hrvatski

Mehanizmi putem kojih supresor tumora p53 uzrokuje patološki fenotip Rpl24-heterozigotnih miševa

Ciljevi istraživanja: Povišen izražaj gena p53 i Sesn2 u Rpl24-heterozigotnim miševima ukazuje da p53 regulira njihov fenotip putem regulacije mTOR-a i makroautofagije vjerojatno putem Sesn2. Ciljevi su: 1. Odrediti uzrokuje li p53 patološki fenotip Rpl24-heterozigotnih miševa putem Sesn2. 2. Odrediti aktivnost i važnost makroautofagije u preživljavanju Rpl24-heterozigotnih miševa. 3. Razjasniti molekularne mehanizme putem kojih p53 i Sesn2 reguliraju patološke fenotipove u Rpl24-heterozigotnim embrijima. Materijali i metode: U istraživanju je korišten miš s heterozigotnom mutacijom u genu za Rpl24, koja rezultira specifičnim fenotipom ovih miševa: slijepoćom, abnormalnosti skeleta, smanjenom masom i zavijenim repom (Bst, engl. Belly Spot and Tail). Izražaj Sesn2 utvrđen je u Rpl24-heterozigotnim embrijima na E10.5 korištenjem kvantitativne reakcije lančanom polimerazom u realnom vremenu (RT-PCR, engl. real time polymerase chain reaction). Da bih testirala mogućnost da p53 uzrokuje patološke fenotipove Rpl24-heterozigotnih miševa putem Sesn2, genetički sam u njima inaktivirala Sesn2. Da bih razlučila potencijalnu važnost makroautofagije i mTOR signalnog puta u Sesn2-ovisnom patološkom fenotipu Rpl24-heterozigotnih miševa, inaktivirala sam jedan alel Atg5, ključnog gena za makroautofagiju. Molekularne mehanizme regulacije preživljavanja Rpl24-heterozigotnih miševa razjasnila sam u modelu gladovanja u ranom poslijenatalnom periodu korištenjem Rpl24-heterozigotnih miševa u kojima je genetički inaktiviran p53, Sesn2 ili jedan alel Atg5. Rezultati: Dokazano je da p53 uzrokuje kongenitalne malformacije u Rpl24-heterozigotnim miševima putem svog ciljnog gena, Sesn2, te da p53 omogućuje preživljavanje Rpl24-heterozigotnih miševa u ranom poslijenatalnom periodu putem regulacije makroautofagije, koja najvjerojatnije razgradnjom staničnih komponenti osigurava supstrate za sintezu glukoze neophodne za njihovo preživljavanje. p53 i Sesn2 neophodni su za preživljavanje Rpl24-heterozigotnih miševa u ranom poslijenatalnom periodu gladovanja. Međutim, mehanizmi putem kojih p53 i Sesn2 potiču preživljavanje Rpl24-heterozigotnih miševa barem su djelomično različiti. Zaključci: Dokazano je da p53 uzrokuje kongenitalne malformacije u Rpl24-heterozigotnim miševima putem svog ciljnog gena, Sesn2, te su razjašnjeni molekularni mehanizmi kojima Sesn2 i p53 reguliraju patološke fenotipove u Rpl24-heterozigotnim miševima. Naši rezultati mogu pomoći razumijevanju mehanizama putem kojih p53 uzrokuje patološke promjene u ribosomopatijama, omogućiti bolji uvid u njihovu patogenezu i rezultirati otkrićem potencijalnih ciljeva za liječenje tih bolesti.

Autofagija; p53-ovisni kontrolni mehanizam; Ribosomi; Ribosomski protein L24; Rpl24-heterozigotni miševi

nije evidentirano