Naslov
PRIPRAVA, REDOKS SVOJSTVA I BIOLOŠKA AKTIVNOST FEROCENSKIH DERIVATA NUKLEOBAZA
(PREPARATION, REDOX PROPERTIES AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF FERROCENE-NUCLEOBASE DERIVATIVES)

Autori
Toma, Mateja

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, doktorska disertacija

Fakultet
Farmaceutsko-biokemijski fakultet

Mjesto
Zagreb

Datum
03.11

Godina
2022

Stranica
295

Mentor
Vrček, Valerije ; Djaković, Senka

Ključne riječi
ferocenski derivati nukleobaza, redoks svojstva, ROS, citotoksični učinak, kvantno-kemijski DFT izračuni
(ferrocene-nucleobase derivatives, redox properties, ROS, citotoxyc activity, quantum-chemical DFT caluculations)

Sažetak
U okviru ove doktorske disertacije pripravljeni su, te eksperimentalnim i teorijskim metodama istraženi, novi ferocenski derivati različito supstituiranih purinskih nukleobaza s karbonilnom poveznicom između heterocikličkog i organometalnog dijela. Ferocenoil-purinski derivati 1-31 pripravljeni su reakcijom između purinskog aniona i ferocenoil-klorida pri čemu, ovisno o C6 ili C6, C2 supstituentima na nukleobazi dolazi do regioselektivne (nastanak N7 i N9 produkta) ili regiospecifične (nastanak N9 produkta) nukleofilne supstitucije na ugljikovu atomu karbonilne skupine ferocenoil-klorida. Pripravljeni su spojevi spektroskopski (1D i 2D NMR, IR, UV-Vis, MS) i elektrokemijski (CV i SWV) karakterizirani te je ispitano njihovo in vitro citotoksično djelovanje na L929 staničnim linijama i na humanim tumorskim staničnim linijama (A549, HepG2, PANC-1 i MCF-7), te sposobnost stvaranja ROS-a kao mogućeg mehanizma citotoksičnosti. Teorijskim su pristupom uz upotrebu kvantno-kemijskih izračuna opisana fizikalno-kemijska svojstava ferocenskih derivata nukleobaza, definirani su pogodni modeli za opis njihovih elektrokemijskih svojstva, objašnjen je reakcijski mehanizma njihova nastanka i opisana je transacilacija u organskim otapalima. Pripravljeni su spojevi pokazali jednoelektronsku reverzibilnu oksidaciju u rasponu potencijala od 245 do 485 mV te su jači oksidansi od nesupstituiranog ferocena. Ferocenoil-purinske nukleobaze stvaraju ROS acelularno, dok su same nukleobaze ili ferocen neaktivni. Ispitivanjem citotoksičnosti utvrđeno je da su spojevi 11 i 12, ferocenoil-2-fluoradeninski derivati, toksični za sve ispitane stanične linije, a slijede spojevi 3 i 4, ferocenoil-6-metilpurinski derivati te spoj 26, N9-ferocenoil-2-klor-6-metilaminopurinski derivat koji je selektivno citotoksičan za HepG2 staničnu liniju. Stvaranje ROS-a u stanicama bilo je značajno za spojeve s nižom toksičnošću (IC50 = 10-50 μM), dok su oni najtoksičniji (11 i 12) pokazali vrlo slabo (ili nikakvo) stvaranje ROS-a. Rezultati ovog istraživanja proširuju spektar pripravljenih i ispitanih redoks aktivnih ferocenoil-purinskih spojeva kao potencijalnih citostatskih agenasa, a povezivanje eksperimentalnog i teorijskog pristupa omogućuje racionalni dizajn ciljanih molekula.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Kemija, Farmacija

POVEZANOST RADA