hrvatski

Odraz višestupanjskog modela karcinogeneze na incidenciju raka u ljudskoj populaciji - primjer raka debelog crijeva

U radu su prikazane glavne postavke višestupanjske teorije karcinogeneze te literaturni pregled modela karcinogeneze i njihove primjene od pojave prvih takvih modela pedesetih godina do najnovijih rezultata. Također su prikazani dob-period-kohorta modeli kao primjer statističkih modela, te opisane karakteristike matematičkih i simulacijskih modela s posebnim osvrtom na modele i tehnike formulacije i rješavanja sistemske dinamike koje su korištene u radu. Ukratko je prikazana epidemiologija raka debelog crijeva s posebnim osvrtom na dva nasljedna oblika: familijarnu adenomatoznu polipozu (FAP) i nasljedni nepolipozni karcinom debelog crijeva (HNPCC). Dan je pregled kliničkih osobitosti ovog sindroma i njegove genetske podloge te kronologija otkrića i spoznaja o genskoj osnovici i nastanku nasljednih i sporadičnih oblika raka debelog crijeva. Analizirani su podaci o incidenciji raka debelog crijeva više europskih i svjetskih registara raka kao i Registra za rak Hrvatske i to kroz više uzastopnih petogodišnjih razdoblja. Analizirani su podaci najstarijih i najkvalitetnijih europskih registara (Engleska i Vels, Danska), podaci kvalitetnih svjetskih registara čije stope incidencije spadaju među najviše u svijetu (Kanada, Novi Zeland), te podaci registara koji bilježe još uvijek niske ali rastuće stope incidencije (Osaka, Japan) kao i Hrvatska. Demonstrirane su razlike krivulja dobno-specifične incidencije između registara. Ukazano je na nužnost praćenja longitudinalnih podataka (barem dva uzastopna razdoblja) kako bi se slijedio porast incidencije unutar pojedinih kohorti, a broj promjena procjenjivao na temelju "stabilne" incidencije, jer se inače može potcijeniti/precijeniti u slučajevima rastućih/opadajućih stopa incidencije. Analizirani su podaci o prevalenciji raka debelog crijeva u oboljelih od familijarne adenomatozne polipoze koji su bili dostupni u literaturi a potječu iz registra ili studija praćenja tih bolesnika koje su proveli i objavili različiti autori iz više zemalja (Engleska, Njemačka, Italija, Japan). Regresijskom analizom vrednovana je primjenjivost Armitage-Dollovog modela na podacima registra za rak. U općoj populaciji broj promjena tijekom zloćudne preobrazbe stanice regresijskom analizom je procijenjen na 7 (uz isključenje iz analize mlađih i starijih dobnih skupina). Cilj rada je bio razviti prvo konceptualni, a zatim matematički i simulacijski model nastanka raka debelog crijeva utemeljen na današnjim spoznajama o genetskoj osnovici karcinogeneze i saznanjima o dinamici obnavljanja epitelnog tkiva (zdravog i promijenjenog), uvažavajući i spoznaje o nasljednom bremenu određenog dijela populacije. Cilj je bio razviti model čija je konceptualna osnovica dovoljno općenita da se može generalizirati na sve epitelne tumore što predstavlja jedan od aspekta prihvatljivosti modela i njegovu osjetljivost na promjene parametara. Validacija modela podrazumijevala je ispitivanje više varijanti strukture modela (broja vjerojatnosti tih promjena i neto stope rasta populacije normalnih i promijenjenih stanica isto kao i alternativne pretpostavke o konstantnim i rastućim/padajućim vjerojatnostima genetskih promjena i/ili stopama proliferacije stanica tijekom života. Svi dokazi i zaključci koji se odnose na različite hipotetske mogućnosti izvedeni su deduktivno tako da vrijede općenito te se mogu primjeniti i na druge situacije. Model je validiran na podacima o incidenciji raka u općoj populaciji i na podacima o prevalenciji raka debelog crijeva u oboljelih od familijarne adenomatozne polipoze. Osobita pažnja poklonjena je ocjeni broja stupnjeva tijekom zloćudne preobrazbe