hrvatski

Učinak pentadekapeptida BPC 157 na senzorno- motorni oporavak štakora nakon primjene intravenskih anestetika

U ovom istraživanju željelo se ispitati antagonizam pentadekapeptida BPC 157 na opće anestetsko djelovanje diazepama, propofola, tiopentala, ketamina, fentanila, droperidola i talamonala u štakora. Pentadekapeptid BPC 157 je prvo apliciran sam u dozi 10 μg/kg i. p. Pentadekapeptid BPC 157 (10 pg, ili 10 ng ili 10 μg/kg t.t.) ili jednak volumen fiziološke otopine davani su 5 minuta prije različitih anestetika (/kg t.t.): diazepama (10, 0 ; 15, 0 ; 20, 0 mg), propofola (40, 0 ; 75, 0 ; 100, 0 mg ), tiopentala (20, 0 ; 30, 0 ; 40, 0 mg), ketamina (50, 0 ; 75, 0 ; 100, 0 mg), fentanila (200, 0 ; 300, 0 ; 400, 0 µg), dehidrobenzperidola (6, 0 ; 8, 0 mg), talamonala (kombinacije fentanila i dehidrobenzperidola) (0, 1 + 5, 0 mg ; 0, 15 + 7, 5 mg). Sve tvari ili fiziološka otopina davani su u akutnoj primjeni, u volumenu 5 mL/kg aplicirani intraperitonealno (i. p.). U pokusima se koristilo 6 ženki Wistar štakora težine 200-250 g po skupini, ukupno 912 štakora. Štakori su ispitivani individualno u kavezu i slobodnom polju. Svi štakori su korišteni samo jedanput u pokusu. Opća anestetska / anesteticima slična potencija lijekova ispitivana je koristeći gubitak refleksa uspravljanja kao indeks anestezije. Prosječna ocjena anestezije ili anesteziji sličnog učinka (POA) računala se iz prosjeka ocjena bilježenih svakih 5 minuta nakon injekcije anestetika do oporavka refleksa uspravljanja u svih životinja u skupini do najviše 2 sata. Vrijeme potrebno za povratak normalnog refleksa uspravljanja smatrano je vremenom oporavka (min). Broj štakora koji su izgubili refleks uspravljanja od ukupnog broja koji su dobili specifični tretman korišten je za izračunavanje postotka gubitka refleksa uspravljanja. ED50 gubitka refleksa uspravljanja, interval povjerenja 95%-ne pouzdanosti i pouzdanost razlika u ED50 vrijednostima među grupama određivani su po metodi Litchfield-a i Wilcoxon-a. Učinak anestetika na pokretljivost i somatosenzornu orijentaciju procjenjivan u 10 min intervalima, na zasebnim grupama štakora, prema reakciji na standardiziranu kompresiju repa. Odgovori su procjenjivani korištenjem jednostavnog bodovnog sustava Jelovca i sur., (1998). Motorni i lokomotorni odgovori ocijenjivani su u 10 min intervalima u kavezu i otvorenom polju korištenjem jednostavnog bodovnog sustava Ellinwood-a i Balster-a (1974). Vrijeme katalepsije određivalo se nakon i. p. primjene fentanila, dehidrobenzperidola i talamonala. Stanje katalepsije štakora procjenjivano je postavljanjem štakora u položaj uzdizanja postavljanjem prednjih šapa na ljestvicu. Ukoliko su štakori zadržavali kataleptički položaj duže od 20 sekundi, to je ocjenjivano katalepsijom. Vrijeme za koje su štakori održavali to imobilno stanje bilježilo se kumulativno do 120 min. Aplikacijom BPC 157 10 μg/kg i. p. samog nisu izazvane nikakve promjene. Primjenom BPC 157 i. p. antagonizirano je sedativno/hipnotsko djelovanje diazepama. ED50 za diazepam značajno je povećana sa 15, 1 (13, 7-16, 5) na 17, 3 (15, 8-18, 9) mg/kg u prisustvu pentadekapeptida BPC 157 (p<0, 05). Promjena ED50 vrijednost za diazepam iznosila je + 14 % nakon sve tri doze pentadekapaptida BPC 157. Aplikacijom BPC 157 smanjena je POA i postotak štakora s gubitkom refleksa uspravljanja i 64 % skraćeno vrijeme oporavka (p<0, 05) inducirano s diazepamom. Primjenom BPC 157 značajno je poboljšana somatosenzorna orijentacija u prvih 20 minuta (p<0, 05) i aktivnost štakora u mjestu od 20-40 minute (p<0, 05 i p<0, 001). Propofolom je povećan postotak gubitka refleksa uspravljanja na način ovisan o dozi s vrijednošću ED50 82, 6 (73, 6-92, 6). Primjenom BPC 157 nije promijenjeno opće anestetsko djelovanje propofola. Primjenom BPC 157 poboljšana je somatosenzorna orijentacija u 5 min (p<0, 05), te od 40 minute i motorna aktivnost (p<0, 05) kod