hrvatski

Biološki profil derivata primakina

Primakin je antimalarijski lijek iz skupine 8-aminokinolina djelotvoran na jetrene latentne oblike plazmodija (hipnozoite) Plasmodium vivax i P. ovale te na gametocite svih uzročnika malarije, uključujući P. falciparum koji je odgovoran za najveći morbiditet i mortalitet. Primakin je i kemijski interesantan spoj, pogodan za derivatizaciju. Naša istraživačka grupa fokusirala se na derivate primakina s potencijalnim antimalarijskim i citostatskim djelovanjem. Iako na prvi pogled plazmodij (protozoa) i stanica karcinoma (promijenjena stanica našeg organizma) nemaju puno zajedničkog, mnogi antimalarici djeluju citostatski pa od 22 registrirana antimalarijska lijeka, 15 pokazuje citostatsko djelovanje, a 8 se nalazi u različitim fazama kliničkih ispitivanja (više od 50 kliničkih studija). Ribonukleotid reduktaza i histondeacetilaze (HDAC) samo su neki od zajedničkih ciljnih molekula u istraživanju novih antimalarika i citostatika. U okviru naših istraživanja, sintetizirani su i biološki evaluirani spojevi iz skupine bis-urea, semikarbazida, karbamata, ureidoamida te nekoliko serija urea-derivata. Nadalje, sintetizirani su amidi cimetne i srodnih fenilpropenskih kiselina te amidi zasićenih dikiselina različite duljine ugljikovodičnog lanca koji na jednom kraju imaju vezan aminokinolin, a na drugom halogenirani anilin. Priređeni su i analogni spojevi s fumarnom kiselinom kao potencijalni Michaelovi akceptori koji se mogu kovalentno vezati za tiolne skupine bioloških makromolekula. I na kraju, sintetizirani su konjugati primakina i dikiselina s hidroksamskom skupinom, kao potencijalni HDAC-inhibitori. Citostatsko djelovanje ispitano je na desetak staničnih linija karcinoma, a antimalarijsko djelovanje na eritrocitnoj fazi i jetrenoj fazi plazmodija. Mnogi derivati pokazali su citostatsko djelovanje u niskim mikromolarnim koncentracijama na više tumorskih staničnih linija ili selektivno djelovanje na staničnu liniju MCF-7 adenokarcinoma dojke. Bis-primakinski derivati u kojoj su dva ostatka primakina povezani različitim poveznicama te nekoliko urea-derivata primakina ispoljili su antimalarijsko djelovanje u nanomolarnoj koncentraciji. S obzirom da u literaturi nailazimo na podatke o antituberkulotskom djelovanju aminokinolina te njihovom inhibitornom učinku na staničnu komunikaciju (quorum sensing inhibitors), ispitali smo naše spojeve i na to djelovanje. Nadalje, ispitano je potencijalno virustatsko i antioksidativno djelovanje, a semikarbazidnim derivatima i djelovanje na središnji živčani sustav. Dizajniranje, sinteza i kemijska karakterizacija oko 150 novih spojeva provedeni su na Farmaceutsko-biokemijskom fakultetu, a biološka ispitivanja u vrhunskim hrvatskim (IRB, PMF) i svjetskim ustanovama s kojima održavamo dugogodišnju suradnju (McGill University, Montreal ; Rega Institute for Medical Research, Leuven ; Swiss Tropical and Public Health Institute, Basel ; Instituto de Medicina Molecular, Lisabon ; Institute of Tropical Medicine, Tübingen ; University of Helsinki ; Aristotles University of Thessaloniki ; Comenius University Bratislava ; Medical University, Lublin ; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Porto Alegre. Iz ovog područja objavili smo 17 znanstvenih radova u međunarodnim časopisima visokog impakt faktora, izrađena je i obranjena jedna doktorska disertacija, a druga je u tijeku.

primakin, derivatizacija, biološko djelovanje

nije evidentirano