hrvatski

Uloga polimorfizama receptora sulfonilureje (SUR- 1) u regulaciji šećerne bolesti tipa 2

Šećerna je bolest tipa 2 postala jedan od vodećih javno-zdravstvenih problema, kako u svijetu, tako i u Hrvatskoj. Terapijski pristup u prvoj fazi uključuje samo prilagodbu načina života. Ukoliko se na taj način ne postigne odgovarajuća regulacija, prelazi se na terapiju oralnim lijekovima za regulaciju hiperglikemije (OHL), a potom i na inzulin. Preparati sulfonilureje su OHL koji se već dugo upotrebljavaju u liječenju šećerne bolesti. Mehanizam djelovanja derivata sulfonilureje uključuje poticanje izlučivanja inzulina iz beta-Langerhansovih otočića gušterače. Derivati sulfonilureje vežu se za receptor sulfonilureje (SUR-1) koji je funkcionalna jedinica ATP- ovisnog kalijevog kanala (KATP). Druga komponenta kanala je Kir6.2, unutrašnji ionski kanal koji oblikuje membransku poru. Vezanje sulfonilureje na receptor uzrokuje zatvaranje kalijevog kanala, otvaranje kalcijevog kanala ovisnog o naponu, porast unutarstanične koncentracije kalcija i stimulaciju otpuštanja inzulina iz sekretornih granula egzocitozom. Zatvaranje kalijevog kanala nije potaknuto samo sulfonilurejama, već i stvaranjem ATP-a u metabolizmu glukoze, što ukazuje na značajnu ulogu SUR-1 i Kir6.2 gena, ne samo kod terapije derivatima sulfonilureje, već i kod dijabetičara općenito. U terapiji šećerne bolesti vrlo je česta kombinirana terapija korištenjem više različitih vrsta lijekova. Naime, iako kod većine bolesnika standardna terapija preparatima sulfonilureje postiže očekivane rezultate u regulaciji šećerne bolesti, kod jednog je dijela bolesnika taj učinak znatno ograničen. U tom se slučaju prvo pristupa kombiniranoj terapiji s nekoliko OHL-a, kombinaciji OHL-a i inzulina te naposljetku terapiji samo inzulinom. Prema rezultatima velikog prospektivnog istraživanja UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) koje je trajalo 20 godina, svake godine 5-7% dijabetičara liječenih sulfonilurejom prelazi na inzulinsku terapiju uslijed neuspjeha liječenja. Geni koji kodiraju sintezu SUR-1 i Kir6.2 proteina smješteni su na lokusu 11p15.1. Gen za SUR-1 (ABCC8, engl. ATP-binding cassette, sub- family C (CFTR/MRP), member 8) sastoji se od 39 eksona i proteže se oko 100 kpb u duljinu. Kir6.2 gen (KCNJ11, engl. potassium inwardly- rectifying channel, subfamily J, member 11) se sastoji od samo jednog eksona. Polimorfizmi ovih gena dovode do povećane vjerojatnosti otvaranja kalijevog kanala, smanjene osjetljivosti kanala na inhibitorno djelovanje ATP-a i povećane granične vrijednosti za otpuštanje inzulina. Ovi mehanizmi mogu dovesti do promijenjenog odgovora na terapiju sulfonilurejom te do lošije kontrole šećerne bolesti, što se može kvantificirati mjerenjem biokemijskih i antropometrijskih pokazatelja koji su u korelaciji sa stupnjem regulacije. U ovom će izlaganju biti prikazani dosadašnji rezultati proučavanja povezanosti SUR-1 i KCNJ11 polimorfizama sa fenotipovima povezanim sa šećernom bolesti tipa 2 kod bolesnika na terapiji sufonilurejom.

farmakogenetika; šećerna bolest; polimorfizam; receptor sulfonilureje

nije evidentirano