hrvatski

Derivati pirimido-pirimidina – nova klasa inhibitora dihidrofolat reduktaze

Inhibitori dihidrofolat reduktaze (DHFR), enzima koji katalizira sintezu 5, 6, 7, 8- tetrahidrofolata, već se niz godina koriste u terapijske svrhe kao antibiotici i antimetaboliti. Premda strukturno pripadaju različitim klasama, većina DHFR inhibitora sadrži 2, 4-diamino supstituirani pirimidinski prsten. S ciljem skretanja pozornosti na derivate pirimido-pirimidina kao novu klasu inhibitora bakterijske DHFR (bDHFR), ispitana su 42 spoja te klase te je njihovo inhibitorno djelovanje uspoređeno s 18, strukturno sličnih, spojeva pteridinske klase, pripadnici koje su prethodno opisani kao inhibitori DHFR. Za odabrane spojeve obje klase ispitano je protubakterijsko djelovanje (određivanjem minimalne inhibitorne koncentracije), inhibicija proliferacije eukariotskih stanica (određivanjem citotoksičnog učinka), inhibicija bakterijskog i ljudskog DHFR enzima (određivanjem IC50 vrijednosti) te je učinjeno molekulsko uklapanje, dok je najpotetniji spoj dodatno okarakteriziran te uspoređen s trimetoprimom, poznatim inhibitorom bDHFR. Nekoliko spojeva iz pirimido-pirimidinske klase pokazalo se potetnim (IC50≤0, 05 μM) i selektivnim inhibitorima bDHFR te je utvrđeno da njihova inhibitorna svojstva ovise o uskoj strukturnoj slobodi i fleksibilnosti koja se temelji na točno određenim strukturnim motivima koji im omogućavaju uklapanje u aktivno središte bDHFR na relativno specifičan način. Prikazani rezultati predstavljaju temelj za dizajn i razvoj novih malih molekula, inhibitora DHFR, sa zanimljivim i potencijalno selektivnim protubakterijskim svojstvima.

dihidrofolat reduktaza; inhibitori; pirimido[4; 5-d]pirimidin-2; 4-diamin; odnos strukture i aktivnosti

nije evidentirano