hrvatski

Sinteza dvoglavih nukleozida te sulfonamido i 1,2,3- triazolnih derivata obrnutih nukleozida

Doktorski rad je usredotočen na razvoj sintetičkih postupka pripreme obrnutih nukleozida s nukleobazom vezanom na C5 položaj riboze i njihovom transformacijom u različite produkte. Natrijeve soli nukleobaza reagirale su s pogodno zaštićenim ribofuranozidom dajući obrnute pirimidinske i purinske nukleozide u gramskim količinama. Izolirani su i N-1, N-3- disupstituirani obrnuti nukleozidi prilikom kondenzacije s 5-halogeniranim pirimidinima. 5'- Joduracilni obrnuti nukleozid pogodan je za daljnju funkcionalizaciju uracilne baze pa je Sonogashira reakcijom sintetiziran 5'-etinilni obrnuti nukleozid i zatim preveden u 5'-acetilni derivat. Antiproliferativno djelovanje nezaštićenih obrnutih nukleozida ispitano je na šest staničnih linija (HeLa, MIAPaCa2, Hep2, NCI- H358, CaCo-2, i HT-29). Jaču inhibiciju rasta na staničnoj liniji CaCo-2 pokazuje 5'-joduracilni obrnuti nukleozid (50 %, c = 10-4 mol dm–3 i 30 % c = 10-5-10-7 mol dm–3). Adeninski i 5'- joduracilni obrnuti nukleozid prevedeni su u peracilirane derivate koji su prikladno funkcionalizirani i zaštićeni za Vorbrüggenovu metodu glikozidacije. Reakcija trimetilsilil- uracila i N6-benzoil-adenina u prisutnosti TMS-OTf daje odgovarajuće dvoglave nukleozide. Uklanjanjem benzoilnih zaštitnih skupina dobiveni su dvoglavi nukleozidi: A-U, 5IU-A, 5IU-U, a U-U derivat je dobiven kalitičkim hidrogeniranjem 5IU-U. Novi 1, 2, 3-triazolni konjugati koji sadrže dvije riboze i konjugat s 5'-joduracilnim obrnutim nukleozidom i ribozom sintetizirani su 1, 4-regioselektivnom Cu(I) kataliziranom azid-alkin cikloadicijom (CuAAC) iz propinil-ribozida i propinilnog obrnutog nukleozida te azido riboze. Uvođenje sulfonamido skupine na C1 položaj riboze 5'- joduracilnog obrnutog nukleozida postignuto je korištenjem različitih sulfonamida i BF3•Et2O katalizatora. Novi sulfonamido obrnuti nukleozidi dobiveni su uporabom mikrovalnog reaktora ili klasičnom metodom.

antitumorska aktivnost ; dvoglavi nukleozidi ; obrnuti nukleozidi ; sulfonamido obrnuti nukleozidi ; 1 ; 2 ; 3-triazolni konjugati

nije evidentirano