stanice. Zaključeno je da treba razlikovati dvije pretpostavke: 1) parametri modela (vjerojatnosti genetskih promjena i brzine proliferacije) su konstantni tijekom života čovjeka i mijenjaju se jedino u uvjetima promjenjivih egzogenih čimbenika (promjene okoliša, navika, stila života) i 2) parametri se mijenjaju starenjem jedinke (najvjerojatnija kao monotone funkcije dobi). Dokazano je da je uz pretpostavku konstantnih (tijekom života) vjerojatnosti promjena porast incidencije raka s dobi odrađen brojem promjena, a može biti modificiran jedino izrazito velikom sposobnošću proliferacije premalignih stanica. Broj promjena nužnih za nastanak tumora procijenjen je uz pretpostavku konstantnih parametara modela. Primjenom modela na podatke o incidenciji registara za rak koji bilježe stabilne dobno-specifične stope incidencije kroz barem dva uzastopna petogodišnja razdoblja zaključeno je da je za nastanak sporadičnog karcinoma debelog crijeva nužno šest (ili najviše sedam) promjena koje se nakupljaju tijekom života. U oboljelih od familijarne adenomatozne polipoze potrebna su jedna do dvije promjene manje (tj. 4-5 promjena). Analiza podataka o incidenciji raka debelog crijeva u Hrvatskoj u razdoblju 1976-90. pokazala je da su stope incidencije još uvijek u porastu te bi prvo trebalo istražiti varijable za koje se može pretpostaviti da su odgovorne za taj porast i njihovu dinamiku, jer je barem približno poznavanje vremenske ovisnosti pretpostavljenih uzročnih faktora nužno za valjanu primjenu modela. Potvrđene su razlike u incidenciji raka debelog crijeva među spolovima u smislu ranije pojave i blažeg porasta s dobi u žena koje su uočili i drugi autori. Ove razlike izražene su konzistentno i u rezultatima učinjene regresijske analize (koeficijent regresije u žena za 0.5-1.0 manji nego u muškaraca) i u rezultatima dobivenim modelom (pomak u vrijednostima procijenjenih parametara modela). Dok prema Armitage-Dollovom modelu ove razlike nužno nameću zaključak da je za zloćudnu preobrazbu potrebna jedna promjena manje u žena nego u muškaraca (ili barem u prosjeku 0.5 promjena manje), dotle se razlike nađene primjenom ovog modela mogu pripisati konstitucijskim, fiziološkim i drugim razlikama među spolovima (ponašanje, navike i dr.) umjesto različitoj genetici raka debelog crijeva za što uostalom nema potvrde u spoznajama molekularne biologije i genetike tumora. Ukazano je na vrijednost podataka registra za rak i na potrebu kvalitetnijeg praćenja nekih podataka kao npr. morfologije tumora i preciznijeg označavanja sijela tumora. Naglašena je potreba uvođenja dodatnih atributa u registre, navlasito genetskih značajki tumora i familijarnog bremena. Naglašena je potreba daljih istraživanja karcinogeneze i heterogenosti populacije glede pojavnosti bolesti, osobito što se tiče pitanja: -procjene broja i vrste promjena tijekom karcinogeneze te njihove kakvoće ; -procjene vjerojatnosti promjena (mutacije) i brzine proliferacije ; -istraživanja razlika u pojavnosti raka debelog crijeva među spolovima, osobito glede ovisnosti incidencije o dobi i različite raspodjele sub-sijela ; -dalje ispitivanje heterogenosti oboljelih od familijarne adenomatozne polipoze ; -dalje istraživanje dinamike porasta incidencije s dobi u oboljelih od nasljednog nepolipoznog raka debelog crijeva jer za sada nema dovoljno podataka pa model nije moguće primjeniti na ovu populaciju. Opće matematičko rješenje i simulacijski model razvijeni u ovom radu su sasvim općeniti i dobro opisani i dokumentirani te ih se može primjeniti za verifikaciju/falsifikaciju hipoteza o nastanku karcinoma općenito i ocjenu važnosti pojedinih parametara modela za dinamiku porasta incidencije s dobi.

karcinogeneza; populacija; rak debelog crijeva

nije evidentirano