hrvatski

Uloga ekspresije proteina i amplifikacije gena HER-2, EGFR i ciklin D1 u invazivnom duktalnom raku dojke

Prekomjerna ekspresija proteina iz obitelji epidermalnog faktora rasta (EGFR obitelj) i ciklina D1 čest je nalaz u raku dojke. Međutim, u literaturi nedostaje radova koji sustavno ispituju ekspresiju i amplifikaciju HER-2, EGFR i ciklina D1 kod raka dojke, te njihov utjecaj na preživljenje i prognozu u istoj grupi pacijenata, pa su stoga i rezultati studija nerijetko oprečni. Također sve je više dokaza koji upućuju na postojanje direktnog puta EGFR signaliziranja u kojem aktivirani EGFR bude internaliziran i prebačen unutar jezgre gdje potom sudjeluje u procesu regulacije genske ekspresije. Stoga je cilj ovog istraživanja ispitati proteinsku ekspresiju i gensku amplifikaciju HER-2, membranskog EGFR (mEGFR), nuklearnog EGFR (nEGFR), ciklina D1 i status 17. kromosoma u invazivnom duktalnom raku dojke te podatke korelirati sa patohistološkim parametrima, menopauzalnim statusom i preživljenjem pacijentica. Od ukupno 118 uzoraka invazivnog raka dojke izrađeni su tkivni mikroareji (TMA, tissue microarray) te se potom pristupilo imunohistokemijskom bojanju tkiva na HER-2, mEGFR, nEGFR i ciklin D1. Evaluacija statusa gena HER-2, EGFR, CCND1 i polisomije 17. kromosoma rađena je FISH metodom koristeći Vysis probe (Downers Grove, IL, SAD). HER-2 prekomjerna proteinska ekspresija nađena je u 23.27% tumora, amplifikacija HER-2 gena u 18.10% slučajeva, dok je 20.68% uzoraka imalo polisomiju 17. kromosoma. Prekomjerna mEGFR ekspresija i amplifikacija EGFR gena zabilježene su u svega 1.8% tumora. nEGFR ekspresija utvrđena je u 40.69% slučajeva od čega je 11.5% uzoraka imalo snažno izraženu nuklearnu ekspresiju EGFR (nEGFR +++). Ciklin D1 je prekomjerno eksprimiran u 63.71% slučajeva dok je CCND1 gen amplificiran u 13.4% slučajeva. Pronađene su statistički značajne korelacije između imunohistokemije i FISH analize za HER-2, EGFR i ciklin D1. Univarijantna analiza je pokazala da HER-2 genska amplifikacija pokazuje granično statistički značajnu povezanost s kraćim preživljenjem u ukupnoj skupini pacijentica (p=0.052), a statistički značajnu korelaciju u premenopauzalnoj skupini (p=0.0324). Povišena ekspresija ciklina D1 povezana je s trendom boljeg preživljenja u sveukupnom broju uzoraka, postmenopauzalnoj i premenopauzalnoj skupini s tim da posljednja skupina pokazuje statistički značajnu korelaciju s boljim preživljenjem (p=0.0027). nEGFR ekspresija je statistički značajno udružena s lošijim preživljenjem u skupini žena u premenopauzi (p=4.43 x10-6) i u cijeloj grupi ispitivanih pacijentica (p=0.0002). Također je utvrđeno da pacijentice sa snažnom/umjerenom ekspresijom ciklina D1 i nEGFR imaju lošije preživljenje u odnosu na pacijentice koje imaju snažnu/umjerenu ekspresiju ciklina D1 i negativnu/slabu ekspresiju nEGFR (p=0.00078). Multivarijantna analiza je pokazala da je nEGFR neovisan prognostički faktor i pacijenti sa snažnom nEGFR ekspresijom imaju 3.4 puta veći rizik od smrti u odnosu na nEGFR negativne pacijente. Univarijantna analiza je pokazala da pacijentice sa snažnom nEGFR ekspresijom imaju statistički značajno lošije preživljenje, dok je multivarijantna analiza pokazala da nEGFR ima neovisni prognostički značaj. Dobiveni rezultati sugeriraju da nEGFR putem ciklina D1 potiče proliferaciju tumorskih stanica i agresivinije ponašanje te posljedično tome lošije preživljenje pacijentica. Ukoliko povećana ekspresija ciklina D1 nije združena s nEGFR snažnom ekspresijom onda takvi tumori imaju manje agresivan tijek, a pacijentice bolje preživljenje.

ciklin D1; EGFR; FISH; HER-2; imunohistokemija; rak dojke; invazivni duktalni rak dojke; tkivni mikroarej

nije evidentirano