hrvatski

Istraživanje parametara sličnosti u skupini antitumorskih lijekova, inhibitora protein tirozin kinaze, s lijekovima poznate biološke aktivnosti uporabom molekulskih deskriptora

Brojni inhibitori protein tirozin kinaze danas se nalaze u fazi otkrića i pretkliničkim fazama razvoja, međutim broj inhibitora odobrenih za kliničku uporabu još uvijek je mali. Protein tirozin kinaze igraju važnu ulogu u signalnoj transdukciji pri čemu reguliraju brojne stanične funkcije kao što su rast, diferencijacija i smrt stanice. Protein kinaze su postale druga po redu najiskorištavanija skupina meta za lijekove nakon G-protein-spregnutih receptora (GPCR), pri čemu predstavljaju oko 20-30% projekata u otkriću lijekova u brojnim farmaceutskim kompanijama. Potreba za ranim predviđanjem mogućeg terapijskog neuspjeha predloženog kandidata za lijek i smanjenje rizika od neuspjeha lijeka u kasnijim fazama nakon stavljanja u promet, postali su apsolutni zahtjevi u procesu razvoja lijekova već od početne faze razvoja vodeće molekule, stoga se velika pažnja pridaje karakteristikama spojeva. U istraživanja u ovom radu uključeni su lijekovi iz skupine ATC L01 Antineoplastične i imunomodulacijske tvari, te inhibitori protein tirozin kinaze (male molekule, 'nib') u fazi kliničkih ispitivanja. U skupini 'nib' molekula (n = 50, od čega su 34 molekule u obliku slobodne baze i 16 soli) istražen je odnos između parametara sličnosti s lijekovima poznate biološke aktivnosti (dls: GPCR ligand, ICM, KI, NRL, PI i EI) i molekulskih deskriptora (MD: miLogP, TPSA, Na, Mr, NON, NOHNH, Nodst., Nrot. i V), izračunatih pomoću Molinspiration računalnog programa. Izračunati parametri su analizirani primjenom 'Lipinki pravila 5' (Mr < 500, < 5 donora vodikovih veza, < 10 akceptora H-veza i logP < 5), te su međusobno korelirani. U dijelu korelacijskih istraživanja korišteni su i 1H NMR kemijski pomaci (delta/ppm), realnih NMR spektara snimljenih u deuteriranim otapalima. Rezultati analiza pokazali su da preko 80% ispitivanih molekula udovoljava zahtjevima 'Lipinski pravila 5', a molekule s najvišom sličnošću s kinaza inhibitorom (KI-dls) pokazale su sličnost i s drugim lijekovima koja bi mogla biti odgovorna za potencijalne neželjene učinke. Korelacije s 1H NMR kemijskim pomacima (delta/ppm), ukazuju da se ovaj deskriptor moze uspješno koristiti u predviđanju svojstava sličnosti strukturnih analoga ispitivanih molekula.

QSAR; antitumorski lijekovi; inhibitori tirozin kinaze; 'male molekule'; molekulski deskriptori; sličnost s lijekovima poznate biološke aktivnosti; NMR

nije evidentirano