Naslov
Mehanizmi antitumorskog djelovanja biološki aktivnih sastavnica ljekovitih gljiva na modelu kolorektalnog karcinoma
(Antitumor mechanisms of biologically active compounds from medicinal mushrooms on the colorectal cancer model)

Autori
Jakopović, Boris

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Ocjenski radovi, doktorska disertacija

Mjesto
Rijeka

Datum
30.07

Godina
2021

Stranica
X + 452

Mentor
Oršolić, Nada ; Kraljević Pavelić, Sandra

Ključne riječi
ljekovite gljive, kolorektalni karcinom, kombinirana terapija, 5-fluorouracil, preživljenje, angiogeneza, polarizacija makrofaga, translacija, stres nesmotanih proteina, tumorski metabolizam, proteomika
(medicinal mushrooms, colorectal cancer, combination therapy, 5-fluorouracil, survival, angiogenesis, macrophage polarization, translation, unfolded protein stress, tumor metabolism, proteomics)

Sažetak
Kolorektalni karcinom (CRC) treća je najčešća vrsta karcinoma kod muškaraca i žena, s oko 35% pacijenata kojima je dijagnosticirana metastatska bolest u IV stadiju. Unatoč napretku u liječenju, očekivano trajanje života u bolesnika s metastatskom bolešću još uvijek nije zadovoljavajuće. Zbog česte rezistencije na lijekove tijekom konvencionalnih i ciljanih tretmana karcinoma, razvoj i ispitivanje terapija koje djeluju na više ciljeva važno je polje istraživanja. Izolirani spojevi specifični za ljekovite gljive, kao i složene smjese ekstrakata, detaljno su proučavani, a mnoge vrste gljiva dokazano su netoksični inhibitori raznih specifičnih onkogenih putova, kao i snažni imunomodulatori. Utvrdili smo značajan antiproliferativni i proapoptotički učinak ljekovitih gljiva pripravaka AGARIKON.1 i AGARIKON PLUS na ne-kolorektalne (A549, MCF-7, MIA PaCa-2, HepG2) i kolorektalne (HCT-116, SW620) tumorske stanične linije, dok je učinak na staničnu liniju ljudskih fibroblasta (WI-38) bio proliferativan. Dalje smo istraživali učinak ljekovitih gljivičnih pripravaka AGARIKON.1 i AGARIKON PLUS u različitim kombinacijama s 5-fluorouracilom na modelu kolorektalnog karcinoma CT26.WT. Budući da je liječenje započelo tek nakon 14 dana nakon inokulacije tumora, ovo predstavlja vrlo kasni tumorski model uznapredovalog metastatskog karcinoma. Rezultati pokazuju da AGARIKON.1 i AGARIKON PLUS pokazuju imunostimulacijska i antiangiogena svojstva koja različito utječu na preživljenje: AGARIKON PLUS ima najslabiji učinak na povećanje ukupnog preživljenja (engl. overall survival) (OS = 22, 2%), u kombinaciji sa 5-FU značajno ga produžuje u odnosu na negativnu kontrolu (OS = 87, 5%), ali ne statistički značajno više u odnosu na 5-FU (OS = 77, 7%) samostalno. Antitumorski učinci AGARIKON.1 i AGARIKON PLUS, sa ili bez 5-fluorouracila, temelje se na povećanju polarizacije M1 makrofaga, inhibiciji polarizacije M2 i TAM, učincima na profile citokina Th1/Th2/Th17, inhibiciji vaskularnih endotelnih čimbenika rasta (VEGF) i modulaciji metaloproteinaza 2 i 9 (MMP-2 i MMP-9). Neki od ovih učinaka mogu se pripisati antioksidativnoj sposobnosti fenolnih i drugih sastavnica prisutnih u ljekovitim gljivama. Primjena AGARIKON.1 i AGARIKON PLUS nije pokazala genotoksičnost niti bilo kakav štetan učinak na kliničke hematološke ili biokemijske parametre. Nadalje, proteomsko profiliranje tumorskih tkiva otkrilo je da AGARIKON.1 i AGARIKON PLUS sami ili u kombinaciji s 5-fluorouracilom ostvaruju antitumorske učinke utječući na temeljne procese u progresiji raka debelog crijeva (CRC), poput translacije, odgovor na stres nesmotanih proteina (UPR) kao i ciklus lipida i trikarboksilne kiseline (TCA). Ovi podaci pružaju dobru osnovu za proširenu translacijsku studiju.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Biotehnologija u biomedicini (prirodno područje, biomedicina i zdravstvo, biotehničko područje)

POVEZANOST RADA