993) Effect of stress on the antioxidant enzymes and gastric ulceration. Mol Cell Biochem 125:115-25. 12. de Catanzaro D (1988) Effect of predator exposure upon early pregnancy in mice. Physiology & Behavior 43:691-6. 13. Pollard I (1984) Effects of stress administered during pregnancy on reproductive capacity and subsequent development of the offspring of rats: prolonged effects on the litters of a second pregnancy. Journal of Endocrinology 100:301-6. 14. Pollard I (1986) Prenatal stress effects over two generations in rats. Journal of Endocrinology 109:239-44. 15. Seefeldt D (1989) Stress. pp. Leipzig: Urania-Verlag. 16. Stratakis CA, Chrousos GP (1995) Neuroendocrinology and pathophysiology of the stress system. Ann N Y Acad Sci 771:1-18. 17. Seyle H (1946) The general adaptatyon syndrome and the distress of adaptation. J Clin Endocrinol 6:117-230. 18. De Kloet ER, Vreugdenhil E, Oitzl MS, Joels M (1998) Brain corticosteroid receptor balance in health and disease. Endocrine Reviews 19:269-301. 19. Chrousos GP, McCarty R, Pacak K, Cizza G, Sternberg E, Gold PW, Kvetnansky R, eds. (1995) Stress - Basic mechanisms and clinical implications. Vol. 771 New York: New York Academy of Sciences. 20. Pratt WB, Toft DO (1997) Steroid receptor interactions with heat shock protein and immunophilin chaperones. Endocrine Reviews 18:306-60. 21. Grazzini E, Guillon G, Mouillac B, Zingg HH (1998) Inhibition of oxytocin receptor function by direct binding of progesterone. Nature 392:509-12. 22. Picard D (1998) Molecular endocrinology. Steroids tickle cells inside and out. Nature 392:437-8. 23. Perlstein RS, Whitnall MH, Abrams JS, Mougey EH, Neta R (1993) Synergistic roles of interleukin-6, interleukin-1, and tumor necrosis factor in the adrenocorticotropin response to bacterial lipopolysaccharide in vivo. Endocrinology 132:946-52. 24. Stein M, Schiavi RC, Camerino M (1976) Influence of brain and behavior on the immune system. Science 191:435-40. 25. Keller SE, Weiss JM, Schleifer SJ, Miller NE, Stein M (1981) Suppression of immunity by stress: effect of a graded series of stressors on lymphocyte stimulation in the rat. Science 213:1397-400. 26. Keller SE, Weiss JM, Schleifer SJ, Miller NE, Stein M (1983) Stress-induced suppression of immunity in adrenalectomized rats. Science 221:1301-4. 27. Laudenslager ML, Fleshner M, Hofstadter P, Held PE, Simons L, Maier SF (1988) Suppression of specific antibody production by inescapable shock: stability under varying conditions. Brain, Behavior, & Immunity 2:92-101. 28. Zalcman S, Anisman H (1993) Acute and chronic stressor effects on the antibody response to sheep red blood cells. Pharmacology, Biochemistry & Behavior 46:445-52. 