hrvatski

Sinteza i biološka ispitivanja N-alkiliranih derivata pirimidina

U ovom je radu opisana sinteza 5-(2-hidroksietil)uracilnih derivata (3-8) kao i derivata timina s izobutilnim (11-15) i izobutenilnim (16) pobočnim lancem u položaju C-6 pirimidina. Ciljani spoj 16 je pirimidinski aciklički analog nukleozida s potencijalnom primjenom u pozitron-emisijskoj tomografiji nakon obilježavanja izotopom 18F. Višestupnjevitom je sintezom pripravljen 5-(2-acetoksietil)-1-alil-4-metoksipirimidin-2-on (8). Sinteza spoja 8 provedena je u tri dijela: (a) sinteza ključnog polaznog 5-(2-hydroxietil)uracila (3) ; (b) priprava njegovog derivata 7, pogodnog za regiospecifično alkiliranje ; (c) uvođenje željenog alilnog supstituenta u položaj N-1 pirimidina. Reakcijom s alil-bromidom sintetiziran je 5-(2-acetoksietil)-1-alil-4-metoksipirimidin-2-on (8). Ključni prekursor 3 sintetiziran je unutarmolekulskom ciklizacijom α-(ureidometilen)- -butirolaktona (2). Hidroksilna skupina supstituenta u položaju C-5 kod spoja 3 zaštićena je acetiliranjem (4), dok su karbonilne skupine u položajima C-2 i C-4 pirimidina klorirane te je nastali 2, 4-diklorpirimidinski derivat 5 preveden u 2, 4-dimetoksipirimidinski analog 6, a potom je hidroksilna skupina zaštićena acetiliranjem (7). Reakcijom s alil-bromidom sintetiziran je 5-(2-acetoksietil)-1-alil-4-metoksipirimidin-2-on (8). Ključni C-6 alkilirani derivat pirimidina 11 pripravljen je reakcijom organolitijevog intermedijara 2, 4-dimetoksi-5, 6-dimetil pirimidina 10 s 1, 3-bis(benziloksi)propan-2-onom. Strategija sinteze za 6-[(3-hidroksi-2-hidroksimetil)-1-propenil]-1, 5-dimetilpirimidin-2, 4-dion (16) uključivala je debenziliranje spoja 11, a potom acetiliranje nastalog triola 12 i fluoriranje diacetiliranog 13a, kojem je u idućem stupnju uveden metilni supstituent u položaj N-1. Reakcijom dehidrohalogeniranja derivata 15, s acetilnim zaštitnim skupinama, sintetiziran je željeni spoj 16, čija je dvostruka veza u pobočnom lancu u konjugaciji s heterocikličkim prstenom. Novopripravljenom spoju 16 ispitat će se kinetika vezivanja za enzim timidin-kinazu herpes simpleks virusa tipa 1 (HSV-1 tk). Ukoliko je spoj 16 „lažni“ supstrat za tk, biti će pripravljen njegov analog obilježen izotopom 18F koji će se ispitati za praćenje in vivo tumora kod miševa. Također će biti ispitano djelovanje protiv zloćudnih tumora porijeklom iz čovjeka.

C-5; C-6 i N-alkilirani supstituirani derivati pirimidina; 1H i 13C NMR spektroskopija; timidin-kinaza herpes simpleks virusa tipa 1 (HSV-1 tk); pozitron-emisijska tomografija (PET)

nije evidentirano