hrvatski

Neurokemijski, molekularni i bihevioralni odgovor na farmakološku aktivaciju serotoninskoga sustava u štakora s promijenjenom homeostazom serotonina

Serotoninski prijenosnik (5HT prijenosnik, 5HTT) predstavlja ciljnu molekulu djelovanja antidepresivnih lijekova iz skupine selektivnih inhibitora povratnog unosa serotonina (SSRI). Iako često korišteni, ovi lijekovi ostvaruju terapijski učinak samo kod manjeg broja (do 50 %) bolesnika, a razlozi za to nisu poznati. Nalaz povezanosti terapijskog odgovora s polimorfizmom gena za 5HTT uputio je na moguću ulogu konstitucijske serotoninske homeostaze u kliničkom odgovoru na SSRI. Primjenom originalnog životinjskog modela, Wistar-Zagreb 5HT štakor, čije sublinije imaju konstitucijski pojačanu (5HT-visoki) ili smanjenu (5HT-niski) aktivnost trombocitnog 5HTT, u ovom radu je istražen odnos između konstitucijske 5HT homeostaze i odgovora na tretman SSRI-om. Farmakološka aktivacija 5HT sustava izazvana je jednokratnom ili kroničnom primjenom SSRI-a fluoksetina, a cilj je bio usporediti sublinije s obzirom na učinke fluoksetina na (i) aktivnost 5HTT i razinu 5HT u mozgu i na periferiji, (ii) razinu mRNA za 5HTT i receptor 5HT1A u mozgu te (iii) odabrana ponašanja modulirana serotoninom. Jednokratni tretman fluoksetinom doveo je do inhibicije aktivnosti trombocitnog 5HTT, koja je bila jače izražena kod životinja iz 5HT-visoke sublinije, te do porasta razine plazmatskog 5HT, koji je bio veći kod životinja iz 5HT-niske sublinije. Kronična primjena lijeka dovela je do značajnog pada razine trombocitnog serotonina, koji je bio veći kod životinja iz 5HT-niske sublinije, te do pada plazmatskog serotonina, koji je bio veći kod životinja iz 5HT-visoke sublinije. Smanjenje ponašanja nalik na anksioznost, kao i porast istraživačke i lokomotorne aktivnosti nakon kroničnog tretmana fluoksetinom bilo je prisutno samo kod životinja iz 5HT-visoke sublinije, a praćeno je promjenama u mozgu koje su bile vidljive kao tendencija povećanja ekspresije gena za 5HT1A receptor u hipokampusu te ekspresije gena za 5HTT u regiji jezgara rafe. S druge strane, kod životinja iz 5HT- niske sublinije, kronična primjena fluoksetina dovela je do pada kortikalne ekspresije mRNA za 5HTT i receptor 5HT1A, te tendencije pada razine 5HT u moždanoj kori, dok učinci na ponašanje nisu bili značajni. Rezultati istraživanja pokazuju da je konstitucijska serotoninska homeostaza važan čimbenik odgovora na tretman fluoksetinom. Sublinije Wistar- Zagreb 5HT štakora mogu biti koristan model u istraživanju neurobiološke osnove različitog odgovora pojedinaca na terapiju antidepresivima, kao i za vrednovanje trombocita kao perifernog modela za predviđanje terapijskog odgovora.

serotonin ; serotoninski prijenosnik ; 5HT1A receptor ; anksioznost ; fluoksetin ; Wistar-Zagreb 5HT štakor

nije evidentirano