29. Irwin M (1993) Stress-induced immune suppression. Role of the autonomic nervous system. Ann N Y Acad Sci 697:203-18. 30. Lauc G, Flgel M (1996) Glycosylation in stress and disease. Period Biol 98:279-87. 31. Lauc G, Dabeli S, `upraha S, Flgel M (1998) Glycobiology of Stress. Ann N Y Acad Sci 851:397-403. 32. Bariai K, Lauc G, Dumi J, Pavlovi M, Flgel M (1996) Changes of glycoprotein patterns in sera of humans under stress. Eur J Clin Chem Clin Biochem 34:97-101. 33. Lauc G, Dabeli S, Dumi J, Flgel M (1998) Stressin and natural killer cell activity in professional soldiers. Ann N Y Acad Sci 851:526-30. 34. Lauc G, Peter-Katalini J, Dabeli S, Flgel M (1999) Purification and MALDI-MS characterization of a stress - associated glycoprotein from sera of professional soldiers. Biological Chemistry in press 35. Lauc G, Flgel M, Diehl-Seifert B, Schrder HC, Mller WE (1994) Identification and purification of a stress associated nuclear carbohydrate binding protein (M(r) 33,000) from rat liver by application of a new photoreactive carbohydrate probe. Glycoconjugate J 11:541-9. 36. Lauc G, Flgel M, Mller WEG (1994) Biotinylated carbohydrate markers. A novel tool for lectin research. Z Naturforsh 49:843-48. 37. Lauc G, Bariai K, }ani T, Flgel M (1995) The photoreactive carbohydrate probe, a novel method for detection of lectins. Eur J Clin Chem Clin Biochem 33:933-7. 38. Lauc G, Seve AP, Hubert J, Flgel M, Muller WE, Schroder HC (1993) HnRNP CBP35-CBP67 interaction during stress response and ageing. Mech Age Dev 70:227-36. STRES periferna cirkulacija imuni sustav probavni trakt reproduktivni trakt osjetilni sustav lokomotorni sustav zgruavanje krvi mozak p  &(*46`b  $&@BDNPj.CJUmHjfCJUmHjDCJUmHj~CJUmHjCJUmHjCJUmH j-CJmHjCJUmHjCJUmHCJmH 5CJmH 5CJmH6pr  "T&P.|7~77>AxDzDDjHRKO $x 3$x$x$x$$pr  &(*46  $&@BDNP:<VXZhj "<>@NP "T&P.|7~77>AxDzDDjHRKOQQ Rd:<VXZhj  "<>@NP '','.'0'8':''',,,,,,,22.2ѼѲѬj CJUmHCJmH j CJUmH 5CJmHjUmH5mHjUmH jUmHmH jUjCJUmHjCJUmHCJmHjCJUmH4.20222:2<2L4~44444444F7H7b7d7f7t7v7|77==>>>>>>>???????AA,A.A0A8A:ACC8C:CK@KBKJKLK6M8MRMTMVM^M`MNN2N4N6NDNFNNNOOjhCJUmHjCJUmHjCJUmHjCJUmHj@CJUmHjxCJUmHjCJUmH 5CJmHjCJUmHCJmHjCJUmH6OOOOQ R RRRRRRRRmS{S|S~ST)T*T,TTTTT U6UV"V#V%VWWWWWWWW0XQXRXTXXXXX^YnYoYrYYYYYZZZZ/[G[H[K[l[r[[\\ \e\v\w\x\\ ] ]]x]]Q^b^c^e^^^^ 6CJmHj*CJUmH 5CJmHCJmHjCJUmHVOQQ RRS5TT{U.V(WW\XX{YYZT[[\\]]n^_m_f``a>b$x RRS5TT{U.V(WW\XX{YYZT[[\\]]n^_m_f``a>bccd8e fZghj$kk8m?nEnFn\ninxnnnnnnnnnnn5^^[_a_b_e_L`Y`Z`]`````aaaa*b1b2b5bbcccccccJdjdldrd e e"e&eeeee gBgDgHgFhfhhhnhijjj kkkkkkkkl"m$m(m&n2n3n5n=n>n?nDnEnFnnnnnnB*OJQJhmHnH mH5B*OJQJhnH jCJUmH 6CJmHCJmH 5CJmHP>bccd8e fZghj$kk8m?nEnFn\ninxnnnnnnnnnnnx$xnnnnCJmH5B*OJQJhmHnH . A!"#$%Di& QAhV2enrf6 \.