hrvatski

Matematički modeli u dizajnu antimikrobnog učinka 3, 4-disupstituiranih kumarina

Nova grupa spojeva s antimikrobnim učinkom, 3, 4- disupstituirani kumarini su izabrani za temu ove studije. Kako bi se ispitala njihova antimikrobna aktivnost i molekulska svojstva koja je određuju razvijeni su kvalitativni i matematički modeli odnosa strukture i djelovanja. Za prikazana istraživanja su korišteni literaturni podaci koji sadrže rezultate mikrobiološkog probiranja aktivnosti 33 kumarinska derivata prema odabranim sojevima Klebsielle pneumoniae (KP), Staphylococcusa aureusa (SA), Pseudomonasa aeruginosa (PA) i Candide albicans (CA). Većina od 64 deskriptora primjenjena za razvoj matematičkih modela antimikrobnog učinka je dobivena semiempirijskim, i na teoriji funkcionala gustoće zasnovanim kvantno-kemijskim proračunima. Za razvoj matematičkih modela antimikrobnog učinka odabranih spojeva primjenjene su multivarijatne metode predviđanja: slučajne šume, i dva hibridna klasifikacijska pristupa zasnovana na kombiniranoj primjeni genetskih algoritama i strojeva potpornih vektora, odnosno k najbližih susjeda. Uz multivarijatne metode, u istu je svrhu primjenjena i univarijatna logistička regresija. Rangiranje deskriptora je omogućilo dvodimenzijsku linearnu separaciju aktivnih i inaktivnih predstavnika polazišnog skupa što je bio neophodan preduvjet za racionalni dizajn novih spojeva i interpretaciju uloge odabranih deskriptora. Na novopredložene molekule primjenjena je provjera antimikrobne aktivnosti prema KP, SA i CA putem validiranih modela. Na osnovi dobivenih rezultata su odabrani kandidati za kemijsku sintezu i provjeru standardnim mikrobiološkim postupkom. Njihova je antimikrobna aktivnost uspoređena s antimikrobnom aktivnošću odabranih predstavnika polazišnog skupa prema vrijednostima minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) za ATCC sojeve SA i CA. Dobiveni rezultati pokazuju da ova grupa spojeva ima vrlo visoke vrijednosti MIC prema SA, što ukazuje na zanemarivu aktivnost ovih spojeva na SA. Vrijednosti MIC prema CA su nešto niže, pri čemu su vrijednosti MIC kandidata usporedive s vrijednostima predstavnika aktivnih molekula polazišnog skupa. Dobivene MIC vrijednosti za CA opravdavaju daljnje istraživanje antimikrobne aktivnosti 3, 4-disupstituiranih kumarina prema ovom mikroorganizmu. Visoko rangiranje deskriptora povezanih sa stabilnošću O1-C2 veze je zajedničko svojstvo antimikrobnog učinka prema svim mikroorganizmima. Dok među determinantama antimikrobnog učinka prema PA, KP i SA nema većih razlika, determinante učinka na CA se značajno razlikuju. U slučaju KP i SA od najvećeg su značenja parcijalni naboj supstituenta vezanog na C-4 atom, te elektronska gustoća benzenskog dijela kumarinskog prstena. U slučaju CA, aromatičnost benzena i lipofilnost igraju značajniju ulogu. U skladu s rečenim, od poznatih modela antimikrobnog učinka u SA i KP slučaju je najvjerojatnija adicija cisteina na položaj 4 odabranih kumarinskih derivata, dok je u slučaju CA vjerojatniji neki oblik interakcije s membranskim molekulama.

antimikrobni učinak; kumarini; QSAR; matematičko modeliranje; molekulski dizajn; odabir značajnih svojstava

nije evidentirano