Naslov
Utjecaj deuteriranja na afinitet antagonista adenozinskog A2A receptora
(The effect of deuteration on the affinity of adenosine A2A receptor antagonists)

Autori
Hok, Lucija ; Vianello, Robert

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Sažeci sa skupova, sažetak, znanstveni

Izvornik
Simpozij o katalizi u farmaceutskoj industriji: završna konferencija CAT PHARMA projekta : knjiga sažetaka / Majerić Elenkov, Maja ; Vianello, Robert ; Kirin, Srećko I. - Zagreb, 2023, 6-6

Skup
Simpozij o katalizi u farmaceutskoj industriji: završna konferencija CAT PHARMA projekta

Mjesto i datum
Zagreb, Hrvatska, 17.04.2023

Vrsta sudjelovanja
Predavanje

Vrsta recenzije
Nije recenziran

Ključne riječi
A2A receptor ; deuteriranje ; istradefilin ; Parkinsonova bolest ; računalne metode
(A2A receptor ; deuteration ; istradefylline ; Parkinson's disease ; computational methods)

Sažetak
Upotreba deuterija u farmaceutskoj kemiji doživljava nagli rast u posljednjih nekoliko godina, što je posebno potaknuto odobrenjima FDA agencije za stavljanje na tržište dvaju deuteriranih lijekova, Austeda 2017. i Sotyktua 2022. godine. Pozitivni učinci selektivnog deuteriranja nadilaze osnovnu primjenu u poboljšanju farmakokinetičkih svojstava nedeuteriranih spojeva jer pružaju mogućnost efikasnog rješavanja problema toksičnosti posredovane metabolizmom, interakcije lijekova, niske bioaktivacije, pa čak i šire, deuteriranje može biti učinkovit alat za povećanje afiniteta liganada bez uvođenja značajnih strukturnih promjena.[1] U ovom istraživanju korišten je niz računalnih tehnika kako bi se procijenio efekt selektivnog C–H deuteriranja na afinitet antagonista istradefilina prema adenozinskom A2A receptoru, i to paralelno s kafeinom, dobro poznatim i najčešće korištenim stimulansom koji svoje učinke ostvaruje upravo putem AA2R antagonizma. Dobiveni rezultati ukazuju na veću pozicijsku fleksibilnost manjeg kafeina unutar ortosteričkog mjesta, dok dodatak C8‐stirilnog fragmenta u istradefilinu „zaključava“ ligand u uniforman položaj, što mu omogućava formiranje stabilnijih i jačih interakcija s receptorom te veći afinitet u odnosu na kafein. Nadalje, uočeno je da aromatski supstituent na C8‐položaju pokazuje veću osjetljivost prema deuteriranju od ksantinskog dijela jer izotopna H–D supstitucija dvaju –OCH3 skupina rezultira povećanjem afiniteta za −0, 4 kcal mol−1 u odnosu na nedeuterirani ishodni spoj, što nadilazi povećanje afiniteta od –0, 3 kcal mol−1, postignuto u perdeuteriranom kafeinu. Ipak, puni potencijal ostvaren je deuteriranjem svih alkilnih položaja istradefilina čime je afinitet poboljšan za –0, 6 kcal mol−1, što odgovara povećanju potentnosti lijeka za 2, 8 puta (Slika 1). Ova saznanja podupiru primjenu deuterija u razvoju novih lijekova, a činjenica da se trenutno više od 20 označenih kandidata nalazi u kliničkim ispitivanjima daje naslutiti svijetlu budućnost ove modifikacijske strategije u godinama koje dolaze.[2] [1] (a) L. Hok, J. Mavri, R. Vianello, Molecules 25 (2020) 6017 ; (b) M. Kržan, J. Keuschler, J. Mavri, R. Vianello, Biomolecules 10 (2020) 196. [2] T. Pirali, M. Serafini, S. Cargnin, A. A. Genazzani, J. Med. Chem. 62 (2019) 5276–5297.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Kemija

POVEZANOST RADA