hrvatski

Sinteza i antitumorska ispitivanja purinskih derivata 1-aminociklopropan-1-karboksilne kiseline

Virusne infekcije obuhvaćaju 60 % svih oboljenja u razvijenim zemljama i zemljama u razvoju, dok predstavnici porodice virusa herpesa uzrokuju oboljenja kod 60-95 % svjetske populacije. Ovi epidemiološki podaci jasno pokazuju da su virusne infekcije problem svjetskih razmjera koji još nije riješen. Slaba bioraspoloživost, koja iziskuje jače doze lijeka i rezistentnost na lijekove koji se primjenjuju u antivirusnoj kemoterapiji potakli su kemičare i biologe na pripravu novih nukleozidnih analoga koji bi imali jače djelovanje i bolja lipofilna svojstva. Ciklopropanski analozi nukleozida se istražuju zbog antivirusnih djelovanja koje su pokazali pojedini predstavnici te klase spojeva. Tako npr. sinandenol, ciklopropanski analog nukleozida u kojem je adenin vezan na ciklopropanski prsten dvostrukom vezom ima jako antivirusno djelovanje na humani i mišji citomegalovirus (HCMV i MCMV), Epstein-Barrov virus (EBV), virus hepatitisa B (HBV) i virus varicella zoster (VZV). Cilj je ovih istraživanja bio ispitati novopripravljene spojeve na antitumorska djelovanja i mogućnost njihove primjene kao prolijekova u genskoj terapiji raka. Sintetizirani su novi spojevi iz reda purinskih derivata 1-aminociklopropan-1-karboksilne kiseline (9-12). Strategija višestupanjske sinteze purinskih derivata 1-aminociklopropan-1-karboksilne kiseline se temelji na uporabi tert-butoksikarbonilne (Boc) zaštitne skupine za amino-skupinu i para-toluensufonatne skupine (Ts), dobre izlazne skupine u reakciji alkiliranja purinskih baza. Strukture novopriređenih spojeva su određene pomoću spektara 1H- i 13C-NMR na osnovu analize kemijskih pomaka i povezanosti signala u dvodimenzijskim spektrima COSY, HETCOR (homo- i heteronuklearna korelacija jezgri putem sprege) i NOESY (korelacija putem prostornog dipol-dipol djelovanja). Nedvojbeni dokaz stereostrukture spoja 10 je dobiven njegovom rendgenskom strukturnom analizom. Novopripravljeni spojevi 9-12 su ispitani na antitumorska djelovanja. Testiranja su provedena na staničnim linijama zloćudnih tumora porijeklom iz miša: L1210/0 (mišja leukemija), FM3A/0 (karcinom dojke kod miša) te čovjeka: HeLa (karcinom vrata maternice), MCF-7 (karcinom dojke), CaCo-2 (karcinom debelog crijeva), MIAPaCa-2 (karcinom gušterače), Hep-2 (karcinom grkljana), WI-38 (diploidni fibroblasti) i Molt4/C8 i CEM/0 (stanice T-limfocita). Metilni ester 6-N-pirolilpurinskog derivata 1-aminociklopropan-1-karboksilne kiseline sa tert-butoksikarbonilnom zaštitnom skupinom 9 pokazao je najizraženije antitumorsko djelovanje na stanične linije T-limfocita kod čovjeka (CEM/0; IC50 = 64 μM i Molt4/C8; IC50 = 98 μM). Taj je spoj pokazao također inhibitorno djelovanje na stanične linije mišje leukemije (L1210/0; IC50 = 188 μM).

1-aminociklopropan-1-karboksilne kiseline; antitumorska djelovanja; asimetrična sinteza; jedno- i dvodimenzijska spektroskopija 1H- i 13C-NMR.

nije evidentirano