hrvatski

Polimorfizmi gena signalnog puta fosfolipaze A2 i niacinski odgovor kože u bolesnika sa shizofrenijom i shizoafektivnim poremećajem

U okviru fosfolipidne membranske hipoteze ispitana je uloga polimorfizama gena uključenih u signalni put PLA2 na podložnost za razvoj shizofrenije i shizoafektivnog poremećaja te kliničku ekspresiju bolesti. U genetičku analizu uključeno je pet genskih polimorfizama: rs10798059 (polimorfizam A/G - varijanta BanI) gena PLA2G4A za cPLA2, rs4375 (polimorfizam C/T) gena PLA2G6 za iPLA2, rs1549637 (polimorfizam A/T) gena PLA2G4C za cPLA2, rs689466 (polimorfizam A/G) gena PTGS2 za COX-2 i rs1800206 (polimorfizam C/G - varijanta L162V) gena PPARα. Nadalje, istražena je moguća uloga polimorfizama gena metaboličke kaskade cPLA2/COX-2 (BanI u PLA2G4A te rs689466 u PTGS2) i sastava masnih kiselina perifernih stanica (eritrocita) u etiologiji oslabljenog niacinskog odgovora u skupini bolesnika. U istraživanju je sudjelovalo 203 bolesnika s dijagnozama shizofrenije ili shizoafektivnog poremećaja i 291 pripadnik kontrolne skupine. Identifikacija ispitivanih polimorfnih varijanti provedena je PCR-RFLP metodom. U testiranju kožne osjetljivosti na niacin na kožu volarne strane podlaktice nanosila su se četiri flastera, pri čemu je svaki od njih sadržavao otopinu niacina druge koncentracije (0, 1 M, 0, 01 M, 0, 001 M, 0, 0001 M). Nakon 5 minuta, flasteri su uklanjani, a rezultate (pojava crvenila) evaluirala su dva nezavisna procjenitelja u rasponu od 0 do 3 (0 = nema crvenila ; 1 = minimalno crvenilo ; 2 = umjereno crvenilo ; 3 = maksimalno crvenilo praćeno edemom), u 5-minutnim intervalima, tijekom 15 minuta. Prema metodi volumetrijskog niacinskog odgovora (VNR), vizualni skorovi za svakog ispitanika koji su procjenjivani tijekom tri vremenska intervala su se zbrajali, a ovisno o koncentraciji niacinske otopine, računali su se ukupni VNR te VNR1-4 za različite koncentracije niacinske otopine. U određivanju sadržaja masnih kiselina membrana eritrocita korišteni su ukupni lipidi eritrocita, koji su nakon izdvajanja metanolizirani, a metilni esteri masnih kiselina su ekstrahirani pomoću petroletera i analizirani metodom plinske kromatografije. Određena je relativna koncentracija različitih zasićenih masnih kiselina (SFA), mononezasićenih masnih kiselina (MUFA), kao i polinezasićenih masnih kiselina (PUFA) obitelji n-3 i n-6, a testirano je i nekoliko indeksa i omjera. Rezultati: Distribucije genotipova i alela svih istraženih genskih polimorfizama nisu se značajno razlikovale između bolesnika i kontrolne skupine (P > 0, 05). Prilikom ispitivanja interakcije različitih genotipova gena PLA2 i PTGS2, pronađena je značajno veća učestalost kombinacije CT genotipa (PLA2G6) i AT genotipa (PLA2G4C) u bolesnika (OR = 2, 2, CI = 1, 1 - 4, 3, z = 2, 30, P = 0, 02), dok se distribucije ostalih kombinacija nisu razlikovale između dviju skupina ispitanika (P > 0, 05). Nadalje, nije utvrđena sinergija alela polimorfnih genskih varijanti PLA2 i PTGS2 (P > 0, 05). Meta-analize studija genetičke udruženosti i obiteljskih studija nisu potvrdile statistički