hrvatski

Novosti u istraživanju i primjeni monoklonskih protutijela u liječenju raka

S obzirom na ostvarenu zaradu i pokazan terapijski učinak monoklonska protutijela predstavljaju posebno važnu skupinu lijekova za rak. Do početka 2012. godine jedanaest monoklonskih protutijela odobreno je za primjenu u liječenju bolesnika s rakom, dok ih se početkom 2012. godine još otprilike 350 nalazilo u različitim pretkliničkim i kliničkim fazama razvoja kao potencijalni lijekovi za rak (1). Tijekom 2010. godine niti jedno novo monoklonsko protutijelo nije odobreno za liječenje raka, ali je odobrena primjena trastuzumaba koji je 1998. odobren za liječenje HER2-pozitivnog raka dojke također i za liječenje HER2-pozitivnog raka želuca. To je dobra ilustracija promjene u pristupu odabiru terapije u smislu da je terapija uvjetovana karakterističnim genetskim (ili epigenetskim) poremećajem nađenim u pojedinom raku, a ne njegovim sijelom ili tradicionalnim patohistološkim odlikama. Tijekom 2011. godine dva su nova monoklonska protutijela odobrena za liječenje raka, ipilimumab i brentuksimab vedotin. Brentuksimab vedotin je odobren za liječenje određenih kategorija bolesnika s Hodgkinovim limfomom i anaplastičnim limfomom velikih stanica. Brentuksimab vedotin je konjugat monoklonskog protutijela specifičnog za CD30 molekulu eksprimiranu uz ostalo na membrani tumorskih stanica Hodgkinovog limfoma i anaplastičnog limfoma velikih stanica i monometil auristatina E, tvari koja inhibira staničnu diobu i tako ubija ciljne stanice raka. Ipilimumab je odobren za liječenje bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim melanomom. Ipilimumab je monoklonsko protutijelo specifično za inhibicijski receptor CTLA-4 eksprimiran na membrani limfocita T koji je odgovoran za inhibiciju antigenom potaknute aktivacije limfocita T. Vezanje ipilimumaba onemogućuje slanje inhibicijskog signala od strane receptora CTLA-4 što ima za posljedicu pojačanu aktivaciju limfocita T što pak pospješuje imunološki odgovor uključujući i imunološki odgovor protiv raka. S takvim mehanizmom djelovanja ipilimumaba usmjerenim na limfocite T povezane su i neke karakteristične nuspojave liječenja ipilimumabom koje se mogu pripisati aktivaciji imunološke reakcije koju potiče ipilimumab. Različita druga monoklonska protutijela su u posljednje vrijeme pokazala obećavajuće rezultate u kliničkim istraživanjima kao potencijalni lijekovi za različite tipove raka. Izdvojit ćemo ovdje njih nekoliko kao ilustrativne primjere. Onartuzumab (poznat i pod nazivom MetMAb) je monovalentno monoklonsko protutijelo koje se specifično veže za Met receptor i sprječava vezanje njegovog liganda, faktora rasta hepatocita. Takva blokada signala koji se pokreće aktivacijom receptora Met smatra se odgovornom za terapijski učinak onartuzumaba u raka koji eksprimira Met. U kliničkoj studiji faze II u kojoj su bolesnici s nemikrocelularnim karcinomom pluća liječeni erlotinibom ili erlotinibom i onartuzumabom, onartuzumab je statistički značajno utrostručio ukupno preživljenje i udvostručio razdoblje bez progresije bolesti u bolesnika s jakom ekspresijom Met receptora na stanicama raka (2). Međutim, u bolesnika sa slabom ekspresijom Met receptora na stanicama raka dodatak onartuzumaba nije značajno utjecao na preživljenje niti na razdoblje bez progresije bolesti (2). Ovi rezultati ukazuju na važnost prediktivnih biljega za precizan odabir skupine bolesnika s rakom kod kojih se može očekivati terapijski učinak pojedinog terapijskog monoklonskog protutijela. Na osnovu ovih rezultata kliničke studije faze II u