hrvatski

Utjecaj nakupljanja kolesterola na metabolizam proteina APLP1 i APLP2 u stanicama CHO NPC1-null

Promijenjen metabolizam proteina prekursora peptida amiloid-β (APP) koji vodi povećanom stvaranju peptida amiloid-β (Aβ) predstavlja glavni događaj u patogenezi Alzheimerove bolesti (AB). Prethodna istraživanja pokazala su da nakupljanje kolesterola u stanicama utječe na razgradnju proteina APP te na povećanu razinu peptida Aβ i C-terminalnih odsječaka (CTF) proteina APP. Ista patofiziologija uočena je i kod rijetke nasljedne bolesti nakupljanja kolesterola, bolesti Niemann-Pick tipa C (NPC) te se ova bolest pokazala kao dobar model u proučavanju mehanizama djelovanja kolesterola na razvoj AB. Naša nedavna istraživanja su pokazala da nakupljanje kolesterola u bolesti NPC potiče cijepanje proteina APP enzimom β-sekretaza najvjerojatnije usljed smanjene razine proteina APP na plazmenoj membrane i njegovog povećanog smještaja u membranskim mikrodomenama bogatim kolesterolom, tzv. lipidnim splavima. Zbog prethodno utvrđene uske povezanosti sva tri člana obitelji proteina APP (APP, APLP1 i APLP2), u ovom se istraživanju proučavao utjecaj nakupljanja kolesterola na razgradnju proteina APLP1 i APLP2. Korištene su modelne stanice CHO-NPC1-/- i kontrolne stanice divljeg tipa (CHOwt). Pokazali smo da u uvjetima nakupljanja kolesterola, u stanicama CHO-NPC1-/- u odnosu na stanice CHOwt, dolazi do nakupljanja produkata cijepanja enzimom β-sekretaza - C-terminalnih odsječaka proteina APLP1 i APLP2 (APLP1/2-CTF), slično kao i kod proteina APP. Također je utvrđeno da smanjenje razine kolesterola u stanicama CHO-NPC1-/- dovodi do snižene razine odsječaka APLP1/2-CTF, ukazujući da je efekt povećane razgradnje enzimom β-sekretaza u bolesti NPC direktno povezan s razinom kolesterola. S obzirom na to da je enzim β-sekretaza jedan od ključnih enzima u stvaranju peptida Aβ u amiloidogenom putu razgradnje proteina APP, ovi rezultati doprinose rasvjetljavanju mehanizma djelovanja kolesterola u patogenezi Alzheimerove bolesti.

protein prekursora proteina amiloid-beta (APP); amiloid-beta (Abeta); Alzheimerova bolest; bolest Niemann-Pick tipa C; kolesterol; protein APLP1/2

nije evidentirano