hrvatski

Utjecaj šećernih komponenti na farmakokinetička svojstva derivata azitromicina

Razvoj novih lijekova dugotrajan je i skup proces koji uspješno prolazi zanemarivo mali broj ispitivanih molekula. Jedan od značajnih razloga za odbacivanje perspektivnih molekula u kasnijim fazama istraživanja bio je i neodgovarajući farmakokinetički profil. Ovo je ukazalo na važnost ispitivanja farmakokinetičkih parametara u ranim fazama istraživanja, što uvelike pridonosi ekonomičnosti procesa. Azitromicin, lijek s vrlo povoljnim farmakokinetičkim svostva, pripada grupi 15-članih makrolida na koji su glikozidno vezana dva šećera: desozamin i dekladinoza. Cilj ovog rada je bio ispitati utjecaj ova dva šećera na farmakokinetičke parametre azitromicina i njegove derivate. ADME svojstva ovih spojeva su ispitivana in vitro i in vivo metodama uz prethodno ispitivanje fizikalno kemijskih svojstava molekula (topljivost, pK, logP, logD, Chrom logD, CHI IAM, HSA i AGP). In vito istraživanja su uključivala određivanje pasivne permeabinosti, P-gp interakcije, određivanja metaboličke stabinosti na izoliranim jetrenim mikrosomima i izoliranim hepatocitima, stabilnosti u krvi i plazmi te vezanje na proteine plazme. In vivo ispitivanja su uključivala PK pokuse na BALB/c miševima, Crl:CF1-Abcb1a mds-/- miševima te Sprague-Dawley štakorima. Rezultati istraživanja ukazali su na značanju promjenu lipofilnosti uklanjanem kladinoze, dok dodatno uklanjanje desozamina ima manje efekta na ukupnu lipofilnost. Pasivna permeabilost ispitivanih spojeva je niska ali značajne rezlike u permeabinosti ispitivanih spojeva ukazuju da se uklanjanjem šećernih komponenti permeabilnost smanjuje. Rezultati ne ukazuju na jednokratan utjecaj šećernih komponenti na interakcije s P-gp pumpom, jer su derivati s dvije šećerne komponente i bez šećernih komponenti supstrati, dok spoj s jednom šećernom komponentom nije supstrat P-gp-a. Ispitivani spojevi su metabolički stabilni, ali odsustvo šećernih komponenti ima utjecaj na metaboličku stabilnost, pa je tako azitromicin aglikon nestabilniji od preostala dva ispitivana spoja. Isti je utjecaj na stabilnost spojeva u plazmi, dok su svi ispitivani spojevi stabilni u krvi i hepatocitima. Ispitivani se spojevi svarstavaju u spojeve s niskim vezanjem na proteine plazme, a međusobne razlike ne ukazuju na utjecaj šećernih komponenti na PPB. Promjene u lipofilnosti dekladinozil derivata ne reflektiraju se na farmakokinetičke parametre, te ovaj derivat ima farmakokinetičke parametre slične azitromicinu. Uklanjanje obje šećerne komponente značajno utječu na stabilnost ovog derivate u plazmi te je aztromicin aglikon znatno nestabilniji od azitromicina što se reflektira na farmakokinetičke parametre. Metabolizam aziromicina i dekladinozil azitromicina se svodi na N-dealkilaciju položaja 9a i 3’, dok azitromicin aglikon, uz 3’-demetil derivate, pokazuje i više oksidiranih metabolita. Rezultati istraživanja ukazuju da šećerne komponente imaju značajan učinak na PK svojstva makrolidnih spojeva, što ukazuje na potrebu sintetiziranja novih derivata s promjenama na šećernim komponentama u cilju iznalaženja derivata s optimalnim PK profilom.

farmakokinetika; azitromicin; makrolidi; desozamin; dekladinoza; ADME

nije evidentirano