hrvatski

Eudragitno-ciklodekstrinske mikrosfere zaleplona kao novi kronofarmaceutik u liječenju nesanice

Zaleplon se kao hipnotik novije generacije sve više propisuje kao zamjena benzodiazepinima, ali uporaba mu je i dalje ograničena zbog loše topljivosti, male oralne bioraspoloživosti (30%), te brzog metabolizma i eliminacije. Prvenstveni cilj je razviti formulaciju koja će poboljšati topljivost pa time i bioraspoloživost lijeka, a istovremeno ga zaštiti od utjecaja kiselog medija želuca, te mu osigurati selektivnu apsorpciju u području završetka tankog crijeva i početka kolona. Tako bi zadržali postojeće prednosti zaleplona u odnosu na starije hipnotike, omogućili bolja farmakokinetička svojstva samog lijeka te primjenu u novoj indikaciji liječenja sekundarne nesanice. Oblikovali smo pH-kontrolirane mikročestične sustave zaleplona (MS1-MS9) metodom sušenja raspršivanjem, uz minimalnu upotrebu organskih otapala, koristeći kao osnovu matriksa polimere Eudragit®S100 i Eudragit®NE30D, otopljene u 0.96 %-tnoj otopini amonijeva hidrogenkarbonata. Lijek je unutar polimera bio uklopljen kao slobodan ili kao binarni inkluzijski kompleks sa β-ciklodekstrinima (RAMEB ; 25, 50 i 100% doze lijeka), a za povećanje zaštitnog učinka sustava na lijek koristili smo glicerol monostearat (GMS), s udjelom od 10 %. Pripremljene mikročestice su podvrgnute termičkoj obradi na 85°C kako bi se Eudragit iz oblika topljive amonijeve soli preveo u netopljivi anionski oblik, a sol se u obliku amonijaka eliminirala iz sustava. Mikrosfere su dalje karakterizirane SEM mikrografijom te rentgenskom difrakcijom, a također je za svaku formulaciju određen prinos postupka, uspješnost uklapanja lijeka, raspodjela veličina čestica te svojstva tečenja. In vitro oslobađanje lijeka ispitano je u simuliranom želučanom (pH 1.2) i crijevnom (pH 6.8) mediju. Rezultati provedenih ispitivanja pokazali su prinos karakterističan za korištenu metodu (53.8 do 66.0%) i visoku uspješnost uklapanja lijeka (95.47 do 107.48%). Također je dobivena jednolična raspodjela veličina mikročestica, neovisno o sastavu pojedine formulacije, dok su svojstva tečenja malo lošija kod oblika s GMS i RAMEB. XPRD i SEM analiza pokazale su kako je zaleplon unutar svih fomulacija izgubio kristaliničnu strukturu, te se nalazi kao amorfan. In vitro ispitivanjem oslobađanja lijeka iz mikrosfera tijekom 2 sata pri pH 1.2 postignuto je oslobađanje od 20% za Eudragitne mikročestice zaleplona, dok je uz dodatak GMS (GMS + ES100) ono svedeno na minimalnu razinu (MS6). U istim uvjetima, oslobađanje lijeka iz mikročestica s RAMEB i GMS iznosilo je od 10% za MS8 mikrosfere (50% ZAL/RAMEB) do 50% ukupne doze za MS9 mikrosfere (100% ZAL/RAMEB). To nam pokazuje da razvijene mikročestice sa ZAL/RAMEB ne osiguravaju dostatnu zaštitu od neželjenog oslobađanja lijeka u kiselom mediju želuca, iako MS8 imaju veliki potencijal za daljnje modifikacije. Pri pH 6.8, iz Eudragitnih mikrosfera se za 2 sata oslobodilo nešto manje od 90% doze lijeka, dok je oslobađanje iz mikrosfera s RAMEB očekivano brže, s obzirom na rezultate u kiselom mediju. Iz mikrosfera sa 50% ZAL/RAMEB, cijela doza lijeka oslobodila se za 60 min - to ih čini zanimljivim za daljnji razvoj, te potvrđuje kako mikrosfere takvog sastava postižu profil oslobađanja koji odgovara ciljevima ovog rada. Izuzev spomenute formulacije, iz dobivenih se rezultata može zaključiti da ciklodekstrini poboljšavaju profil oslobađanja lijeka u crijevnom mediju, ali matriksni oblik sustava ne pruža dostatnu zaštitu od oslobađanja u mediju želuca. U tu svrhu trebalo bi napraviti još modifikacija farmaceutskog oblika.

Eudragit®; zaleplon; enteričke mikrosfere; ciklodekstrini; pH; sušenje raspršivanjem

nije evidentirano