hrvatski

Učestalost polimorfizma C677T gena za metiltetrahidrofolat reduktazu i njegov utjecaj na serumske koncentracije folne kiseline, vitamina B12 i homocisteina kod djece s ishemijskim moždanim udarom i prolaznim ishemijskim napadajem

Uvod i cilj: Izrazita hiperhomocisteinemija je u literaturi dobro dokumentiran neovisan čimbenik rizika za cerebrovaskularne poremećaje. Povezanost blage hiperhomocisteinemije s moždanim udarom utvrñena je u većini objavljenih studija, dok studije na dječjoj populaciji daju oprečne rezultate. Heterogenost rezultata pokušala se objasniti meñudjelovanjem dva ciklusa: (1) ciklus pregradnje metionina i (2) ciklus folne kiseline. Poveznicu za ova dva ciklusa čini metionin sintaza (MS) čiji kofaktor je vitamin B12. U ciklusu folne kiseline, fiziološki aktivan oblik je 5-metiltetrahidrofolat (MTHF), a nastaje u reakciji koju katalizira metil-tetrahidrofolat reduktaza (MTHFR). Najučestaliji polimorfizam koji je odgovoran za termolabilnost i smanjenu aktivnost ovog enzima kao i osjetljivost na niske folate je MTHFR C677T. Aktivnost enzima snižena je za oko 70% kod homozigota (genotip TT), a za oko 30% kod heterozigota (genotip CT). Tako je MTHFR snažni neizravni pokretač i donator metilenske skupine u remetilaciji homocisteina (Hcy) pri čemu nastaje metionin (ciklus 1) i tetrahidrofolat (THF) (ciklus 2). Nedostatak vitamina B12, nedovoljna raspoloživost folata i C677T polimorfizam MTHFR-a dovode do smanjene remetilacije homocisteina, njegovog nakupljanja i posljedično povišenih vrijednosti u cirkulaciji. Mnoga tkiva imaju alternativni put remetilacije Hcy, dok je središnji živčani sustav ovisan o MS remetilaciji Hcy. Nakupljeni Hcy osim svog negativnog učinka ima za posljedicu i smanjenu raspoloživost metionina – glavnog donatora metilne skupine za čitav niz molekula odgovornih za funkciju, razvoj i diferencijaciju stanice (DNA, RNA, fosfolipide, kateholamine). Isto tako, reduciran reciklus MTHF rezultira smanjenom aktivnom formom THF koji sudjeluje u sintezi purina i nukleinskih kiselina. To je posebno značajno u starenju mozga kada neurološki procesi ovisni o metilaciji mogu oslabiti, u psihijatrijskim i neurološkim bolestima te kod ubrzanog rasta i razvoja fetusa i djece. Na toj osnovi, cilj ovog rada je utvrditi učestalost hiperhomocisteinemije, nedostatak folata i vitamina B12 i polimorfizma C667T MTHFR te utvrditi postoji li njihova meñusobna povezanost kod djece s ishemijskim moždanim udarom (IMU) i tranzitornim ishemijskim napadajem (TIA). Materijal i metode: Istraživanje je provedeno tijekom sedam godina, a obuhvatilo je odreñivanje koncentracije homocisteina, folne kiseline i vitamina B12 kao i utvrñivanje prisutnosti MTHFR C667T polimorfizma. Ispitanici su djeca (N=124) u dobi do 18 godina s ishemijskim moždanim udarom i TIA-om, kod kojih je dijagnoza i liječenje provedeno na Odjelu neuropedijatrije, Klinike za dječje bolesti Zagreb, a uključena djeca su iz svih područja Republike Hrvatske. Rezultati: Povišene koncentracije Hcy zabilježene su u 16/124 ispitanika (12, 9%), snižene koncentracije folne kiseline u 42/124 ispitanika (33, 9%), a prisutnost C667T polimorfizma MTHFR zabilježena je u 38/124 ispitanika (30, 6%) i to ukupno 9/124 homozigota (TT genotip) (7, 3%) i 29/124 heterozigota (CT genotip) (23, 4%). Nije zabilježen ni jedan slučaj snižene koncentracije vitamina B12. Od 16 povišenih koncentracija Hcy, istovremeno 7 slučajeva ima izražen polimorfizam C667T MTHFR-a (3 homozigota i 4 heterozigota). Istovremeno povišene koncentracije Hcy i snižene koncentracije folne kiseline nalazimo u 6 slučajeva, dok su u isto vrijeme povišene koncentracije Hcy, snižene koncentracije folne kiseline i prisutnost polimorfizma C667T MTHFR-a zabilježene u 3 slučaja. Ispitanici sa sniženom koncentracijom folne kiseline (42 ispitanika) ima i prisutan polimorfizam C667T MTHFR u 16 slučajeva.Testiranjem meñusobne povezanosti niskih koncentracija folne kiseline, polimorfizma C667T MTHFR-a i povišenih koncentracija Hcy, dobili smo značajnu povezanost samo izmeñu niske koncentracije folne kiseline i prisutnog polimorfizma C667T MTHFR (genotip TT i CT) (c2= 3.934, p= 0.047, koeficijent kontingencije = 0.278). Značajnost i jačina povezanosti promijenjenih genotipova MTHFR i povišenih koncentracija homocisteina nije zabilježena kao ni snižene koncentracije folne kiseline i povišenih koncentracija homocisteina. Zaključak: Rezultati našeg istraživanja ukazuju da kod djece s cerebrovaskularnim bolestima (IMU i TIA) nalazimo relativno veliku učestalost sniženih koncentracija folne kiseline kao i prisutnost polimorfizma C667T MTHFR koji se mogu dovesti u vezu, ali nemaju nužno za posljedicu i povećanje koncentracije Hcy. Niska folna kiselina prema našim rezultatima u oko 40% slučajeva može biti posljedica prisutne mutacije gena za MTHFR, dok je u oko 60% slučajeva posljedica nedovoljnog unosa ili malapsorpcije. Približno jedna petina (18%) takvih slučajeva će imati za posljedicu i povećanje koncentracije Hcy. Ovi rezultati ukazuju da relativno velika učestalost niskih koncentracija folne kiseline i polimorfizma C667T MTHFR kod djece s ishemijskim moždanim udarom ili tranzitornim ishemijskim napadajem nisu glavni čimbenici odgovorni za hiperhomocisteinemiju, čija učestalost je oko 13%, što ovu skupinu čimbenika rizika u etiologiji cerebrovaskularnih bolesti čini manje značajnom.

moždani udar; prolazni ishemijski napadaj; djeca; faktori rizika; homcistein

nije evidentirano