hrvatski

C-6 aciklički pirimidinski derivati kao supstrati enzima timidin kinaze (HSV-1 TK)

Pojedini predstavnici C-6 supstituiranih derivata pirimidina, primjerice 6-hidroksipropiltimin, 6-(3-hidroksi-2-hidroksimetilpropil)timin i 6-(2, 3-dihidroksipropil)timin su dobri supstrati enzima timidin-kinaze herpes simpleks virusa tipa 1 (HSV-1 TK) i radi toga mogu poslužiti za praćenje kinetike tog enzima upotrebom metode pozitron-emisijske tomografije (PET) ili u liječenju raka pristupom genske terapije. Cilj ovih istraživanja bio je sintetizirati C-6 supstituirani derivat pirimidina, koji je pokazao jako dobra svojstva supstrata enzima timidin-kinaze, i njegov prekursor pogodan za radiooznačavanje s 18F. U ovom je radu opisana sinteza derivata pirimidina s izobutilnim (5 i 6) i izobutenilnim (12, 14 i 15) supstituentom u položaju C-6 pirimidina. Ključni C-6 alkilirani derivat pirimidina 3 pripravljen je reakcijom organolitijevog intermedijara 2, 4-dimetoksi-5, 6-dimetilpirimidina (2) s 1, 3-bis(benziloksi)-2-propanonom. Strategija sinteze za 6-[(3-hidroksi-2-hidroksimetil)-1-propenil]-1, 5-dimetilpirimidin-2, 4-dion (12) uključivala je debenziliranje metiliranog derivata 4, acetiliranje nastalih triola 5 i 6, te fluoriranje diacetiliranog spoja 7. Reakcijom dehidrohalogeniranja spoja 10 s acetilnim zaštitnim skupinama pripravljen je željeni spoj 12, čija je dvostruka veza u pobočnom lancu u konjugaciji s heterocikličkim prstenom. Reakcijom s DAST-om spoja 13 su priređeni odgovarajući mono- i difluorirani derivati (14 i 15). Reakcijom tosiliranja spoja 13 nije sintetiziran željeni 6-[3-(metoksitrifeniloksi)-(2-p-toluensulfonilmetil)-1-propenil]-1, 5-dimetilpirimidin-2, 4-dion, kao prekursor za 18F radiooznačavanje, najvjerojatnije zbog prostornih smetnji između ovih dviju zaštitnih skupina. Strukture svih sintetiziranih C-6 supstituiranih spojeva su potvrđene 1H i 13C NMR spektroskopijom, a njihova antitumorska i antivirusna djelovanja će biti dodatno ispitivana.

C-6 supstituirani derivati pirimidina ; pozitronska emisijska tomografija (PET) ; timidin kinaza virusa herpes simpleks tipa 1 (HSV-1 TK)

nije evidentirano