hrvatski

Molekularni mehanizmi toksičnosti protuotrova i potencijalnih lijekova

Dio područja kojim se bavimo na Institutu za medicinska istraživanja i medicinu rada u Jedinici za biokemiju i organsko analitičku kemiju su mehanizmi interakcije kolinesteraza i organofosfornih spojeva kao što su bojni otrovi. Glavna meta djelovanja živčanih bojnih otrova je esencijalan enzim acetilkolinesteraza koji se nazali u sinapsama i sudjeluje u terminaciji živčanih impulsa, a njegovom se inhibicijom prekida pravilna signalizacija među neuronima i posljedice su trenutne. Nekoliko grupa znanstvenika u svijetu, uključujući i našu grupu s Instituta, intenzivno istražuje razvoj protuotrova u svrhu reaktivacije odnosno povratka aktivnosti acetilkolinesteraze inhibirane nekim od toksičnih živčanih bojnih otrova. Unatoč testiranom čitavom nizu protuotrova iz skupine oksima još uvijek nije pronađen univerzalni reaktivator i toksičnost samih protuotrova ograničava njihovu upotrebu u terapijske svrhe. Naime, dosad su u istraživanjima protuotrova za bojne otrove vodeći kandidati bili birani isključivo u in vitro kinetičkim studijama te su onda dalje ispitivani in vivo, uglavnom bez provođenja bilo kakvih ispitivanja stanične toksičnosti. Na ovaj način ne samo da se provode prilično nepotrebna ispitivanja na životinjskim modelima, već se gube i vrijedni podaci o učincima na staničnoj razini. Jedan od projekata koji se bavi mehanizama na nivou stanice je i projekt Molekularni mehanizmi toksičnosti protuotrova i potencijalnih lijekova koji financira Hrvatska Zaklada za Znanost. Glavni cilj predloženog projekta je odgovoriti na pitanje kako protuotrovi i odabrani potencijalni lijekovi djeluju na staničnoj razini te otkriti mehanizme okidače za neželjene učinke ili čak ozbiljne nuspojave i kako bi se potpomognula učinkovitija selekcija vodećih kandidata za pretklinički razvoj lijeka. Prikupljeni podaci omogućit će učinkovitije povratne informacije istraživačima koji rade na oblikovanju protuotrova i doprinijeti izazovnom razvoju djelotvornije terapije za slučajeve otrovanja OP spojevima i dobivene smjernice mogu se koristiti u bilo kojem istraživanju oblikovanja novih lijekova i modifikaciji strukture spojeva u ranoj fazi sinteze, što može znatno smanjiti troškove u daljnjim fazama istraživanja. U sklopu projekta očekujemo i identifikaciju novih mogućih farmakoloških meta na staničnoj razini, kao i mogućnost istraživanja njihovog terapijskog potencijala.

toksičnost, protuotrovi, potencijalni lijekovi, mehanizmi, stanice

nije evidentirano