hrvatski

Individualizacija terapije mikofenolnom kiselinom

Uvod. Mikofenolati pripadaju skupini antimetaboličkih imunosupresiva koji se koriste nakon transplantacije solidnih organa. Aktivna supstanca mikofenolat mofetila (MMF) i natrijeva mikofenolata (MY) je mikofenolna kiselina (MPA) koja se metabolizira u jetri, gastrointestinalnom traktu i bubrezima pomoću UDP- glukuronoziltransferaza (UGT) u glavni metabolit MPA-glukuronid (MPAG). MPAG se izlučuje aktivnom tubularnom sekrecijom u urinu i putem žuči preko transportnog proteina MRP2/ABCC2. MPAG se dekonjugira u mikofenolnu kiselinu u crijevima i ponovno reapsorbira u debelom crijevu. Oba lijeka imaju uzak terapijski raspon, pokazuju linerarnu farmakokinetiku uz opasku da MY kasni u apsoprpciji za 0, 25-1, 25 sata. Uočena je značajna interindividualna varijabilnost u bioraspoloživosti mikofenolne kiseline na koju utječe niz čimbenika od kojih su značajni tjelesna težina, klirens kreatinina, istovremena primjena drugih lijekova te farmakogenetička predispozicija. Cilj istraživanja koje je u tijeku je procijeniti ulogu farmakogenetičkih varijacija transportnog proteina ABCC2 u bioraspoloživosti mikofenolne kiseline u cca 40 bolesnika sa transplantiranim bubregom. Ispitanici i metode. U svrhu analize farmakokinetičkih parametara bolesnicima je vađena krv prije slijedeće doze te 0, 5 ; 1 ; 2 ; 3 ; 8 ; i 12 sati nakon uzimanja lijeka za određivanje koncentracije MPA u plazmi (mg/L). Također je provedena genotipizacija uzoraka krvi donora i primatelja organa za polimorfizme ABCC2 -24C>T, i 1249G>A. Preliminarni rezultati dobiveni su za 15 bolesnika podijeljenih u dvije skupine. Prva skupina od 5 bolesnika primala je MMF, a druga od 10 bolesnika MY. Svi bolesnici imali su diurezu veću od 60 ml/h, vrijednosti kreatinina su bile oko 200 mol/L, a konkomitantna terapija je uključivala kortikosteride i ciklosporin. Rezultati. U grupi ispitanika koji su primili MY od ukupno 10 bolesnika kod 5 bolesnika maksimalna koncentracija izmjerena je 2 sata nakon uzimanja lijeka u rasponu od 9, 5 mg/L-30, 1 mg/L uz AUC0-12 u rasponu od 13, 4 mg.hr/L - 42, 9 mg.hr/L. Dva bolesnika iz skupine imala su približno iste maksimalne vrijednosti MPA postignute jedan sat nakon uzimanja lijeka uz vrijednosti AUC0-12 od 42, 2 mg.hr/L i 38, 4 mg.hr/L. Dva bolesnika imala su maksimalne koncentracije u kasnijem periodu promatranog vremenskog raspona (nakon tri i nakon osam sati). Kod jednog bolesnika AUC0-12 se nije mogla izračunati jer su koncentracije MPA bile vrlo niske. U ovoj skupini imali smo slučaj dvije bolesnice koje su primile bubrege istog donora, a različite farmaceutske oblike imunosupresiva. Bolesnica koja je primala MMF imala je maksimalnu koncentraciju 37, 8 mg/L uz AUC0-12 24, 5 mg.hr/L. Bolesnica koja je primila MY imala je maksimalnu koncentraciju 18, 8 mg/L uz AUC0-12 38, 4 mg.hr/L. Kod tri od pet bolesnika koji su primili jednake doze MMF izmjerene su različite maksimalne koncentracije (Cmax ) MPA svaka u drugom vremenu od početka uzimanja lijeka (C0, 5 13, 9 mg/L, C1 37, 8 mg/L, C2 10, 8 mg/L) uz AUC0-12 (21, 7 mg.hr/L, 24, 5 mg.hr/L, 17, 8 mg.hr/L). Dva ispitanika iz te skupine imala su niže maksimume koji su postignuti dva sata od uzimanja lijeka. Na uzorku od dosad obrađenih 15 ispitanika vrijednosti za AUC 0-12 MPA su bile u rasponu od 4, 1-42, 2 mg.hr/L. Korelacijom farmakokinetskih parametara sa genotipom uočen je niži klirens MPA u nosioca varijantnih oblika ABCC2-24C>T. Zaključak. Preliminarni rezultati ukazuju na interindividualnu varijabilnost u bioraspoloživosti mikofenolne kiseline. Terapijsko praćenje koncentracija lijeka kao i genotipizacija transportnog proteina ABCC2 mogu pomoći u individualizaciji i optimizaciji terapije mikofenolatima.

mikofenolna kiselina; transplantacija bubrega; individualizacija terapije

nije evidentirano