Naslov
Uloga neurovaskularne jedinice i mikrokrvarenja u nastanku moždanog udara i Alzheimerove bolesti
(The role of the neurovascular unit and cerebral microbleeds in stroke and Alzheimer's disease)

Autori
Šimić, Goran

Vrsta, podvrsta i kategorija rada
Sažeci sa skupova, sažetak, ostalo

Skup
Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja “Praktičan pristup bolesniku s demencijom”

Mjesto i datum
Zagreb, Hrvatska, 21.04.2017

Vrsta sudjelovanja
Pozvano predavanje

Vrsta recenzije
Domaća recenzija

Ključne riječi
neurovaskularna jedinica ; mikrokrvarenja u mozgu ; Alzheimerova bolest ; moždani udar ; amiloid beta ; koagulacija ; glimfatički sustav ; krvno-moždana barijera ; periciti ; endotelne stanice krvnih žila i kapilara mozga ; krvni ugrušak ; evolucija
(neurovascul unit ; cerebral microbleeds ; Alzheimer's disease ; stroke ; amyloid beta ; coagulation ; glymphatic system ; blood-brain barrier ; pericytes ; endothelial cell of brain's vessels and capillaries ; blood clot ; evolution)

Sažetak
Premda se općenito smatra da se moždani udar događa samo u kontekstu vaskularne bolesti, noviji nalazi pokazuju da svi temeljni procesi koji dovode do moždanog udara ovise o interakciji neurona, glija stanica, vaskularnih endotelnih stanica i pericita, te komponenti izvanstanične matrice, koji se zajeničkim imenom nazivaju neurovaskularnom jedinicom (NVU), a oporavak nakon moždanog udara također ovisi o interakciji svih struktura unutar NVU-a. Vaskularna bolest i Alzheimerova bolest (Alzheimer's disease, AD) dugo su se smatrali specifičnim bolestima, uglavnom zato što su neuropatološke promjene koje karakteriziraju AD taloženje amiloidnog peptida (Aβ) u parenhimu mozga (amiloidni plakovi, AP) i nakupljanje Aβ u zidovima cerebralnih arterija, arteriola, kapilara i vena (cerebralna amiloidna angiopatija, CAA), disfunkcije krvno-moždane barijere (blood-brain barrier, BBB) i nakupljanja neurofibrilarnih snopića (neurofibrillary tangles, NFT) u neuronima, dok cerebrovaskularna bolest može dovesti do vaskularnog kognitivnog oštećenja (vascular cognitive impairment, VCI) na različite načine nego što se to događa u AD. Najčešće je temeljni mehanizam moždanog udara ishemički (obično trombotski, ponekad embolički, rijetko zbog sustavne hipoperfuzije), a u oko 15% slučajeva je hemoragički (najčešće kao intracerebralno krvarenje, a ponekad i kao subarahnoidno krvarenje). Trenutno prevladava mišljenje da iako AD i VCI mogu postojati i kao zasebni entiteti, oba se stanja javljaju istovremeno u čak 60% svih bolesnika s urušavanjem kognitivnih sposobnosti (Querfurthand Lafer, 2010). U jednom istraživanju, od svih bolesnika sa sindromom demencije, 38% ih je zadovoljilo kriterije za AD i VaD, 30% je imalo AD, 12% VaD, a preostalih 10% istovremeno je zadovoljilo kriterije za AD i bolest Lewyjevih tjelešaca ili Parkinsonovu bolest bolest i AD (Schneideret al., 2007). Prevalencija CAA u bolesnika s AD varira od 70–100% (Tian i sur., 2004), ali za patogenezu je vjerojatno i važnija od toga činjenica da u velikim krvnim žilama prevladava taloženje Aβ1-40 koje obično nije povezano s AD, nego s VCI, dok je odlaganje duljeg oblika Aβ1-42 u perikapilarnim prostorima (CapCAA) snažno