hrvatski

Modeliranje farmakoloških svojstava molekula s pomoću ansambla linearnih i nelinearnih multivarijatnih regresijskih modela

Modeliranje farmakološki važnih svojstava molekula, kao što su topljivost, toksičnost i uspješnost prolaska kroz membranu, provodi se s ciljem procjene njihovih vrijednosti, što je iznimno važno za donošenje odluka u postupku dizajniranja lijekova. Modeliranje doprinosi boljem razumijevanju fizikalno-kemijskih pozadina tih farmakološki važnih svojstava molekula i omogućava procjenu njihovih vrijednosti i za spojeve koji nisu sintetizirani. Razvijen je računalni postupak kodiran u programskom jeziku C za provedbu istraživanja kojim se provodi pronalaženje pojedinačnih modela i izbor ansambla multivarijatnih regresijskih modela. Razvijene su i dodatne programske cjeline potrebne za automatsku izgradnju ansambala, odabir varijabli pojedinačnih modela, te izračun statističkih parametara za iskazivanje kvalitete modela, a sve je objedinjeno u programski paket nazvan nQSAR, koji je slobodan za korištenje u akademske i znanstveno-istraživačke svrhe. Odnosi između eksperimentalnih vrijednosti i strukture molekula modelirani su metodom multivarijatne linearne i nelinearne regresije pomoću molekularnih deskriptora. Polazeći od SMILES oblika zapisa struktura molekula, dvodimenzionalne (2D) strukture prevedene su u 3D oblik s pomoću programa CORINA, te su izračunani 1D, 2D i 3D molekularni deskriptori uporabom raspoloživih računalnih programa (Dragon, i za jedan skup program MOLCONN-Z). Skup molekularnih deskriptora, koji početno sadrži 1600 deskriptora, pročišćen je kako bi se isključili deskriptori koji nisu značajni. Postupak izbora i optimizacije modela, kao i izgradnja ansambala, rađen je na skupovima za učenje, a provjera sposobnosti predviđanja modela odnosno ansambala provedena je na vanjskim skupovima molekula. U radu su prikazani rezultati ansambala linearnih i nelinearnih multivarijatnih regresijskih modela, te posebno rezultati strukturiranih ansambala gdje je pomoću metoda za grupiranje podataka definirana struktura obrađenih skupova i izračunani pripadni modeli multivarijatne regresije. Kako bi se moglo odrediti ponašanje prethodno spomenutih ansambala na različitim kemijskim bazama podataka, korišteno je nekoliko različitih skupova podataka, poznatih iz literature, koji se međusobno razlikuju po farmakološkim svojstvima, veličini, uređenosti i internoj strukturi. Dobiveni ansambli multivarijatnih regresijskih modela pokazuju stabilnost u predviđanju i po točnosti su jednaki ili bolji od postojećih modela u literaturi, razvijenim na identičnim ili vrlo sličnim skupovima podataka.

ansambli multivarijatnih regresijskih modela ; strukturirani ansambli ; QSAR-QSPR ; modeliranje toksičnosti i topljivosti ; modeliranje koeficijenta razdjeljenja oktanol-voda ; modeliranje prolaska membrane krv-mozak ; molekularni deskriptori ; program nQSAR ; multivarijatni regresijski modeli

nije evidentirano