hrvatski

RAČUNALNI UVID U IREVERZIBILNU INHIBICIJU ENZIMA MONOAMINOOKSIDAZE B

Monoaminooksidaze (MAO) su flavoenzimi bitni za regulaciju razina endogenih i egzogenih amina u organizmu uključujući neurotransmitere u mozgu. Predstavljaju glavnu farmakološku metu u terapiji depresije i Parkinsonove bolesti. Postoje dvije izoforme enzima, MAO A i MAO B, koje dijele oko 70% identičnosti u primarnoj sekvenci, no pokazuju značajne razlike u selektivnosti prema supstratima, a posebice inhibitorima. U ovom radu fokus je na selektivnim ireverzibilnim inhibitorima MAO B, rasagilinu i selegilinu, koji se koriste za olakšavanje simptoma Parkinsonove bolesti i poboljšanje kvalitete života oboljelih. Oba inhibitora tvore kovalentnu vezu s organskim kofaktorom flavindinukleotidom (FAD) te na taj način onemogućuju daljnju katalitičku aktivnost MAO B. U ovom radu, korištenjem molekularne dinamike (MD), simulirano je 300 ns interakcije MAO B s oba inhibitora. Pokazano je da Tyr398 i Tyr435 čine aromatski kavez koji interreagira s aromatskim dijelom inhibitora. Ile199 okarakteriziran je kao strukturno odgovoran za selektivnost inhibitora što potvrđuje eksperimentalno dobivene rezultate. Aromatske interakcije inhibitora s aminikiselinama aromatskog kaveza kao i vodikove veze koje inhibitori ostvaruju s karbonilnim kisikom O8 u flavinskom kofaktoru stavljaju inhibitore u povoljan položaj za reakciju koja vodi do kovalentnog vezanja inhibitora na FAD. Korištenjem MMPBSA alata dobivene su vrijednosti slobodnih energija vezanja. Rezultati pokazuju da se selegilin veže bolje od rasagilina za 1, 4 kcal/mol što je u skladu s eksperimentalnim IC50 vrijednostima. Kvantno-kemijska analiza u okviru klaster-modela enzima pokazala je da je MAO inhibicija reakcija u 4 koraka pri čemu u prvom koraku, koji određuje ukupnu brzinu reakcije, FAD odcjepljuje hidridni ion sa α-metilenske skupine supstrata u potpunoj analogiji s MAO katalitičkim mehanizmom. Dobiveni reakcijski profili i konačna struktura inhibiranog enzima u odličnom su slaganju s eksperimentalnim podacima. Ostvareni rezultati od velike su važnosti za razvoj novih i efikasnijih MAO B inhibitora koji su u kliničkoj primjeni.

monoaminooksidaza B ; inhibitori ; MMPBSA ; DFT ; molekularna dinamika

nije evidentirano