Pregled bibliografske jedinice broj: 1258968
Genetski mehanizmi lizosomske disfunkcije u Parkinsonovoj bolesti
Genetski mehanizmi lizosomske disfunkcije u Parkinsonovoj bolesti, 2019., doktorska disertacija, Medicinski fakultet, Zagreb
CROSBI ID: 1258968 Za ispravke kontaktirajte CROSBI podršku putem web obrasca
Naslov
Genetski mehanizmi lizosomske disfunkcije u
Parkinsonovoj bolesti
(Genetic mechanisms of lysosomal dysfunction in
Parkinson's disease)
Autori
Blažeković, Antonela
Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, doktorska disertacija
Fakultet
Medicinski fakultet
Mjesto
Zagreb
Datum
11.06
Godina
2019
Stranica
100
Mentor
Borovečki, Fran ; Relja, Maja
Ključne riječi
Parkinsonova bolest ; autofagno-lizosomalni put ; sekvenciranje sljedeće generacije
(Parkinson disease ; autophagy-lysosomal pathway ; next-generation sequencing)
Sažetak
Glavni patološki znak Parkinsonove bolesti (PB) jest nakupljanje proteina alfa sinukleina (aSyn) što sugerira da neučinkovita razgradnja proteina podložnih agregaciji igra važnu ulogu u patogenezi bolesti. Studije o rijetkim naslijeđenim oblicima PB ukazale su na smanjenu razgradnju aSyn putem autofagno-lizosomalnog puta (ALP) kao jednog od ključnih mehanizama u podlozi PB. Kako bismo karakterizirali pretpostavljene genetske mehanizme koji dovode do disfunkcije ALP-a u PB, proveli smo opsežnu analizu genetskih varijanti korištenjem ciljanog panela za sekvenciranje pod nazivom LYSOGENE. LYSOGENE panel sadrži sveobuhvatni skup od 440 ALP srodnih gena, kao i gene prethodno opisane u familijarnim oblicima PB, sinukleinopatijama i drugim neurodegenerativnim bolestima. Identificirali smo značajan broj varijanti ALP gena među PB pacijentima u usporedbi s kontrolnim ispitanicima, s 396 varijanti prisutnih isključivo u PB bolesnika. Ove varijante uključene su u više od 50 bioloških procesa, ponajprije u putovima organizacije lizosoma, transporta organskih tvari, abnormalne mijelinizacije i metabolizma sfingolipida. Suprotno tome, varijante koje su pronađene isključivo u zdravih ispitanika nisu bile povezane sa specifičnim biološkim putovima. Na temelju podataka sekvenciranja, odabrali smo ARSD, GALC i LRBA gene s najviše zastupljenim genetskim varijantama kod pacijenata s PB i istražili njihove učinke na lizosomalno oštećenje, akumulaciju aSyn i neurotoksičnost primjenom SH- SY5Y staničnih linija koje stabilno eksprimiraju ljudski aSyn. Rezultati su uspoređeni s učincima utišavanja ATP13A2 gena za kojeg je opisano da dovodi do nakupljanja aSyn. Naši rezultati snažno upućuju na to da specifične varijante ALP gena mogu doprinijeti lizosomalnoj disfunkciji u PB. Ovim istraživanjem je po prvi puta opisana povezanost utišavanja ARSD i LRBA gena s nakupljanjem aSyn proteina te potvrđena povezanost utišavanja GALC gena s PB. Ovo istraživanje je potvrdilo vezu između lizosomalnog oštećenja i akumulacije aSyn.
Izvorni jezik
Hrvatski
Znanstvena područja
Temeljne medicinske znanosti
POVEZANOST RADA
Projekti:
--IP-2013-11-9386 - Genetski mehanizmi lizosomalne disfunkcije u Parkinsonovoj bolesti (LYSOGENE PD) (Borovečki, Fran) ( CroRIS)
Ustanove:
Medicinski fakultet, Zagreb