listopadu 2011. započeta je klinička studija faze III onartuzumaba u bolesnika s nemikrocelularnim karcinomom pluća. Obinutuzumab (GA101) je monoklonsko protutijelo "treće generacije" koje se veže specifično na CD20, kao i rituksimab, prvo monoklonsko protutijelo odobreno za liječenje raka. Za razliku od rituksimaba, obinutuzumab se veže na različit epitop na molekuli CD20, što ima za posljedicu jače izravno poticanje smrti ciljne stanice. Kod obinutuzumaba je i glikoinženjeringom promijenjena konstantna regija na način da se jače veže za imunološke efektorske stanice (npr. limfocite NK) u procesu stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelu (ADCC, engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity) što neizravno pospješuje ubijanje ciljnih stanica. U kliničkoj studiji faze II obinutuzumab je pokazao bolji odgovor na terapiju od rituksimaba u skupini bolesnika s folikularnim limfomom i trenutno (siječanj 2012.) se istražuje u kliničkim studijama faze III u bolesnika s ne-Hodgkinovim limfomima (3). Trastuzumab emtanzin (trastuzumab-DM1) je konjugat trastuzumaba i citotoksičnog derivata maitanzina, DM1. Klinička sudija faze II pokazala je da trastuzumab emtanzin u usporedbi s kombinacijom trastuzumaba i docetaksela statistički značajno produljuje razdoblje bez progresije bolesti u bolesnica s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke i to uz manji broj nuspojava stupnja 3 ili višeg (4). Trastuzuman emtanzin se trenutno (siječanj 2012.) istražuje u kliničkim studijama faze III u bolesnica s rakom dojke. Obinutuzumab i trastuzumab emtanzin primjeri su novih monoklonskih protutijela koja djeluju na "stare" ciljne molekule ali su sama modificirana na način da se poboljša njihov terapijski učinak. Različita na različit način modificirana monoklonska protutijela su početkom 2012. godine činili oko 40% svih monoklonskih protutijela u fazama II i III kliničkih istraživanja u području liječenja raka (1). Za učinkovitu primjenu monoklonskih protutijela u liječenju raka osobito je važan odabir skupine bolesnika kod koje se može očekivati terapijski učinak. Stoga se istražuju različiti prediktivni biljezi odgovora ne terapiju monoklonskim protutijelima. Trenutno se rutinski određuje HER-2 ekspresija kao pozitivan prediktivni biljeg za terapiju trastuzumabom i prisutnost aktivirajućih mutacija u genu KRAS kao negativni prediktivni biljeg odgovora na terapiju kolorektalnog raka cetuksimabom i panitumumabom. Međutim, rezultati nekih istraživanja ukazuju da nemaju sve mutacije u genu KRAS istu prediktivnu vrijednost. Dva retrospektivna istraživanja su pokazala da bolesnici s kolorektalnim rakom koji u genu KRAS imaju mutaciju G13D za razliku od bolesnika s drugim mutacijama odgovaraju na terapiju cetuksimabom (5, 6). Istražuju se i različiti drugi prediktivni biljezi za odgovor na terapiju različitim monoklonskim protutijelima u bolesnika s rakom. Tako se na primjer u retrospektivnoj analizi pokazalo da je jaka ekspresija EGFR receptora povoljan prediktivni biljeg za odgovor na terapiju cetuksimabom u bolesnika s nemikrocelularnim karcinomom pluća (7). Literatura 1. Reichert J. mAbs 4(1):1-3, 2012. 2. Spigel DR i sur. 2011 ASCO Annual Meeting. abstract 7505 3. Sehn LH i sur. 2011 ASH Annual Meeting. abstract 269 4. Hurvitz S i sur. 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress. abstract 5001 5. De Roock W et al. JAMA 304(16):1812-20, 2010. 6. Tejpar S i sur. 2011 ASCO Annual Meeting. abstract 3511 7. Pirker R i sur. Lancet Oncol 13(1):33-42, 2012.

monoklonska protutijela; liječenje raka

nije evidentirano