hrvatski

Računalno istraživanje vezanja strukturnih derivata azitromici-na u peptidil-transferazni centar velike podjedinice ribosoma bakterije Escherichia coli

U sklopu ovog diplomskog rada istražene su interakcije između 10 različitih azitromicinskih derivata i veznog mjesta PTAR-a (engl. peptidyl transferase-associated region) velike podjedinice ribosoma bakterije Escherichia coli s ciljem dizajniranja novih, potencijalno efikasnih antibiotika. Vezanje azitromicinskih derivata u veznog mjesta PTAR-a istraženo je s pomoću računalnih metoda mole- kulskog uklapanja i Monte Carlo konformacijske pretrage. Prije računalnog istraživanja interakcija azitromicinskih derivata i veznog mjesta PTAR-a, konformacijski prostor svakog od 10 liganada pret-ražen je Monte Carlo algoritmom uz 4 različita modela otapala. Najpovoljniji konformeri pronađeni u svakom od modela otapala, kao i konformeri koji najbolje reprezentiraju grupe dobivene klaster ana- lizom, korišteni su kao početne strukture prilikom istraživanja interakcija vezanja liganada u vezno mjesto PTAR-a. Rezistencijski mehanizmi patogenih bakterija otežavaju primjenu makrolidnih antibiotika u kliničkoj praksi. Jedan od najčeščih oblika rezistencije koji nalazimo kod bakterijskih patogena je dimetilacija A2058 ili A2058G supstitucija unutar 23S rRNA. Temeljem provedenog računalnog istraživanja vezanja liganada u PTAR velike podjedinice prokariotskog ribosoma utvrđeno je da se ligand D efikasno veže u PTAR i u prisutnosti dimetiliranog A2058 što bi moglo značiti efikasnu primjenu ovog spoja i kod sojeva koji su razvili rezistenciju putem dimetiliranja A2058. Štoviše, ligand D u PTAR-u s dimetiliranim A2058 ima nižu energiju vezanja nego ligand D vezan u PTAR s A2058 koji nije metiliran. Efikasno vezanje liganda D uzrokovano je prvenstveno hidrofobnim inte- rakcijama koje makrolaktonski prsten stvara s aminokiselinama Lys 90, Lys 91 i Arg 92, te s nukleo-tidom A751. Navedeni aminokiselinski i nukleotidni ogranci grade izlazni kanal PTAR-a te stoga spomenute interakcije predstavljaju potencijalno efikasni način blokiranja izlaznog kanala PTAR-a.

rezistentni bakterijski sojevi, makrolidi, molekulsko uklapanje, Monte Carlo konformacijska analiza

nije evidentirano