hrvatski

N-sulfonilpurini i peptidni derivati fenantridina – sinteza, interakcije s polinukleotidima i biološka ispitivanja

U ovom radu istražene su metode priprave i svojstva dvije vrste biološki aktivnih heterocikla iz grupe malih molekula: 1) N- sulfonilpurina (potencijalnih antitumorskih lijekova i inhibitora enzima purin nukleozid fosforilaze) i 2) peptidnih derivata fenantridina (potencijalnih antitumorskih lijekova i fluorescentnih senzora). Pripravljena je serija C6, N9 supstituiranih purina sa sulfonamidnim farmakoforima. Najprije je sintetizirana serija 6- klorpurinskih derivata uvođenjem sulfonilnog supstituenta u položaj N9 purinske baze. Potom su, supstitucijom klora u C6 položaju, sintetizirani 6- morfolino- i 6-bis(2- hidroksietil)amino-derivati N- 9-sulfonilpurina. Biološka aktivnost 6-morfolino- i 6-bis(2- hidroksietil)amino-derivata purina ispitana je MTT testom na staničnim linijama leukemije i limfoma (Raji, HuT 78, K-562), karcinoma (CaCo- 2, HeLa) i na normalnoj staničnoj liniji (MDCK I). Najjači citotoksični učinak pokazao je 6- morfolino- derivat 17 s trans-β- stirensulfonilnim supstituentom u N9 položaju purina na svim ispitanim staničnim linijama. 6- morfolinski derivati s tosilnim, naftilsulfonilnim i bifenilsulfonilnim supstituentom u N9 položaju purina (8, 9 i 10) pokazali su srednje jako antiproliferativno djelovanje na Raji i HuT 78 stanične linije, a spojevi 9 i 10 pokazali su i srednje jako djelovanje na stanice K-562. Ispitana je i sposobnost inhibicije PNP enzima izoliranog iz dva soja bakterije Helicobacter pylori te PNP enzima iz bakterije Escherichia coli. Najbolji rezultati dobiveni su s 6- morfolino-derivatima 8 i 18. Peptidni derivati fenantridina pripravljeni su klasičnim metodama peptidne kemije (sinteza u otopini). Negishijevom reakcijom pripravljen je alaninski derivat fenantridina 22 koji je funkcionaliziran peptidnom okosnicom nadograđenom preko N-terminalnog kraja. Pripravljeni su di-, tri- i tetrapeptidni derivati s fenantridinom u bočnom lancu, koji sadrže gvanidinopirolnu, gvanidinsku (arginin), pirensku ili fluorensku strukturnu jedinicu. Gvanidinopirolni i argininski derivati prevedeni su u hidrokloridne soli. Ispitane su interakcije odabranih spojeva (gvanidinopirolni derivati 28b i 29b) s polinukleotidima pomoću spektrofotometrijskih (UV/Vis, CD, fluorimetrija) metoda. Spojevi su, ovisno o konformaciji u kojoj se nalaze, pokazali različiti tip interakcija. Spoj 28b, čiji kromofori nisu u intramolekulskoj interakciji u blago kiselom mediju, najvjerojatnije se veže u mali utor DNA i veliki utor RNA. Spoj 29b, čiji kromofori su u intramolekulskoj - interakciji, veže se uz okosnicu polinukleotida. U neutralnom mediju oba spoja aglomeriraju uz fosfatnu okosnicu.

N-sulfonilpurini ; antitumorska aktivnost ; inhibicija purin nukleozid fosforilaze ; peptidni derivati fenantridina ; fluorescentne probe

nije evidentirano