([Breslau, 1998 #151; Kessler, 1995 #77] DI-UE>AhV2enrf6 \[I[Breslau, 1991 #152] D. Y;AhV2enrf6 \G[Cohen, 1991 #51] D:<AhV2enrf6 ] E[Weiner, 1991 #75] "D]FjAhV2enrf6 ]< A[Thernlund, 1995 #162; Hagglof, 1991 #163; Raikkonen, 1996 #164] DHTf=AhV2enrf6 ]x][Engler, 1995 #166] D MAhV2enrf6 ]^$[Malyszko, 1994 #50; Das, 1993 #52] D.IphCAhV2enrf6 ][de Catanzaro, 1988 #175] D7pRAhV2enrf6 ^TE)[Pollard, 1984 #176; Pollard, 1986 #177] D uPSAhV2enrf6 ^ *[Seefeldt, 1989 #49; Stratakis, 1995 #48] D zQAhV2enrf6 ^([Breslau, 1998 #151; Kessler, 1995 #77] D9ON<<AhV2enrf6 _0 [Seyle, 1946 #154] DB s(hAhV2enrf6 _b " ?[De Kloet, 1998 #159; Stratakis, 1995 #48; Chrousos, 1995 #65] D,(/K?AhV2enrf6 _1[De Kloet, 1998 #159] D1 q<AhV2enrf6 ` [Pratt, 1997 #156] DqZaRAhV2enrf6 `z)[Grazzini, 1998 #158; Picard, 1998 #157] DQDUAhV2enrf6 `,[Perlstein, 1993 #107; Stratakis, 1995 #48] D( OAhV2enrf6 aO&[Stein, 1976 #180; Keller, 1981 #179] D#O=AhV2enrf6 aV[Keller, 1983 #178] DY[WAhV2enrf6 a.[Laudenslager, 1988 #181; Zalcman, 1993 #182] D<AhV2enrf6 a3[Irwin, 1993 #184] Dg JAhV2enrf6 a![Lauc, 1996 #80; Lauc, 1998 #66] D D =AhV2enrf6 bd[Bari_i>, 1996 #12] DboH%:AhV2enrf6 bG[Lauc, 1998 #69] D+=d:AhV2enrf6 c[Lauc, 1999 #70] D: :AhV2enrf6 c@[Lauc, 1994 #16] D| qJAhV2enrf6 cr![Lauc, 1994 #71; Lauc, 1995 #14] DZr3:AhV2enrf6 c5[Lauc, 1993 #18] D /#AhV2enbb6 ft' Z [$@$NormalmH <A@<Default Paragraph Font.B@. Body TextCJmHN?3$#"N?.2CO^nn:=>?@CEO>bn;AD Rn<Bo~IX\o~BQV  ' JYd APU\ks")"1""""/#>#C####$$$ %%"%t%%% ''>?QtQtQtQtQtQtQtQtQtQtQtQtQtQtQtQtQtQtQtQtQtQtQtQtQtQtQtQtQt834@ 3* ( @2 N >+f%6 ! ~ " 6"̙/d1 ~ # 6#̙>@/3 ~ $ 6$̙f@/f%6 ` x $ %# V,X5rB & 6D1 rB ' 6D1 rB ( 6D1ga  rB ) 6D1x wy q  rB * 6D1x y ! rB + 6D1x f"y `# rB , 6D1   rB - 6D1ef  rB . 6D1e !f" rB / 6D1e~"fx# rB 0 6D1$ rB 1B 6D1$ rB 2 6D1o#p$ ` 3 C 3+, B S  ??!h M4BDFLMQL\6>]h p { } p | $.*9Fdm  GVX`p} GV$3ALxm|,0167?KZ[dfos|S]^h'dr{+ !!!!"""" ##'#.###$$4$=$$$l%s%%% &&'&6&h&{&&&!'(','3'8'@'E'L'Q'V'['c't'w'x'''''''''''''''''''''''''''''(( (((( (+(8(9(?(@(H(I(K(L(O(P(X(Y(d(e(k(m(q(v({(((((((((((((((((((((((((((( ) ) ) ))))))$))):)?)C)J)O)T)_)l)m)s)t)w)x))))))))))))))))))))))))))** *****!*"*4*7*<*C*G*N*T*Z*]*_*a*i*l*m*q*s*y*************************+++ + ++++3+:+>+B+F+O+S+[+_+e+o+r+s+z+{+++++++++++++++++++++++++++++++,,,,,,,-,6,:,E,F,N,R,],a,i,s,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-- - - ----$-%-'-(-.-0-7-8-:-;-I-J-Q-`-h-l-q-u-{---------------------------..... .!.#.$.*...1.2.=.>.E.F.I.J.Q.R.\.b.f.g.n.............................