hrvatski

Farmakogenetika tiopurinskih lijekova

Značaj tiopurinskih lijekova iznimno je velik za liječenje upalnih bolesti crijeva te se merkaptopurin i njegov prolijek azatioprin koriste za postizanje i održavanje remisije bolesti. I jedan i drugi lijek su purinski analozi i interferiraju sa sintezom endogenih purina, esencijalnom komponentom DNA, RNA i nekih koenzima . Međutim, zbog činjenice da gotovo trećina bolesnika ne odgovara na primjenu lijeka, a 20-25% bolesnika koji počnu uzimati lijek razvije neki oblik nuspojava, vrlo je važno razumjeti metabolizam lijeka u organizmu i njegovu široku interindividualnu varijabilnost. Do sada najdetaljnije istražen gen koji određuje metabolizam tiopurina je gen koji kodira enzim tiopurinmetiltransferazu (TPMT), a njegove varijante utječu na farmakokinetiku i razvoj toksičnosti tiopurinskih lijekova. Naime, dobro je poznato da polimorfizmi gena koji kodiraju metaboličke enzime mogu utjecati na postizanje učinkovitosti i razvoj nuspojava lijekova. Merkaptopurin prolazi aktivaciju intracelularno u tiopurinske nukleotide da bi ostvario farmakološki učinak. U koštanoj srži ravnoteža između aktivacije i inaktivacije merkaptopurina je glavna odrednica imunosupresije i antiproliferacijskog djelovanja. Prvi korak je transformacija u 6- tioinozinmonofosfat (6-TIMP) koji se pretvara u 6- tiogvanintrifosfat nukleotide (6-TGN). Metilirani 6-MP i 6-TIMP su inhibitori purinske sinteze. Ipak glavni citotoksični učinak se postiže sa 6-TGN produktima . Osim što se aktiviraju biotransformacijom, 6-MP i 6-TG se eliminiraju biotransformacijom u inaktivne metabolite. Na taj način se merkaptopurin katabolizira pomoću ksantin oksidaze u tiouričnu kiselinu. Drugi mogući put je S-metilacija u 6-metilmerkaptopurin (6-MMP) pomoću tiopurinmetiltransferaze (TPMT). Enzim tiopurinmetiltransferaza predstavlja predominantni inaktivacijski put tiopurina u stanicama koštane srži. Zato bolesnici koji imaju nedostatnu aktivnost tiopurinmetiltransferaze skupljaju suvišnu količinu aktivnog TG nukleotida u krvnim stanicama pri primjeni standardnih doza ovih lijekova.

tiopurinski lijekovi; tiopurinmetiltransferaza (TPMT); genski polimorfizam; nuspojave lijeka

nije evidentirano