hrvatski

Istraživanje strukturnih značajki, bioloških meta i ADMET svojstava retinoida

Istraživane su strukturne značajke retinoida primjenom različitih računalnih programa i njihova poveznica s biološkim metama i ADMET svojstvima. Većina ispitivanih retinoida odstupa od Lipinski ′pravila 5′ zbog lipofilnosti ovih molekula što se odražava u smanjenoj oralnoj apsorpciji i bioraspoloživosti. Mehanizam djelovanja retinoida podrazumijeva vezanje na nuklearne receptore koji djeluju kao transkripcijski faktori što je i predviđeno analizom sličnosti s farmakološki poznatim lijekovima iz skupine liganda nuklearnih receptora (NRL dls) i inhibitora enzima (EI dls) predviđenih računalnim programom Molinspiration (osim za seletinoid G). Računalnim programom SwissTarget Prediction kao biološke mete ispitivanih retinoida predviđeni su receptori retinoične kiseline (RAR i RXR), mitogenom-aktivirana protein kinaza 1, stanični vezujući protein retinoične kiseline 1 i 2 (CRABP), te ornitin dekarboksilaza za retinoide 1. generacije s vjerojatnošću meta 100% osim za retinol (oko 55%) za kojeg je s 100%-tnom vjerojatnošću predviđen retinol-vezujući plazma protein 1-176 (RBP4), te mitogenom aktivirane kinaze 8-11 i 14 (50%). Izotretinoin se izdvaja u 1. generaciji s vjerojatnošću interakcija s RXR receptorima (0%), dok su njegove najvjerojatnije mete mitogenom aktivirane kinaze 1, 8 i 14 (100%) . Prema predviđenim vjerojatnostima interakcija s metama, retinoidima 1. generacije najsličniji su slijedom fenretinid > beksaroten > adaroten > pelretin. Mete predviđene za retinoide 1. generacije nisu predviđene za nekoliko retionida 2. do 4. generacije (etretinat, motretinid, tamibaroten, mofaroten i seletinoid G). Ispitivanje rizika toksičnosti pomoću programa ADMET PredictorTM 8.0 predviđeni su sljedeći parametri toksičnosti: ADMET rizik 1 (seletinoid G) do 9 (etretinat), CYP rizik od 0 (seletinoid G) do 3 (retinol), TOX rizik od 0 (tamibaroten i temaroten) do 3 (palovaroten) dok je rizik od mutagenog učinka (TOX MUT Risk 1) predviđen samo za adapalen, tazaroten i seletinoid G. QSAR studije pokazale su kolinearnost s visokim koeficijentom korelacije (R2 = 0, 8067 – 0, 9917) za neke molekulske deskriptore (n atoma i Mr) s topologijskim indeksima (TI), a koja nije pronađena s predviđenim sličnostima s lijekom (dls) osim manje značajnih korelacija za nON s ICM dls i NRL dls (R2 = 0, 6989 i 0, 6983) kao niti s parametrima toksičnosti što upućuje na raznolikost struktura i na moguće druge mehanizme djelovanja i nuzdjelovanja unutar skupine ispitivanih retinoida, što se prvenstveno odnosi na seletinoid G.

Retinoidi; QSAR; molekulski deskriptori; topologijski indeksi; sličnost s lijekom; biološke mete; ADMET svojstva

nije evidentirano