Pregled bibliografske jedinice broj: 1258061
Krvarenja povezana s primjenom rivaroksabana - moguća uloga farmakogenetike kao rizičnog čimbenika
Krvarenja povezana s primjenom rivaroksabana - moguća uloga farmakogenetike kao rizičnog čimbenika // 3. hrvatski kongres Kliničke farmacije "Klinička farmacija u sustavu zdravstva: mogućnosti i izazovi"
Zagreb, Hrvatska, 2022. (poster, domaća recenzija, neobjavljeni rad, znanstveni)
CROSBI ID: 1258061 Za ispravke kontaktirajte CROSBI podršku putem web obrasca
Naslov
Krvarenja povezana s primjenom rivaroksabana - moguća uloga farmakogenetike kao rizičnog čimbenika
(Bleeding associated with rivaroxaban administration - possible role of pharmacogenetics as a risk factor)
Autori
Slišković, Ana Marija ; Šimičević, Livija ; Vrkić Kirhmajer, Majda ; Ganoci, Lana ; Holik, Hrvoje ; Samardžić, Jure ; Božina, Tamara
Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Sažeci sa skupova, neobjavljeni rad, znanstveni
Skup
3. hrvatski kongres Kliničke farmacije "Klinička farmacija u sustavu zdravstva: mogućnosti i izazovi"
Mjesto i datum
Zagreb, Hrvatska, 09.06.2022. - 11.06.2022
Vrsta sudjelovanja
Poster
Vrsta recenzije
Domaća recenzija
Ključne riječi
sigurnost lijekova ; interakcije ; multidisciplinarni ; farmakogenetski ; faktori rizika ; rivaroksaban ; krvarenje povezano s rivaroksabanom
(drug safety ; interactions ; multidisciplinary ; pharmacogenetic ; risk factors ; rivaroxaban ; rivaroxaban-related bleeding)
Sažetak
Farmakogenetika unaprijeđuje sposobnost povezivanja učinaka nekog lijeka s određenim varijantama gena. Potencijalne posljedice genetičkih varijacija su u rasponu od neučinkovitosti do ozbiljnih nuspojava lijeka. Važno je poznavati farmakogenetičku predispoziciju pacijenta, prvenstveno varijabilnosti ADME gena koji mogu modulirati apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje lijeka. Smatra se da čimbenik genetičke varijabilnosti može doprinjeti s 25 – 40 % u ukupnoj neočekivanoj reakciji na lijek. Antikoagulacijski lijekovi koji nisu ovisni o vitaminu K, tj. direktni oralni antikoagulansi (DOAK-i) su peroralni direktni inhibitor trombina (dabigatran) i peroralni direktni inhibitori faktora Xa (rivaroksaban, apiksaban, edoksaban). Zabilježene su znatne interindividualne varijacije u koncentraciji tih lijekova u krvi, ali genetički mehanizam takvih razlika je nepoznat. Dosadašnja saznanja upućuju da dob, funkcija jetre i bubrega, popratna bolest, interakcije lijekova kao i farmakogenomika mogu uzrokovati varijabilnost koncentracije DOAK-a u plazmi, ali još uvijek su znanstvene spoznaje vrlo ograničene. S obzirom na primjenu polifarmacije u oboljelih od kardiovaskularnih bolesti (KVB) potrebno je maksimalno individualizirati pristup liječenju svakog pacijenta zbog često visoke dobi pacijenata, mogućih interakcija kao i nuspojava te je farmakogenomički pristup logičan izbor. Rivaroksaban je supstrat prijenosnika ABCB1 i ABCG2 kao i metaboličkih enzima CYP2J2 i CYP3A4/5. Polimorfizmi ovih gena bi mogli utjecati na farmakokinetiku i posljedično na sigurnosni profil i učinkovitost rivaroksabana, ali su saznanja još uvijek nedostatna za kliničku primjenu. Svrha rada: Procijeniti moguće čimbenike rizika za krvarenja povezanih s primjenom rivaroksabana u kardiovaskularnih bolesnika. Opći cilj je odrediti koje varijante istraživanih farmakogena CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2, ABCB1, ABCG2, mogu biti prediktori nuspojava rivaroksabana te su dobri kandidati za uključivanje u klinički dijagnostički panel za individualizirani pristup liječenja rivaroksabanom. Specifični ciljevi su identifikacija varijanti farmakogena vezanih za krvarenja povezanih s primjenom rivaroksabana i identifikacija pojedinačnih te ukupnih kliničkih i genetičkih parametara u razvoju nuspojava rivaroksabana. Pacijenti i metode: Prikazani podaci dio su prospektivne studije “Uloga farmakogenomike u predviđanju nuspojava kardiovaskularnih lijekova”, projekt UIP-2020-02-8189, sufinancirane od Hrvatske zaklade za znanost. Istraživanje je planirano kao prospektivno istraživanje „ugnježđenih slučajeva i kontrola“ (engl. nested case-control) u trajanju od 4, 5 godina. Osnovnu kohortu predstavljaju ispitanici u kojih je novopostavljena indikacija za primjenu a) direktnih oralnih antikoagulansa (DOAK) ; b) inhibitora agregacije trombocita iz skupine antagonista P2Y12 receptora (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor) ; c) inhibitora HMG-CoA reduktaze (statina) ; u svrhu liječenja ili profilakse u trajanju od najmanje 3 mjeseca ; kao monoterapija