hrvatski

Istraživanje strukturnih značajki inhibitora tirozin kinaze koji se koriste u antitumorskoj terapiji

U okviru ovog rada istraživani su lijekovi s inhibitornim djelovanjem na tirozin kinaze koji se nalaze u ATK skupini L01 antineoplastične i imunomodulacijske tvari, te inhibitori kinaza koji su u fazi kliničkih ispitivanja. Istraživanjem je obuhvaćeno 34 inhibitora iz skupine 'male molekule', a odnosila su se na ispitivanja odnosa strukturnih značajki, topologijskih svojstva i parametara sličnosti s lijekovima poznate biološke aktivnosti. Od molekulskih deskriptora uključeni su parametar lipofilnosi (miLogP), polarnost molekule (TPSA), volumen (V) i relativna molekulsa masa (Mr). Teopogijska svojstava opisana su s Wienerovim i Hyper-Wienerovim indeksom, Wienerovom polarnosti i Randićevim indeksom povezanosti, te s Plattovim, Balabanovim, Szegedovim i Haray indeksom. Kao parametari sličnosti s lijekovima poznate biološke aktivnosti, uključeni su parametri sličnosti s inhibitorom kinaze (KI dls), GPCR ligandom (GPCR dls), nuklearnim receptor ligandom (NRL dls) i s modulatorom ionskih kanala (ICM dls). Iz provedenih korelacijskih istraživanja navedenih parametara može se zaključiti da unutar ispitivane skupine spojeva s porastom vrijednosti ispitivanog molekulskog deskriptora odnosno topogijskog indeksa, sličnost s inhibitorom kinaze opada. Najviše uključenih inhibitora kinaze je iz reda dervata kinazolina, međutim ova istraživanja su pokazala da derivati pirido(3, 4-d)pirimidina, temeljno butinamid (HDS029) odnosno diamin (PD158780) koji se nalaze u fazi kliničkih ispitivanja imaju najviše izražena svojstva sličnosti s inhibitorom kinaze. Kao najoptimalnije vrijednosti parametara za lipofilnost nađeno je za miLogP 3.5-4.5, a za polarnost, TPSA manje od 60, za relativnu molekulsku masu Mr manje od 400, te za najpoznatije topologijske indekse, Randićev i Wienerov, do 15 odnosno 2000. Također su korelirani parametar sličnosti s kinaza inhibitorom (KI dls), te je nađen linearni međuodnos parametrom sličnosti s GPCR ligandom (GPCR dls).

Antitumorski lijekovi; inhibitori tirozin kinaze; 'male molekule'; molekulski deskriptori; topologijski indeksi; sličnost s lijekovima poznate biološke aktivnosti; QSAR

nije evidentirano