povezano s nastankom AD (Attems i sur., 2004). Navedeno opažanje također govori u prilog tvrdnji da su glavni izvor Aβ neuroni, nakon čega se Aβ drenira kroz intersticijsku tekućinu i taloži duž bazne membrane moždanih kapilara, ali i većih krvnih žila. Poznato je da je duži oblik peptida Aβ1-42 snažnije povezan s abnormalnom agregacijom od kraćeg oblika Aβ1-40, pa se stoga njegova akumulacija smatra većim rizikom za nastanak i progresiju AD. Još je devedesetih godina predloženo da u krvnim žilama mozga mora postojati učinkovit mehanizam koji se protivi stvaranju ugrušaka (što nije slučaj na periferiji), a kako bi se spriječio moždani udar. Prema toj pretpostavki, sprječavanje nastanka mikrokrvarenje (cerebral microbleeds, CMB) putem Aβ možda predstavlja evolucijsku prilagodbu proteina amiloidnog prekursora (APP) za antikoagulacijsku aktivnost u središnjem živčanom sustavu koja služi sprečavanju nastanka moždanog udara. To je potkrijepljeno činjenicom da je APP topljivi izooblik inhibitora proteaze neksina-2 (PN-2), jer oba navedena proteina snažno inhibiraju čimbenik koagulacije XIa u perifernoj krvi, kao i činjenicom da su dvije od pet mutacija u eksonima 16 i 17 APP gena, koji kodiraju dio APP molekule iz koje će kasnije proteolitičkim cijepanjem β- i γ-sekretazom nastati Aβ, uzrokoju moždani udar u odrasloj dobi: flamanska mutacija (Cys692Gly) i talijanska mutacija (Glu693Lys) ; međutim, dvije druge mutacije u istom području APP gena relativno su rjeđe i uzrokuju ranu AD: arktička mutacija (Glu693Gly) i mutacija Osaka (Glu693Asp) (za pregled vidjeti Šimić i sur., Prog. Neurobiol., 2017). Stvaranjem i izlučivanjem iz vaskularnih endotelnih stanica u mozgu i iz neurona, PN-2 i Aβ mogu poslužiti kao preventivno sredstvo protiv moždanog udara, a svojstvo samoagregacije Aβ prisutno je u svih životinjskih vrsta već nekih 540-630 milijuna godina (pri čemu je i sam Aβ visoko konzerviran i u ptica, reptila i vodozemaca ima >90%-tnu homologiju s Aβ čovjeka, dok je sličnost u sisavaca veća od 95%). Kako možda ne postoji povratni signala ili signalni put putem kojega bi neuroni primili 'stop' signal da prestanu stvarati Aβ cijepanjem APP-a tj. korištenjem amiloidogenog puta, neuroni možda iz tog razloga nastavljaju u AD sa stvaranjem dodatnih količina Aβ (jer i dalje "misle" da postoji prijetnja pucanja krvne žile i nastanka moždanog udara). S vremenom se višak neotplavljenog Aβ precipitira i pretvara u netopljivi agregat koji dalje oligomerizira i agregira u netopive vlakna u obliku izvanstaničnih AP. Dodatno je kod osoba s AD taj proces ubrzan smanjenim otplavljivanjem ("moždanim klirensom") Aβp putem paravaskularnog glimfatičkog sustava (za koji se smatra da doprinosi sveukupnom otplavljivanju Aβ (i općenito čišćenju metabolita nakupljenih u intersticijskoj tekućini) s oko 10- 15%. Nedavno objavljeni podatci ukazuju da taj proces ponajviše ovisi o utijeku (influx) vode kroz akvaporinske (AQP4) kanale na nožicama podocita.

Izvorni jezik
Hrvatski

Znanstvena područja
Biologija, Temeljne medicinske znanosti, Kliničke medicinske znanosti, Psihologija, Kognitivna znanost (prirodne, tehničke, biomedicina i zdravstvo, društvene i humanističke znanosti)

POVEZANOST RADA