hrvatski

Biološki učinci i mehanizam djelovanja N-sulfonilurea derivata pirimidina na stanice zloćudnih tumora čovjeka

U okviru ove teme doktorske disertacije istraženi su biološki i biokemijski učinci 16 novosintetiziranih N-1 sulfonilurea derivata pirimidinskih nukleo-baza uracila i citozina na stanice zloćudnih tumora čovjeka. Istraživanja su se provela na humanim tumorskim staničnim linijama [karcinoma gušterače (MIAPaCa2), karcinoma debelog crijeva (CaCo2 i HT-29), karcinoma grlića maternice (HeLa2), te na slabo diferenciranim stanicama – metastazama karcinoma debelog crijeva dobivenim iz limfnih čvorova (SW-620)], kao i na pokusnim životinjama na modelima mišjeg anaplastičnog mamarnog karcinoma (AMC) i melanoma. Rezultati istraživanja su pokazali da su novosintetizirani pirimidinski derivati N-ciklosulfoniluree citotoksični za MIAPaCa2, CaCo2, HT-29 i SW-620 tumorske stanice u koncentracijama od 0.32 do 800 mg/cm3 (IC50). N-ciklosulfoniluree inhibiraju rast tumorskih stanica u koncentracijama 10-8 do 10-4 M. ovisno o koncentraciji i tipu stanice za 25-70%. Sulfoniluree 7, 8 i 9 inhibiraju biosintezu DNA, RNA i proteina u CaCo2 i HeLa stanicama. Izlaganjem tumorskih stanica N-ciklosulfonilureama 7, 8, 9, 10 i 11 u koncentraciji 10-6 M dolazi do morfoloških (kondenzacije i fragmentacije kromatina, izlaganja fosfatidilserina na vanjskoj plazminoj membrani) i biokemijskih promjena (ljestvičaste fragmentacije DNA) u tumorskim stanicama. Intezitet fragmentacije je bio u ovisnosti o tipu stanica kao i o apliciranoj supstanci. Istraživanje antimetaboličke aktivnosti supstanci 4 (1-p-toluensulfonil- citozin) i 8 (5-brom-1-metansulfoniluracil) na CaCo2 i HeLa stanice je pokazalo da supstanca 8 inhibira biosintezu DNA u obje stanične linije za oko 30%, a biosinteza proteina je u CaCo 2 stanicama povećana za 30%. U CaCo2 stanicama, supstanca 8 je inhibirala aktivnost DNA polimeraze (27%), timidilat sintetazu (43%) u CaCo2 stanicama i timidin kinazu (23%) u HeLa stanicama. De novo biosinteza purina i pirimidina je inhibirana 20%. Sulfonilurea 4 značajno utječe na smanjenje biosinteze RNA (55%) i proteina (44%) u CaCo 2 stanicama. Supstanca 4 je inhibicijski djelovala na RNA polimeraze, ukupnu de novo sintezu pirimidina (HeLa stanice) i de novo sintezu purina (CaCo2 i HeLa stanice) i orotat-fosforibozil transferazu. Ribonukleotid reduktaza je inhibirana u obje stanične linije djelovanjem obje supstance. In vivo pokusi na AMC su pokazali potencijalne protutumorske učinke supstanci 4 i 7, čime su potvrđena istraživanja in vitro na tumorskim staničnim linijama. Na osnovi rezultata ovog rada može se zaključiti da novosintetizirane N-ciklosulfoniluree su dobri protutumorski agensi, jer značajno usporavaju rast tumorskih stanica i za cilj svog djelovanja imaju nekoliko, za metabolizam tumorskih stanica, važnih enzima, kao što su timidilat sintetaza, timidin kinaza, ribonukleotid reduktaza, DNA polimeraza i RNA polimeraze. Kao posljedica inhibicijskih učinaka na ove funkcionalno važne proteine dolazi do zastoja u rastu stanica i konačno, smrti stanica apoptozom.

biološki učinci; mehanizam djelovanja; N-sulfonilurea; derivati nukleo baza

nije evidentirano