ili bez ograničenja u odnosu na bilo koju drugu istodobnu farmakološku terapiju. Studija je u tijeku i do sada je uključeno > 500 ispitanika, od toga 100 ispitanika koji su na terapiji rivaroksabanom. Prikupljaju se i klinički i laboratorijski podaci. Svim ispitanicima provodi se farmakogenetička analiza relevantnih gena ovisno o primijenjenoj terapiji te se prate klinički i laboratorijski (biokemijski, hematološki, koagulacijski) parametri sukladno dobroj kliničkoj praksi i bolesti pacijenta. Genomska DNA se ekstrahira iz pune krvi pomoću QIAamp DNA Mini Kit (Qiagen, Hilden, Njemačka), prema uputama proizvođača. Krvarenja povezana s primjenom rivaroxabana se dijele na veliko krvarenje [a) fatalno krvarenje i/ili b) simptomatsko krvarenje u kritični organ ili regiju i/ili c) krvarenje koje uzrokuje pad hemoglobina za ≥ 20 g/L ili zbog kojeg je primijenjeno 2 ili više doza koncentrata eritrocite ili pune krvi] i klinički relevantno ne-veliko krvarenje [(barem jedan od slijedećih kriterija treba biti ispunjen): a) spontani hematomi na koži, veći od 25 cm ; b) spontano krvarenje iz nosa, trajanja duže od 5 minuta ; c) makroskopska hematurija, spontana ili ako je povezana s intervencijom, trajanja duže od 24 sata ; d) spontano rektalno krvarenje (više od točkastog krvarenja) ; e) gingivalno krvarenja duže od 5 minuta ; f) krvarenje koje je bilo uzrok hospitalizacije i/ili operativnog zahvata ; g) krvarenje zbog kojeg je primijenjena transfuzija manje od 2 doze koncentrata eritrocite ili pune krvi ; h) krvarenje koje se prema mišljenju liječnika smatra klinički relevantnim]. Farmakogenetičke analize provode se korištenjem specifične metode TaqMan® PCR u stvarnom vremenu na uređaju za PCR u 7500 Real-Time PCR System Applied Biosystems (Applied Biosystems, Foster City, CA, SAD) pomoću specifičnih TaqMan® Assay reagenasa (Applied Biosystems, Foster City, CA, SAD) CYP3A4*1B i *22, CYP3A5*3, CYP2J2*7 i c.1331- 2201T>C, ABCB1 (c.1236C>T, c.2482-2236G>A, c.2677G>T/A i c.3435C>T) i ABCG2 (c.421C>A) gena. Za istraživanje mogućih interakcija lijek-lijek procijenjuje se upotrebom sustava za potporu pri donošenju kliničkih odluka (Clinical Decision support system, CDSS) LexiComp®. LexiComp uključuje pristup bazi monografija o lijekovima s mogućnošću simuliranja interakcija među lijekovima, lijekovima i biljnim pripravcima te među biljnim pripravcima. Rezultati: Prikazali smo 16 ispitanika (od kojih su sedam muškarci), starosti medijan 73 godine, od 61 do 80 godina ; srednja dnevna doza rivaroksaban 16, 6±4, 4 mg, s krvarenjima povezanih s primjenom rivaroxabana: gastrointestinalno krvarenje (devet ispitanika), epistaksa (pet ispitanika), hematurija (jedan ispitanik ) i ginekološko (jedan ispitanik). Osam ispitanika je imalo smanjenu bubrežnu funkciju (eGFR ≤ 61 mL/min), a u njih devet su nađene interakcije lijekova s povećanim rizikom od nastanka krvarenja. Farmakogenetičke analize su otkrile dvoje nositelja varijantnog alela CYP3A4*22 povezanog sa sporijom enzimskom aktivnosti enzima CYP3A4, tri ispitanika su heterozigotni nositelji za CYP3A5*3, četiri su heterozigotni nositelji varijantnog alela CYP2J2*7, a pet c.1331-2201T>C, dvoje ispitanika su nositelji homozigotnog haplotipa ABCB1 1236T-2482-2236A-2677A-3435T, četiri su imali genotip ABCG2 c.421C>A C/A i jedan ABCG2 c.421C>A A/A. Tri ispitanika koji su doživjeli krvarenje povezano s primjenom rivaroxabana nisu imali niti jedan od ispitivanih čimbenika rizika. Zaključak: Ovo istraživanje će dati nova znanstvena saznanja o povezanosti farmakogena s farmakokinetikom, učinkovitosti i sigurnosti primjene rivaroksabana u populaciji ispitanika s komorbiditetima i politerapijom. Predstavljeni preliminarni podaci upućuju na moguću ulogu i kliničkih i farmakogenetičkih čimbenika kao i njihovih međusobnih interakcija u predviđanju pojave krvarenja povezanih s primjenom rivaroksabana.
Izvorni jezik
Hrvatski
Znanstvena područja
Interdisciplinarne prirodne znanosti, Kliničke medicinske znanosti, Farmacija, Biotehnologija u biomedicini (prirodno područje, biomedicina i zdravstvo, biotehničko područje)
POVEZANOST RADA
Projekti:
HRZZ-UIP-2020-02-8189 - Uloga farmakogenomike u predviđanju nuspojava kardiovaskularnih lijekova (PGx-CardioDrug) (Božina, Tamara, HRZZ - 2020-02) ( CroRIS)
Ustanove:
Medicinski fakultet, Zagreb,
Opća bolnica "Dr. Josip Benčević",
Klinički bolnički centar Zagreb
Profili:
Jure Samardžić
(autor)
Lana Ganoci
(autor)
Ana Marija Slišković
(autor)
Tamara Božina
(autor)
Majda Vrkić Kirhmajer
(autor)
Hrvoje Holik
(autor)
LIVIJA ŠIMIČEVIĆ
(autor)