///////&/'/-/./7/;/G/H/P/Q/T/U/_/`/k/l/n/o/r/s/|/}///////////////////////////000 0000000%0&0(0)0-0/0607090:0G0Z0b0l0r0t0v0y000000000000000000000000000111%1(111;1<1D1E1H1I1L1M1U1V1X1Y1c1g1k1l1v111111111111111111111111111122 22&2+22262;2?2D2H2Q2U2Y2^2h2l2o2x2~222222222222222222222222222222333333 3!3%3&3+3437383D3E3O3Q3Z3[3b3t3|333333333333333333333333333 444%4&43454=4>4D4E4J4K4Q4R4U4V4Y4s4|44444444444444444444444444555555"5&5/505B5C5E5F5J5L5Y5l5q5u5|55555555555555555555555566 666 6+6,6.6/67686:6;6A6C6I6J6L6O6U6V6\6]6_6`6i6m6w6x6666666666666666666666677777777#7$7(7*717D7P7U7]7a7k7o7s7x7~7777777777777777777777777777778 88$8+8/868@8E8F8I8J8Q8R8Z8[8b8f8i8j8r8s8{8888888888888888888888889999 9 99999#9%9(9-919H9L9P9V9`9m9n9p9q9w9x9{9|9999999999999999999999 :::::$:(:0:4:::D:K:L:N:O:[:\:d:e:g:h:l:m:o:p:v:w:|:}::::::::::::::::::::::::::::::;; ; ; ;;;!;#;&;+;/;F;J;N;S;T;];a;h;l;r;|;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;<<< <<<<<#<'<,<-<4<8<@<E<K<V<d<e<h<i<u<v<x<{<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<= ==*=.=2=8=<=B=N=Z=[=g=h=o=s=x=y=}=~======================> > >>>>>> >">#>*>,>/>2>6>7>;><>@>A>H>Y>]>a>e>j>p>t>z>~>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> ?(?D?M?U?`??79QRsuxy )*'(Mvw; = w x 4"5"##%%&& ''''((4)5)))z*{*-+.+',(,,,[-\---z.{...//S0T00011112222m3n344l4m4e5f55566=7>78888A9B999::::?;@;<<#=$===R>S>>>>??? ?.?/?B?D?T?U?g?h?x?z??? Gordan Lauc&C:\Dokumenti\RADOVI\stres - medika.doc Gordan Lauc&C:\Dokumenti\RADOVI\stres - medika.doc Gordan Lauc&C:\Dokumenti\RADOVI\stres - medika.doc Gordan Lauc7C:\WINDOWS\TEMP\AutoRecovery save of stres - medika.asd Gordan Lauc&C:\Dokumenti\RADOVI\stres - medika.doc Gordan Lauc&C:\Dokumenti\RADOVI\stres - medika.doc Gordan Lauc&C:\Dokumenti\RADOVI\stres - medika.doc Gordan Lauc1C:\Dokumenti\RADOVI\stres - medika unformated.doc Gordan Lauc&C:\Dokumenti\RADOVI\stres - medika.doc Gordan Lauc0C:\Dokumenti\RADOVI\Published\stres - medika.docEN_Doc_Font_List_NameDOuEN_Lib_Name_List_NamepOuEN_Main_Body_Style_NameOuTimes New Roman13Reference.enlGlycoconjugate_journal.ens@u #%'9:<=>?@@@@ @&@.@2@4@>@@@B@J@N@@@d@f@@@l@@GTimes New Roman5Symbol3& Arial"1hH[22f^Z2 3n"0d?Tijekom posljednjih godina nedvojbeno je utvreno da su stres i njegove posljedice najopasnija epidemija koja prijeti zapadnom svijetu Gordan Lauc Gordan Lauc Oh+'00<P\h|     Tijekom posljednjih godina nedvojbeno je utvreno da su stres i njegove posljedice najopasnija epidemija koja prijeti zapadnom svijetuije Gordan Laucordord Normal.dot Gordan Lauc4rdMicrosoft Word 8.0 @ @U@P*U@K/ZZ 3 ՜.+,D՜.+,t hp  SZBMB n?1 Tijekom posljednjih godina nedvojbeno je utvreno da su stres i njegove posljedice najopasnija epidemija koja prijeti zapadnom svijetu Title 6> _PID_GUIDAN{310EDFE5-BB4D-11D2-8474-0060080EA8ED}  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFHIJKLMNOPQRSUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrtuvwxyz|}~Root Entry F T`yOZZData G1TableT<WordDocumentSummaryInformation(sDocumentSummaryInformation8{CompObjjObjectPool`yOZZ`yOZZ  FMicrosoft Word Document MSWordDocWord.Document.89q