propofola 100 mg / kg t. t. Primjenom BPC 157 signifikantno je antagoniziran anestetski učinak tiopentala. Djelovanjem tiopentala povećan je postotak gubitka refleksa uspravljanja na način ovisan o dozi s vrijednošću ED50 21, 1 (10, 1-32, 1). Opća anestetska potencija kalkulirana preko ED50 vrijednosti za tiopental, značajno je smanjena za 10 ng / kg BPC 157 sa 21, 1 (10, 1-32, 1) na 39, 5 (26, 2-67, 8) (p <0, 05) i za 10 μg / kg BPC 157 sa 21, 1 (10, 1-32, 1) na 37, 2 (24, 3-62, 3) (p=0, 05). Promjena ED50 vrijednost za tiopental iznosila je + 87 % za 10 ng/kg i + 76 % za 10 μg/kg BPC 157. Uz BPC 157 značajno je smanjena POA i postotak štakora s gubitkom refleksa uspravljanja i 89 % skraćeno vrijeme oporavka (p<0, 05). Somatosenzorna orijentacija i motorni oporavak značajno su poboljšani uz BPC 157 u cijelom periodu promatranja (p<0, 05 i p<0, 001). Djelovanjem ketamina povećan je postotak gubitka refleksa uspravljanja na način ovisan o dozi s vrijednošću ED50 73, 6 (65, 2-82, 5). Opća anestetska potencija kalkulirana preko ED50 vrijednosti za ketamin, nije promjenjena uz BPC 157. Primjenom BPC 157 nisu promijenjene POA, postotak štakora s gubitkom refleksa, niti vrijeme oporavka refleksa uspravljanja. Primjenom BPC 157 poboljšana je somatosenzorna orijentacija nakon 50 minute (p<0, 05 i p<0, 001) i potencirano ubrzano kretanje štakora nakon 70-80 minute (p<0, 001 i p<0, 05). Fentanil je izazvao kataleptički odgovor u uskom rasponu doza, 2-3 minute nakon injekcije. Kumulativno trajanje katalepsije u štakora kojima je injiciran fentanil 300 μg/kg t. t. iznosilo je 22, 23 ± 3, 56 min. Katalepsija inducirana fentanilom bila je popraćena Straubovim fenomenom, opaženim kod mišićne rigidnosti. Primjena fentanila 200, 0 μg/kg nije izazvala katalepsiju. Štakori kojima je primijenjen fentanil 400 µg/kg t.t. ispoljili su nevoljna uvrtanja trupa sa stražnjim šapama u abdukciji i letalnim ishodom nekolicine. Primjenom pentadekapeptida BPC 157 ng- μg značajno je skraćeno vrijeme oporavka katalepsije inducirano s fentanilom 300, 0 μg/kg na 5, 12 ± 1, 29 i 4, 15 ± 1, 26 min (p<0, 05). Vrijeme katalepsije skraćeno je + 76% za 10 ng/kg i 81% za 10 μg/kg BPC 157. Međutim, s BPC 157 se nije značajno utjecalo na poremećaj izazvan fentanilom 400 μg/kg. Droperidolom inducirana katalepsija trajala je duže od katalepsije izazvane fentanilom. Kataleptogeni učinak dehidrobenzperidola, ispoljen kod doze 6 mg / kg t. t., pojavo se tek u drugom satu i bio slabije izražen kod doze 8 mg / kg t. t. Primjenom pentadekapeptida BPC 157 10 μg ili 10 ng / kg t. t. oslabljena je katalepsiju u štakora tretiranih droperidolom sa 60, 45 ± 2, 25 na 0, 00 ± 0, 00 min (p < 0, 05). Primjenom pentadekapeptida BPC 157 oslabljena je katalepsija kod niže doze (fentanil 0, 10 mg/kg + droperidol 5, 0 mg/kg) talamonala sa 20, 00 ± 2, 28 na 0, 00 ± 0, 00 min. Pentadekapeptid BPC 157 nema učinak na ponašanje normalnih životinja, ali je učinkovit u životinja kod kojih postoji poremećaj izazvan djelovanjem anestetika. Pokazano da BPC 157 smanjuje anestetski učinak tiopentala, odnosno hipnotski učinak diazepama, te skraćuje trajanje katalepsije izazvane fentanilom, droperidolom i talamonalom. Također, pokazano da BPC 157 ne mijenja anestetski učinak propofola i ketamina. BPC 157 ima učinke kod anestetika, u čijem je djelovanju posebno važna uloga NO/cGMP sustava, te posreduje biološke učinke i drugih neurotransmitera, čije djelovanje je povezano s njegovim primarnim učinkom. Sveukupno, rezultati upućuju na zaključak da BPC 157 ima antagonistički učinak na opće anestetsko djelovanje, te da postoji mogućnost da bi mogao poslužiti kao sredstvo za skraćenje vremena oporavka nakon prestanka djelovanja nekih anestetika.

gastrički pentadekapeptid BPC 157; opći i.v. anestetici; intraperitonealna primjena; refleks uspravljanja; somatosenzorna orijentacija; katalepsija; lokomotorna aktivnost; štakori

nije evidentirano