hrvatski

STRUKTURNE KARAKTERISTIKE AGLIKONA FLAVONOIDA ODGOVORNE ZA INHIBICIJU CITOKROMA P450 3A4

Oksidativni stres smatra se jednim od uzroka mnogih bolesti zapadne civilizacije kao što su Alzheimerova i Parkinsonova bolest, različita tumorska oboljenja i šećerna bolest. U sprječavanju i suportivnoj terapiji pacijenti često posežu za antioksidansima, kemijski raznolikoj skupini spojeva u kojoj flavonoidi predstavljaju jedne od učinkom najpotentnijih agenasa. Flavonoidi mogu inhibirati enzime koji metaboliziraju lijekove uzrokujući flavonoid-lijek interakcije posebice na razini citokroma P450 3A4 – enzima kojem se pripisuje polovica metabolizma danas dostupnih lijekova na tržištu. Cilj je ovog rada utvrditi strukturne karakteristike flavonoida odgovorne za inhibiciju citokroma P450 3A4. Inhibicijski učinak određen je za 30 aglikona flavonoida. Reakcija hidroksilacije testosterona korištena je za mjerenje aktivnosti citokroma P450 3A4. Nastali 6β-hidroksitestosteron određen je tekućinskom kromatografijom visoke djelotvornosti spregnute s detektorom s diodnim nizom. Rezultat je iskazan kao postotak ostatne aktivnosti u odnosu na inkubaciju bez inhibitora. Najsnažniji inhibitor pri 1 µM koncentraciji bio je akacetin s ostatnom aktivnošću od 5%. S obzirom na strukturne karakteristike flavonoida primijećeno je da flavanoni i flavoni hidroksilirani na položajima 5 i 7 prstena A te monosupstituirani na položaju 4’ prstena B inhibiraju citokrom P450 3A4 neovisno o skupini prisutnoj na prstenu B (hidroksilna ili metoksi skupina). Kako hidroksilna skupina na prstenu B nije ionizirana pri fiziološkom pH, hidrofobne interakcije doprinose inhibicijskom učinku. Flavanoni i flavonoli ne moraju biti supstituirani na prstenu B da bi se učinak inhibicije uočio. Hidroksilna skupina na prstenu A ne bi trebala biti metilirana kako bi pri fiziološkom pH bila hidroksilirana što ukazuje na važnost ionskih interakcija između flavanona i citokroma P450 3A4. Provedeno istraživanje daje uvid u odnos strukture i inhibicijskog učinka flavonoida. Daljnja in vitro ispitivanja na pojedinačnim flavonoidima su potrebna da bi se procijenio klinički potencijal interakcija s lijekovima.

CYP3A4, flavonoidi

nije evidentirano