značajnu povezanost polimorfne varijante BanI gena PLA2G4A s etiologijom bolesti. Nije uočena povezanost dobi prve hospitalizacije i ispitivanih genskih polimorfizama, ali je utvrđen slab, iako značajan učinak polimorfnih varijanti gena PLA2G6, PLA2G4C i PPARα na PANSS psihopatologiju. Polimorfne varijante opisale su 3, 2 – 12% varijabilnosti simptoma PANSS-a. Pri tome su vrijednosti općih i ukupnih simptoma pokazale pozitivnu korelaciju s prisutnošću C alela polimorfizma C/T (PLA2G6) na ukupnom uzorku bolesnika (P < 0, 05). U muškaraca su vrijednosti negativnih simptoma pozitivno korelirale s prisutnošću T alela PLA2G4C genotipa (P < 0, 01), a vrijednosti općih i ukupnih simptoma s kombinacijom prisutnosti C alela (PLA2G6) i T alela (PLA2G4C) (P < 0, 05, P < 0, 01). Nadalje, bolesnice heterozigoti za PPAR genotip (L162V), imale su značajno niže vrijednosti negativnih simptoma u odnosu na homozigote (L162L) (P < 0, 05). Srednje vrijednost ukupnog VNR-a (21, 4 ± 3, 8 vs. 12, 7 ± 6, 0), kao i vrijednosti VNR1-4, bile su značajno više u kontroli (P < 0, 001). Polimorfne varijante gena PLA2G4A i PTGS2 pokazale su značajan, iako slab učinak na oslabljenu niacinsku reakciju kože u oboljelih, a pri tome su oba genska polimorfizma opisala približno 3, 4 % (svaki po 1, 7%, P < 0, 01) varijabilnosti ukupnog VNR-a. Bolesnici koji u svom PLA2G4A genotipu ne posjeduju A alel (GG homozigoti), a u PTGS2 genotipu posjeduju G alel (AG heterozigoti ili GG homozigoti) imali su veće vrijednosti ukupnog VNR-a. U bolesnika su utvrđene značajno više koncentracije ukupnih SFA (P < 0, 01), značajan deficit PUFA iz obitelji n-3 i n-6 (P < 0, 01) te ukupnih PUFA (P < 0, 001). Smanjene koncentracije linolne kiseline (LA) (P < 0, 01), eikozapentaenske kiseline (EPA) (P < 0, 001) i dokozaheksaenske kiseline (DHA) (P < 0, 01) najviše su doprinijele nižim vrijednostima PUFA. Broj dvostrukih veza (DBI) (P < 0, 001), indeks peroksidacije (PI) (P < 0, 01) te omjeri EPA/AA (P < 0, 001), ukupne PUFA/ukupne SFA (P < 0, 001) i ukupne PUFA/ukupne MUFA (P < 0, 01), bili su, također, značajno niži u bolesnika. Deficit n-3 i n-6 PUFA, utvrđen u membranama eritrocita, međutim, nije bio povezan s oslabljenim niacinskim odgovorom u bolesnika. Zaključak: Ispitivani polimorfizmi, kao zasebni čimbenici, ne pridonose podložnosti za razvoj bolesti. Kombinacija CT genotipa (PLA2G6) i AT genotipa (PLA2G4C) mogla bi biti povezana s većim rizikom za nastanak bolesti. Istražene polimorfne varijante, pojedinačno ili u kombinaciji, ne utječu na dob nastupa shizofrenije i shizoafektivnog poremećaja. Polimorfizmi gena PLA2G6, PLA2G4C i PPARα, u interakciji sa spolom bolesnika, u manjoj mjeri, moduliraju ekspresiju kliničkih simptoma. Polimorfizmi BanI (PLA2G4A) i rs689466 (PTGS2) neznatno doprinose etiologiji oslabljene niacinske reakcije, dok deficit n-3 i n-6 PUFA nije uzrok oslabljenom niacinskom odgovoru kože u bolesnika.

esencijalne polinezasićene masne kiseline; genski polimorfizmi; membrane eritrocita; niacinski test kožnog crvenila; shizofrenija; shizoafektivni poremećaj; signalni put fosfolipaze A2.

nije evidentirano