hrvatski

Inhibicija kolinesteraza derivatima katekola i rezorcinola

Katekol i rezorcinol predstavljaju strukturnu osnovicu mnogih lijekova, a neki su i izrazito selektivni inhibitori kolinesteraza. S ciljem određivanja enzim-inhibitor interakcija odabrane su rekombinantne acetilkolinestaraza (AChE) i butirilkolinesteraza (BChE) miša, šest mutanata mišje AChE, ljudske AChE i BChE, šest inačica ljudske BChE te deset derivata katekola i rezorcinola. Mutanti AChE su bili odabrani tako da oponašaju aminokiseline u aktivnom mjestu mišje BChE. Sedam spojeva bili su karbamati (racemat i (R)/(S)-bambuterol, racemat i (R)-karbamat metaproterenola te racemat i (R)-karbamat izoproterenola) koji su progresivno inhibirali sve testirane enzime preferirajući BChE u odnosu na AChE. Najselektivnijim inhibitorom se pokazao bambuterol koji je BChE inhibirao 8600 puta brže od AChE. Karbamat metaproterenola inhibirao je BChE 310, a karbamat izoproterenola 36 puta brže od AChE. Selektivnost BChE prema bambuterolu određena je interakcijama s Ala337, dok je selektivnost prema karbamatima metaproterenola i karbamatima izoproterenola definirana interakcijama s Leu295. AChE i BChE su, bez obzira na porijeklo, stereoselektivni enzimi koje (R)- bambuterol inhibira četiri puta brže od (S)- bambuterola. Racemati metaproterenola i izoproterenola te (R)-izoproterenol su reverzibilno inhibirali sve testirane kolinesteraze. BChE je prema ispitivanim reverzibilnim ligandima pokazala tri puta veći afinitet od AChE. Vezanje metaproterenola i izoproterenola na BChE stabiliziraju interakcije u kolinskom i acilnom mjestu enzima.

acetilkolinesteraza ; butirilkolinesteraza ; mutant ; karbamat ; inhibicija ; selektivnost ; stereoselektivnost

nije evidentirano