hrvatski

KATALITIČKO HIDRIRANJE U PROCESU SINTEZE DONEPEZIL HIDROKLORIDA

Donepezil hidroklorid, 2-((1-benzilpiperidin-4-il)metil)-5, 6-dimetoksi-2, 3-dihidro inden -1-on hidroklorid (2), je lijek koji se koristi za lijeĉenje svih vrsta demencije, a koji je osobito djelotvoran u prevenciji i lijeĉenju Alzheimerove demencije djelujući kao inhibitor acetilkolinesteraze. Dobiva se katalitiĉkim hidriranjem 2-((1-benzil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il)metilen)-5, 6-dimetoksi-2, 3-dihidro-inden-1-on hidroklorida (1) (dienski derivat donepezil hidroklorida). Budući da je polazni spoj sloţene strukture, tijekom reakcije dolazi do neţeljenog hidriranja pojedinih dijelova molekule, zbog ĉega reakcija nije kemoselektivna. Kao nusprodukt reakcije nastaje nekoliko oneĉišćenja poput N-debenzilata, dehidrodeokso donepezila, hidroksi donepezila i dr). Katalitiĉko hidriranje je posljednji stupanj u pripravi donepezil hidroklorida. Poznato je da su zahtjevi za ĉistoćom farmaceutskih proizvoda vrlo visoki. Zbog toga je bilo nuţno iznaći procesne uvjete kod kojih će se nastajanje oneĉišćenja izbjeći ili dovesti u dopuštene granice. Ispitivanjem velikog broja razliĉitih katalizatora izabran je katalizator koji je prvenstveno selektivan, ali u isto vrijeme posjeduje dobru aktivnost i stabilnost uz mogućnost višestruke upotrebe. Za odreĊivanje fiziĉkih znaĉajki katalizatora i definiranje razliĉitosti meĊu njima korištene su razliĉite instrumentalne tehnike: Brunauer-Emmet-Tellerova metoda (BET), pretraţna elektronska mikrografija (SEM) te difrakcija X zraka (XRD) Pokusima u suspenzijskom kotlastom reaktoru ispitan je utjecaj razliĉitih procesnih parametara (temperature, tlaka, brzine okretaja miješala te mase i vrste katalizatora) na katalitiĉke znaĉajke katalizatora (aktivnost, selektivnost i stabilnost), te su odreĊeni optimalni uvjeti kod kojih se postiţe visoko iskorištenje i odgovarajuća ĉistoća produkta. Na osnovi eksperimentalnih podataka zakljuĉeno je da na brzinu hidriranja ne utjeĉu fiziĉki procesi prijenosa tvari te da se reakcija odvija u kinetiĉkom podruĉju. Obrada kinetiĉkih podataka provedena je izmijenjenom diferencijalnom metodom. Diferencijalne jednadţbe dobivene uvrštavanjem pretpostavljenih kinetiĉkih modela u reaktorski model rješavane su numeriĉki (Runge-Kutta IV), a procjena kinetiĉkih parametara provedena je Nelder – Meadovom metodom nelinearne regresije. Uspješno je provedeno uvećanje procesa od laboratorijske razine, preko pilotnog postrojenja do industrijske proizvodnje

donepezil; heterogena kataliza; hidriranje; kinetiĉka analiza; uvećanje procesa

nije evidentirano