hrvatski

Uloga matriksnih metaloproteinaza u progresiji raka dojke

Ciljevi istraživanja: Matriksne metaloproteinaze (MMP), posebno njezina dva člana iz obitelji gelatinaza, MMP-2 i MMP-9, jedini su enzimi sposobni razgraditi fibrilarni kolagen, kao i ostale proteine ekstracelularnog matriksa. Iz brojnih studija poznato je da postoji pojačana ekspresija MMP-2 i MMP-9 u karcinomima dojke, većinom vezana uz nepovoljnu prognozu. Međutim, ima studija s oprečnim rezultatima, koje pojačanu ekspresiju MMP-2 i MMP-9 definiraju kao povoljan faktor u preživljenju bolesnika s karcinomom dojke. Osim toga, pronađeni su dokazi da su ove metaloproteinaze uključene u procese angiogeneze i limfangiogeneze. Stoga su ciljevi ovog istraživanja: utvrditi način ekspresije navedenih metaloproteinaza u karcinomu dojke, na tumorskim i stromalnim stanicama ; analizirati ekspresiju MMP-2 i MMP-9 na primarnim nemetastatskim tumorima, zatim primarnim tumorima s metastazama u regionalne limfne čvorove, primarnim tumorima s koštanim metastazama i na lokalnim recidivnim tumorima ; ispitati ekspresiju faktora angiogeneze VEGF-A i faktora limfangiogeneze VEGF-C, a potom i gustoću krvnih žila, te limfnih žila ; usporediti vrijednosti MMP-2 i MMP-9 s kliničkopatološkim prognostičkim (veličina tumora, histološki i nuklearni gradus, status limfnih čvorova) i prediktivnim faktorima (ekspresija estrogenskih-ER i progesteronskih-PR receptora, HER2 i Ki-67 proliferacijskim indeksom) ; usporediti vrijednosti MMP-ova s ekspresijom VEGF-A i VEGF–C, te gustoćom krvnih i limfnih žila. Konačni cilj je usporediti ekspresiju navedenih MMP-ova između definiranih skupina bolesnica bez i s navedenim metastazama, odnosno recidivnom bolesti, kao i njihov utjecaj na sveukupno preživljenje. Materijal i metode: U retrospektivnom istraživanju koje je uključilo 76 bolesnica, prikupljeno je ukupno 117 uzoraka tumorskog tkiva karcinoma dojke i izrađeni su tkivni mikroareji, koji su imunohistokemijski obojani na MMP-2, MMP-9, VEGF-A, VEGF-C, CD31 (marker za krvne žile), D2-40 (marker za limfne žile), ER, PR i Ki-67. Rezultati imunohistokemijske analize matriksnih metaloproteinaza pokazali su da se MMP-2 eksprimira u citoplazmi stromalnih stanica karcinoma dojke, dok se MMP-9 eksprimira u citoplazmi tumorskih stanica. Usporedbom ekspresije MMP-ova između definiranih skupina, vidjelo se da postoji jača ekspresija MMP-2 u recidivnim tumorima u odnosu na primarne nemetastatske tumore (p=0.001), odnosno da postoji jača ekspresija MMP-9 u skupini primarnih tumora s koštanim metastazama u odnosu na primarne nemetastatske tumore (p=0.045). Ispitivanjem ekspresije MMP-ova u odnosu na patohistološke karakteristike, statističke analize su potvrdile da postoji pozitivna povezanost MMP-9 i histološkog gradusa (p=0.019), nuklearnog gradusa (p=0.039) i ER pozitiviteta (p=0.039), a negativna s proliferacijskim indeksom (p=0.010). Ispitivanjem ekspresije MMP-ova i angiogeneze, utvrđeno je da MMP-2 negativno korelira s ekspresijom VEGF-A u skupini primarnih nemetastatskih tumora (p=0.003) i u skupini primarnih tumora s koštanim metastazama (p=0.049), a pozitivno korelira s povećanim brojem limfnih žila u skupini recidivnih tumora (p=0.0001). Analize preživljenja obzirom na stadij bolesti i ekspresiju MMP-ova, potvrdile su inverznu povezanost stadija i preživljenja bolesnica s MMP-9 pozitivnim tumorima (0.007), odnosno s MMP-2 negativnim tumorima (p=0.010). Analize preživljenja obzirom na metastaze (koštane, odnosno limfogene u aksilarnim limfnim čvorovima) i ekspresiju MMP-ova, pokazale su da je preživljenje značajno kraće u bolesnica s koštanim (p=0.039), odnosno aksilarnim metastazama (p=0.039) čiji su tumori MMP-2 negativni. Zaključak: Iz rezultata dobivenih statističkom analizom može se zaključiti da je pojačana MMP-2 stromalna ekspresija vjerojatno više udružena s lokalnim invazivnim potencijalom karcinoma dojke, kao i limfangiogenezom, ali ne i s angiogenezom. Za razliku od MMP-2, pojačana ekspresija MMP-9 na tumorskim stanicama više je izražena u primarnim tumorima s koštanim metastazama i ukazuje na progresiju lezije. Istraživanjem ekspresije matriksnih metaloproteinaza u karcinomima dojke, pokazalo se da je pozitivna ekspresija MMP-9 i negativna ekspresija MMP-2 povezana s lošijim preživljenjem.

Karcinom dojke; MMP-2; MMP-9; Angiogeneza; Limfangiogeneza; ER; Gustoća limfnih žila; Metastaziranje

nije evidentirano