francuski

STRATEGIE D’ETUDE DES DYSTROPHIES MUSCULAIRES EN CROATIE

Les dystrophies musculaires(DM) forment un vaste groupe de maladies génétiques distinctes transmises selon différents modes héréditaires, caractérisées par une formule histologique de nécrose-régénération et par un affaiblissement progressif de la masse et de la force musculaire. Bien qu’elles soient cliniquement connues depuis longtemps, le défaut génétique responsable pour beaucoup d’elles n’a été identifié que dans les dix dernieres années.. D’apres les données récentes(Neuromusc Disord 1999 ; 9/4: I-II) il correspond au total a au moins 32 locus morbides parmi lesquels 21 genes ont pu déja etre identifiés. L’objectif de cette étude est de déterminer les différents types de DM et leur fréquence dans la population de Croatie (4, 8 millons d’habitants) pour but de: 1) Pouvoir assurer un conseil génétique correct 2) Connaitre les grandes lignes d’évolutivité du type de ces maladies pour pouvoir administrer le meilleur traitement possible au malade lui-meme 3) Pouvoir évaluer les effets d’une thérapeutique symptomatique(par ex.FSH-Ventoline 4) Participer a l’accumulation des cas et d’aider la recherche en biologie moléculaire en espérant qu’elle aboutira un jour au traitement réel de la maladie 5) Déterminer les plus fréquentes mutations-un préalable a une stratégie efficace de screening de certains types de MD Il s’agit d’une étude prospective de trois ans qui a débutée en collaboration avec l’équipe du Pr J.C.Kaplan, Pr J. I. Feingold et dr.J.A.Urtizberea il y a un an. L’absence des études étiologiques antérieures des DM et la possibilité de diagnostic moléculaire sur place seulement de DMD et DM de Steinert nous ont incité a utiliser une stratégie originale adaptée a notre pays .Cet approche est basé sur: A)Echantillonnage multiple B)Stratégie diagnostique A)Echantillonnage multiple provient de différentes sources du pays: services de neurologie, pédiatrie, immunologie, registres de biopsie, associations de malades, établissements et écoles des handicapés physiques, médecins généralistes et spécialistes, informations obtenues par des malades eux-memes. B)Stratégie diagnostique &#61623 ; Diagnostic clinique est basé sur Anamnese -âge de début -sélectivité de l’atteinte des differents groupes musculaires -évolution -perte de l’autonomie de marche -mode de transmission héréditaire Examen clinique &#61623 ; Examen paraclinique -créatine kinase sérique (C.K.) -électrommyogramme (EMG) -scanner musculaire(CT) -electrocardiogramme (ECG) &#61623 ; Analyse généalogique Dans le but de déterminer la mode de transmission génétique l’accent est dirigé sur l’étude approfondie de la famille du proposant avec la recherche intensive des nouveaux malades nécessitant souvant l’examen de ses parents, ses enfants et/ou ses freres et soeurs ; recherche de la consanguinité ; origine géographique des parents Pour avancer l’étude génétique nous avons d’abord séléctioné des familles ayant au moins deux malades. &#61623 ; Diagnostic moléculaire ou Western blot En cas de dg. -Dystrophinopathie PCR Multiplex -Myopathie facio-scapulo-humérale -Dystrophie myotonique de Steinert -Calpainopathie (551delA) -DM oculopharyngée -DM d’Emery-Dreifuss (WB) Diagnostic confirmé est suivi de conseil génétique &#61623 ; Biopsie est faite en cas de diagnostic moléculaire negatif ou si le tableau clinique et la transmission héréditaire sont en faveur d’un des diagnostics suivants: -Myopathie des ceintures sévere -Myopathie des ceintures récessive -Myopathie des ceintures dominante -Myopathie de Bethlem -Myopatihe ou dystrophie congénitale Par cette stratégie nous avons découvert plusieurs patients dans un village dans la partie nord-ouest du pays a une cinquantaine de km de Zagreb. Sept hommes dont deux déja décédés et deux jeune filles âgés de17 a 55 ans présentaient une sémiologie tout a fait superposable a celle qui avait été décrite par Pr M.Fardeau(Brain 1996 ; 119:295-308) dans une population circonscrite et endogame de l’île de la Réunion.Ces malades présentaient une forme de myopathie des ceintures, cliniquement semblable a la forme juvénile de dystrophie musculaire respectant les muscles du visage et avec atteinte sélective des muscles proximaux décrite par Erb(Dtsch Archiv Klin Med 1884 ; 34:467-519). L’analyse clinique et généalogique de ces neuf patients provenant apparemment de cinq familles non apparentées nous ont permis d’identifier la liaison entre différentes familles nucléaires. Les résultats préliminaires des trois famille ont mis en évidence trois patients homozygotes (oncle et sa niece dans une famille ; un de deux freres dans l’autre) pour la mutation 551delA. A notre plus grande surprise la fille atteinte de troisieme famille porte seulement un allele 551delA. S’agit-il du “paradoxe réunionnais”? Reste a répondre. Il faut souligner que parmi 7 familles non apparentées (14 patients additionnels atteints d’une dystrophie des ceintures récessive-LGMD2) deux familles sont homozygotes, et deux hétérozygotes pour la mutation 551 del A. Dans une famille hétérozygote 551delA l’autre allele porte la mutation Y537X, un est encore inconu. Le diagnostic de trois familles est en courts Ces résultats préliminaires en accord avec quelques études publiées ( Richard et al. Am J Hum Genet 1997 ; 60:1128-38 ; Topaloglu et al. Neuropediatrics 1997 ; 28:212-16) laissent supposer que les calpainopathies pourraient représenter une fraction majeure des dystrophies autosomiques récessives progressives. Il est intéresant de rappeler que parmi 97 mutations pathologiques distinctes de la calpaine 3 trouvées jusqu’a présent dans différents pays(Richard et al.Am J Hum Genet 1999 ; 64:1524-40), la mutation 551delA- la plus fréquente pour le moment en Croatie est trouvée parmis 50% LGMD2 patients des familles Turques consanguines, dans une famille de Sicile et trois familles de la France métropolitaine. En accord avec Richard et coll:(Am J Hum Genet 1997 ; 60:1128-38) nous pensons que cette mutation puisse etre une vieille mutation parce que l’analyse des haplotypes suggere l’origine commune plutôt que la mutation recurrente. Notre hypothese est que la mutation 551del A puisse etre spécifique d’un des pays méditerranéens d’ou elle s’est dispersée.Dans ces spéculations il faut souligner que deux mutations identifiées jusqu’a présent dans notre population sont également retrouvée dans la population Turque En dernier mais non per ordre d’importance, connaissance de spectre des mutations trouvé dans le gene de CANP” pourrait aider dans stratégie d’un screening éfficace des mutations de la calpaine

strategie; etude; dystrophies musculaires; Croatie

nije evidentirano